脓毒症时弥漫性血管内凝血

脓毒症时弥漫性血管内凝血（DIC）的临床进展

发布日期： 2012-05-15

脓毒症时弥漫性血管内凝血（DIC）的临床进展

苏磊

弥漫性血管内凝血( Disseminated intravascular coagulation，DIC) 是机体止凝血机制失衡、凝血系统功能衰竭的一种临床综合征，以全身凝血系统的过度激活、纤溶系统的严重紊乱、多个器官内微血栓形成等为特征，病人可因出现广泛出血和多器官功能衰竭而死亡。临床上可由创伤、感染、病理产科、恶性肿瘤等原因所诱发。其中感染导致的脓毒症是DIC高发的原因之一。脓毒症的发病特点是单核巨噬细胞介导的非特异性炎症反应失控和内皮细胞为枢纽的凝血功能紊乱，具体表现为失控的炎症反应，同时伴有凝血激活和抗凝与纤溶系统受损，说明脓毒症起病时就存在凝血系统功能紊乱的基础。最终是否发展成为DIC 受多种激活和调控机制的影响。临床上脓毒症病人一旦出现DIC的死亡率极高，故一直受到特殊关注，本文就该主题的临床进展和存在问题做一些介绍。

1、关于脓毒症合并DIC的发病机制与临床进程

1.1 细胞学改变的核心机制与特征

从细胞层面上讲，血管内皮细胞、单核巨噬细胞和血小板在凝血激活、功能紊乱的过程中起着核心作用。在严重感染、内毒素刺激和炎症失控的基础上，彼此相互影响、调控制约。一旦正常生理状态下的凝血机制受损，临床上会出现微血栓形成、脏器损伤或者广泛出血。

研究表明，脓毒症导致凝血功能障碍存在特异性，以此为基础的DIC临床上有特定的途径和表现，多数有别于其他病因导致的DIC，如创伤性DIC(8、4?)，病理性妊娠、恶性肿瘤等类似情况。因此，了解由脓毒症所诱发的相关机制有助于认识临床表现。由于途径繁多、内容庞杂，本文不做进一步描述。

1.2 激活路径的再认识

正常生理状态下的凝血过程是通过内源性途径或外源性途径使X因子（FX）激活成Xa因子（FXa），形成凝血酶原激活物，凝血酶原激活成凝血酶，最后纤维蛋白原转变成纤维蛋白。外源性凝血途径主要是组织损伤后内皮细胞表达组织因子释放入血，在钙离子的存在条件下，与因子Ⅶ或因子Ⅶa形成复合物，直接或选择性通过因子IXa介导激活成FXa；内源性凝血途径指内皮完整性破坏，因子Ⅸ与带负电荷的胶原接触激活，转变为因子Ⅻa，激活因子Ⅺ，与钙离子协同激活因子Ⅸ，继而与Ca2+、因子Ⅷa、PF3共同形成复合物，使FX激活为FXa。传统观念认为脓毒症凝血功能障碍可能主要是内源性凝血途径启动导致的凝血激活，而最近的研究发现脓毒症中内皮细胞释放的组织因子导致外源性凝血激活占主导因素 ,这为纠正脓毒症凝血障碍的临床治疗提供了新的思路和方法。理论上阻断外源性凝血激活可从源头上治疗脓毒症合并凝血功能障碍，近年来几项大型多中心的临床研究后面会详加介绍。

1.3 凝血系统紊乱的中心环节

在凝血共同途径中有几步重要的正反馈调节，有效地放大了内、外源性凝血途径的作用。其中凝血酶的形成是整个凝血效应的中心环节，凝血酶（因子Ⅱa）形成后，不仅使纤维蛋白原分解为纤维蛋白以构成血凝块，还可反馈激活因子Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅹ、Ⅺ、以及凝血酶原（因子Ⅱ）。凝血酶又能促使血小板发生聚集

和释放，刺激血小板收缩蛋白引起血块退缩。因此足够的凝血酶可极大地加速凝血过程，甚至造成大量凝血因子相继酶解激活的瀑布效应和DIC的发生。

正常人1ml血浆含凝血酶原约300单位，如全部激活，这10ml血浆在凝血时生成的凝血酶就足以使全身血液凝固。说明正常人血浆中有很强的抗凝血酶活性。机体的抗凝系统主要由抗凝血酶、蛋白C和重组组织因子（TFPI）组成，脓毒症中这三大系统严重受损，是脓毒症患者凝血功能障碍的主要发病机制之一(40)。

①抗凝血酶（AT）是凝血酶和因子Xa的主要抑制剂。脓毒症中抗凝血酶的数量和功能显著下调，多种影响因素包括：肝功能受损时AT合成数量减少；活化的中性粒细胞分泌弹性蛋白酶等不断降解AT；凝血酶复合物的生成进行性消耗AT；促炎因子引起内皮细胞表面粘多糖合成减少引起AT功能降低（）。脓毒症病人AT水平显著下降和预后不良有关（）。虽然Kyβersept的研究发现针对性治疗不能改善脓毒症病人的死亡率（），但亚组分析发现抗凝血酶的替代治疗对DIC病人或没有连续使用肝素的病人可能有效（）。

②蛋白C系统是另一种具有抗凝作用的血浆蛋白。在脓毒症的发病中的作用越来越受到重视（），一方面可通过抑制凝血因子VIII和V的激活达到抗凝作用，还可和PAI-1和凝血酶激活纤溶抑制剂（TAFI）作用起到促纤溶的作用。脓毒症中肝功能障碍可引起蛋白C和蛋白S合成减少；维生素K代谢紊乱导致蛋白C 半衰期缩短，消耗增加；蛋白溶解酶如中性粒细胞弹性蛋白酶等引起蛋白C酶原水平低；被特异性或非特异性抑制剂失活，或内皮细胞表面凝血酶调节素（TM）和EPCR功能下调引起蛋白C激活减少；同时PAI-1水平升高可抑制蛋白C活性；血清中60%的蛋白S和补体调节蛋白C4b结合蛋白（C4bΒP）形成复合物，炎症的急性期反应引起C4βΒP水平升高，游离的蛋白S缺乏，可能进一步下调蛋白C系统功能（）。蛋白C系统下调和器官功能障碍有关，是脓毒症患者预后不良的独立预测指标（）。③TFPI是丝氨酸蛋白酶抑制蛋白，是主要的组织因子-因子VIIa复合物的抑制剂，可通过组织因子VIIa复合物结合Xa因子来抑制X因子的激活，是外源性凝血激活的重要调节系统 ()。动物试验发现TFPI缺陷可引起DIC和重症脓毒症，补充TFPI可缓解病情，改善存活率（）。Optimist临床研究 ()发现给予重组的TFPI可阻断炎症诱导的凝血酶生成，调节组织因子介导的凝血反应，改善存活率，然而还没有大型临床研究进一步证实。1.4 纤溶系统功能下调与“关键桥梁”

纤溶的作用是对抗血栓形成，基本过程分为纤溶酶原的激活和纤维蛋白降解两部分，主要有（）四种成分参与。功能下调的后果？。炎症介质如TNF-A和IL-1β等可调节血浆酶原的激活和抑制，刺激血管内皮细胞释放储存的血浆酶原激活物，包括组织因子血浆酶原激活剂（t-PA）和尿激酶血浆酶原激活剂（u-PA），将纤溶酶原转化成纤溶酶。PAI-1是主要的血浆酶原激活剂的抑制剂，由内皮细胞和肝脏合成，竞争性和tPA和uPA结合，拮抗血浆酶原的激活和随后的血浆酶生成 ()。动物试验观察到tPA或uPA缺乏的小鼠在内毒素刺激可出现广泛的纤维蛋白沉积，而在PAI-1缺乏的小鼠没有观察到这一现象 ()。

事实上脓毒症中炎症和凝血两大系统联系非常紧密，炎症介质不仅能诱导凝血激活，调节促凝、抗凝和纤溶系统。凝血系统也影响和调节促炎/抗炎反应和炎症介质的生成和释放。PAR系统是连接炎症和凝血的关键桥梁 ()。由PAR-1到4组成，主要位于内皮细胞、单核细胞、血小板、成纤维细胞和平滑肌细胞的脉管系统。可通过蛋白酶的蛋白溶解而崩解为凝血酶、VIIa因子或APC，然后根据不同类型的PAR和配基类型产生复杂的细胞内信号传导，调节促炎介质RNA表达。PAR1、3、4是凝血酶受体，PAR-1可作为组织因子-因子VIIa复合物和因子Xa的受体。PAR-2不能结合凝血酶，但可以被组织因子-因子VIIa复合物和因子Xa激活。凝血酶和细胞受体结合，可产生多种细胞因子和增长因子。组织因子-因子VIIa复合物和PAR-2结合，可使巨噬细胞生成活性氧簇，表达MHC II和细胞粘附分子，上调炎症反应，而且还可影响中性粒细