抗生素的产生

Date 1929 1941 1943 1944 1944
1945 1949 1951 1953 1960 1970
Yield (units/mL) 2-20 40-80 80-100 100-200 300-500
800-1000 1500-2000 2400 2700 5000 10000
Development Wild-type (P. notatum) WT New WT (P. chrysogenum) Colony selection X-irradiation
抗生素的应用
对抗生素的评价：有较大的差异毒力 在体内发挥其抗生效能，而不被血液、脑肾液等破坏，不 大量与血清蛋白质产生不可逆结合。 给药后吸收快，并在被感染器官或组织中分布 致病菌对抗生素不易产生耐药性 不引起过敏反应 理化性质稳定，便于提取、制剂和贮藏。 抗生素的计量单位： 效价单位：青霉素效价单位为能在50ml肉汤培养基中完 全抑制金黄色葡萄球菌菌株发育的最小计量。
根据抗生素的结构分类
以β-内酰胺类抗生素：包括其青霉素、头孢菌素类等。它们 含有一个四元内酰胺环，为目前最受重视的一类。
Penicillin Structure
B-内酰胺是抗生素具有抗菌活性所必需的，而R基团则赋予抗生素的稳定 性、抗菌谱等的变化。
氨基糖苷类抗生素：包括链霉素、庆大霉素含有氨基糖苷类或 氨基环醇 四环类抗生素：四环素类、土霉素以四个苯为母核。 多肽类抗生素：多粘菌素、杆菌肽由产孢子杆菌产生。 蒽环类抗生素：阿霉素、柔红霉素属于抗癌类抗生素。 喹诺酮类抗生素，如环丙沙星、诺氟沙星。
Fleming could not isolate penicillin. 10 yrs later scientists Florey and Chain successfully isolated penicillin.
1943-1945，scale-up production of
pencillium. By 1945,enough penicillin was produced to treat 7 million per year.
按照作用机制分类
抑制细胞壁合成的抗生素 影响细胞膜功能的抗生素 抑制病原菌蛋白质合成的抗生素，如四环素 抑制核酸合成的抗生素如丝裂霉素C 抑制生物功能作用的抗生素，
根据抗生素的生物合成途径分类
氨基酸、肽类衍生物，如青霉素、头孢霉素等寡肽抗生素 糖类衍生物，如链霉素等糖苷类抗生素 以乙酸、丙酸为单位的衍生物， 如红霉素等丙酸衍。生物
• It is the variation in the R group that leads to the semi-synthetic forms of penicillin.
• Over 20,000 semi-synthetic variants
• 3 main variants of industrial importance
Howard Florey
Australian-born Studied Science & Medicine in Adelaide Awarded Scholarship at Oxford University Returned to England to complete a PhD
Ernst Chain
Discovery by accident? Culture dishes contaminated when left out for two weeks while Fleming was on holiday, instead of being incubated
Fleming noticed that the substance secreted
This picture illustrates the effect of penicillin on a fungus. Note the clear ring of inhibition. It was this observation which initiated Fleming’s further studies.
根据作用谱分:
广谱抗生素，如氨苄青霉素，可抑制G-&G+细菌 抗G+菌的抗生素：如青霉素。 抗G-菌的抗生素：如链霉素 抗真菌的抗生素：如制霉菌素 抗病毒的抗生素：如四环类抗生素对立克次体积较大病毒有一定的作用。 抗癌抗生素：如阿霉素（Adriamycin) 目前在抗病毒、抗癌、等方面还没有理想的抗生素。
In 1928 Scottish bacteriologist Alexander Fleming reported the antibacterial action of cultures of a Penicillium species
He observed that Penicillium notatum killed some of his Staph. aureus culture dishes
What is a semi-synthetic variant
of penicillin???
• Discovered that natural penicillins can be chemically modified by removing the R group and adding a new one that confers new properties
Of Russian- German descent Graduated in Chemistry and Physiology Left Berlin when Nazi’s came to power Hired by Florey to work on penicillin project
到目前为止，有8000多种抗生素，2/3是
was an inhibitor of many bacterial species
He published a paper on the active ingredient which he called ‘penicillin’. This was the first demonstration that a substance produced by micro-org’s could inhibit or kill other microbes
UV-irradiation Chemical mutagenesis Chemical mutagenesis Strain selection Strain selection Strain selection
Common antibiotics and their sources
Bacitracin Cephalosporin(s)（头孢 菌素） Chloramphenicol（氯霉 素） Cycloheximide（放线菌 酮）
Main Variants
Ampicillin（氨卡青霉素） Methicillin Amoxycillin
Methicillin(甲氧霉素)
1986（13%，1998，26%）
Originally introduced to combat S. Aureus
B-Lactamase resistant
一个链霉菌效价单位为能在1ml肉汤培养基中完全抑制大肠杆菌 标准菌株所需的最小链霉菌素计量。
除了用效价单位之外，当物质被制成纯净的化学物质时，就可 以用质量表示，而且与效价单位之间有一定的换算关系
如1mg青霉素钠盐相当于1667个单位
1 mg链霉菌素碱相当于1000个单位
Industrial evolution of penicillin production
Hale Waihona Puke Baidu
Beta-Lactam Structure
半合成抗生素
用化学或生物化学的方法改变一直抗生素的化学结构或引入 特定的功能基团而获得的新抗生素品种或其衍生物的总称。 其目的：减低毒副作用，增强抗菌力，扩大抗菌谱，对耐药 菌有效 ，便于口服，改善药理性质，提高生物有效性。
STRUTURE OF PENICILLIN
Activity
Site or mode of action
Gram-positive bacteria
Gram-positive bacteria
Broad spectrum
Wall synthesis
Wall synthesis
Protein synthesis
Gram-negative bacteria
由放线菌（strepomyces）产生的，并
通过化学结构的改造，总共有3万多种半 合成抗生素，它们的分子量为100-1200，
普遍应用的包括半合成和盐类的抗生素 有350多种，其中以青霉素、头孢霉素、 四环素类、氨基糖苷类和大环内脂类
主要抗生素的使用量（Harvey, 1998)
抗生素种类 用量 (kg/year)
Bacitracin
Neomycin(新霉 素） Streptomycin
Tetracycline
Producer Organism
Penicillin chrysogenum Bacillus subtilis Streptomyces fradiae Streptomyces Griseus Streptomyces mediterranei
动物1996
头孢类 四环类 氨基糖类 大环内酯类
121,603 323,151 37,058 71,222
人类 1997/1998
314,498 47,500 5,409 47,696
Some Clinically Important Antibiotics
Antibiotics Penicillin
Alexander
Fleming
Discoverer of penicillin
Born into a farming family in Scotland, moved to London at 13
Awarded Scholarship to study medicine
Zone of Inhibition
第九章：抗生素的生产
抗生素的生产
概述 抗生素的分类 抗生素的应用 半合成抗生素 青霉素的生产和提取工艺
抗生素的生产
概述
定义：是生物在其生命过程中产生的，并在低浓度下 有选择性地抑制或杀灭其它微生物或肿瘤细胞的有机 物质。Microbial Products,effective at low concentrations,which have the ability to kill or inhibit the growth of certain micro-organisms. History: 19世纪70年代，法国Pasteur,发现有些微生物可以抑制 炭疽杆菌，提出了利用微生物抑制另一种微生物的现 象来治疗一些感染性疾病。1928年，
Hygromycin
Penicillin
Streptomycin
Tetracycline(s)
Vancomycin
Bacillus subtilis Cephalosporium sp.
S. venezuelae
S. griseus S. hygromyces P. chrysogenum S. griseus S. aurofaciens S. orientalis
Broad spectrum
Protein synthesis
Protein synthesis
抗生素的分类
根据抗生素的来源分
放线菌产生的，占目前发现的抗生素的2/3。真菌产生的，主要包括青霉 菌和头孢菌素。细菌产生的，多粘杆菌，枯草杆菌，芽孢杆菌产生的 粘多菌素。动植物产生的，蒜中的蒜素，动物脏器中的鱼素 （ekmolin).
1960’s a semisynthetic broad spectrum compound produced
Over production of beta-lactamase enzyme has been shown to contribute to methicillin resistance.