抗真菌药物的作用机制及耐药性
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作用机制 药物作用靶位改变 （14α-甾醇去甲基酶 ） 原因 备注
靶位发生改变致使药物不 靶位有活性，但对药物 能与之结合，但不改变与 的亲和力降低 外源底物的结合能力
甾醇生物合成改变
缺乏△5,6-去饱和酶
导致14α-甲基 fecosterol的积累， 而不是麦角甾醇的积累
胞内靶酶合成量减低
细胞膜中脂和甾醇改变， 透过细胞膜的能力降低； 特异性药物外排泵过量表 主动外排泵 达（CDR1、PDR5和BEN） 麦角甾醇过量合成，导 致氟康唑和依曲康唑的 交叉耐药性
抗真菌药物的作用机制及耐药性
第一节
抗真菌药物发展简介
第一个发现并被用于临床的为上世纪30年代 末，从微生物发酵代谢产物中分离得到的灰 黄霉素；
1944年报道了唑类化合物的抗真菌作用；
1949年从微生物代谢产物中分离得到了制霉 菌素；1956年报道了两性霉素B的抗真菌活性； 1958年灰黄霉素被用于临床；同年，上市了 第一个唑类抗真菌药物；1960年两性霉素B被 用于临床； 1962年报道了氟胞嘧啶（flucytosine）的抗 真菌活性；
由于药物首先与外源加入的甾醇物质发生生物化 学作用，而使细胞膜上的甾醇免遭药物的作用。
1、多烯类抗真菌抗生素的作用机制
抗生素发挥作用时首先与膜结合,其结合程度与膜 内甾醇含量成正比。 结合后生成的膜——抗生素复合物,使细胞质膜结 构发生改变,在膜脂质双层中形成由多烯大环内酯 抗生素与胆固醇结合的环状化合物,构成亲水通道, 致使细胞内容物向胞外泄漏。 所泄漏的物质种类与抗生素的性质、浓度及作用 时间有关,如钾离子、无机磷、有机磷、氨基酸、 磷酸酯直至核酸、蛋白等,从而产生杀菌作用。
N N N O
S
H3C
O
Cl
H3C
N
N
O H
O Cl Cl
Cl
特康唑
噻康唑
1）、唑类抗真菌药物的作用机制
麦角甾醇作为构成真菌细胞膜的重要成分，对于维持细胞 膜的流动性、生物调节以及立体结构等起着重要的作用， 而构成细胞膜的甾醇应该是C-14位去甲基的。 已有的研究表明：唑类抗真菌药物的主要作用靶位是血红 素蛋白，该蛋白共催化抑制依赖于细胞色素P450的羊毛甾 醇（lanosterol）的14α-去甲基；而当14α-去甲基酶的活性 受到抑制，则不能合成麦角甾醇而只能累积诸如羊毛甾醇、 4，14-二甲基酵母甾醇（4，14-dimethylzymosterol）、 24-亚甲基二氢羊毛甾醇（24-methylenedihydrolanosterol） 等14α-甲基化的甾醇前体，由这样的甾醇构成的真菌细胞 膜的结构和功能都发生了变化。
产生这一协同效应的原因推测为由于两性霉 素B与细胞膜上麦角甾醇的交互作用导致细胞 膜结构的改变，从而促进了5FC的吸收。
不同抗菌药物的协同作用
合并使用细菌细胞壁抑制剂ß -内酰胺类抗生素和 蛋白质抑制剂氨基糖苷类抗生素，对肠球菌也能 够产生作用机制相似的协同作用如，体外合并使 用青霉素和链霉素于粪肠球菌时，在胞内测得的 链霉素的浓度比单独使用链霉素时的要高。 但是，两性霉素B与5FC的协同作用与上面的机制 有所不同，细菌细胞壁抑制剂ß -内酰胺类抗生素 和蛋白质抑制剂氨基糖苷类抗生素的协同作用是 相继发挥的而不是同时发挥的。
一、作用于真菌细胞膜的抗真菌抗生素 和合成药物
目前在临床上广泛使用的这类抗真菌药物有 三种结构类型：
唑类； 多烯类； 烯丙胺硫代氨基甲酸酯类 （allylaminethiocarbamates）。 这类药物的作用靶位为真菌细胞膜的主要组成— —麦角甾醇。
不同抗真菌药物的作用靶位
（一）、作用于真菌细胞膜中甾醇合成 的抗真菌合成药物
A：由两性霉素B在细胞膜上产生的孔道； B: 两性霉素B与细胞膜上的胆甾醇以氢键的形式结合， 从而破坏细胞膜的结构产生孔道
两性霉素B(AMB)的应用
两性霉素B适用于治疗大多数深部真菌病,如 隐球菌、假丝菌、曲霉菌、毛霉菌、球孢子 菌、膜组织胞浆菌和芽生菌等引起的各种脏 器和全身感染；也可用于治疗皮肤和粘膜真 菌病,以及使用广谱抗生素时预防并发真菌病。 两性霉素B可作为全身或深部真菌感染的首选 药物,如隐球菌脑膜炎、真菌性菌血症、真菌 性心内膜炎、肺部真菌感染、真菌性肠炎、 真菌性角膜溃病及阴道炎等。
耐药机制的不同点
而已有的研究表明：抗真菌药物的作用靶位的改 变，降低药物与作用靶位的接触是真菌产生耐药 性的主要机制。 再则，从基因水平的研究来看，细菌产生高度耐 药的一个主要原因是由于带有耐药性基因的载体 的相互传递所致，如质粒、转座子和噬菌体等；
而对真菌耐药性的研究，目前只发现是由于广泛 与药物接触而产生的选择压力所致。
Cl
N N O O N H 3C N O H O Cl Cl
N
N
酮康唑
克霉唑
N N N O O N N O H O Cl Cl
CH 3 H 3C N
N N
依曲康唑
N N N N N N OH F F
N Cl N Cl O Cl
氟康唑
依康唑
N Cl N Cl O Cl Cl
咪康唑
N Cl N
奥昔康唑
FLU:氟康唑； ITRA:依曲康唑； VOR： voriconazole； TERB：特比萘芬
2）、真菌对唑类抗真菌药物的耐药性机制
真菌对唑类药物产生耐药性的主要作用机制是由 于药物的作用靶酶结构发生修饰，或是降低了这 类药物与靶酶接触的机会，或是两者同时兼之。 还没有发现由于药物结构被修饰而造成耐药性的 作用机制。
CH 3 N
CH 3 N C(CH 3)3
特比萘芬
萘替芬
特比萘芬和萘替芬的化学结构
1、多烯类抗真菌抗生素的作用机制
（二）、作用于真菌细胞膜中甾醇合成的多烯 类抗真菌抗生素
wenku.baidu.com
在早期研究多烯类药物对敏感菌的作用过程中， 通过外源加入甾醇类物质能够明显降低培养物对 药物的敏感性，从而支持了多烯类药物的抗菌作 用是通过与细胞膜上的甾醇作用来实现的这一观 点。
靶酶合成量增加
靶酶拷贝数增加
2、烯丙胺类抗真菌药物 1）、烯丙胺类抗真菌药物的作用机制
虽然与其他麦角甾醇生物合成抑制剂类抗真菌药物的结构 不同，烯丙胺类的特比萘芬和萘替芬的作用机制也是抑制 麦角甾醇的生物合成。 特比萘芬在体内外对皮肤真菌具有很强的抗菌活性，并对 某些唑类抗菌药物产生耐药性的菌株也有效。
第二节 真菌耐药性与细菌耐药性的异同点
主要不同点
一是真菌的细胞结构和生活史与细菌的具有较大 的差别，如大多数真菌具有二倍体性质和其生活 周期较长；
二是药物的作用靶位不同，如大多数抗细菌药物 的作用靶位是抑制细菌细胞壁重要组分肽聚糖的 合成，而大多数抗真菌药物的作用靶位是抑制真 菌细胞膜重要组分麦角甾醇的合成或抑制其功能 的发挥。
1、多烯类抗真菌抗生素的作用机制
利用这一特性,结合使用一些原先不能通过真菌胞膜的药 物,使其发挥作用,菲律宾菌素与甾体结合后形成的复合物 在膜内发生重排,以至膜结构破坏成为碎片,从而使真菌被 杀死。 这类抗生素的毒副作用是由于其对细胞质膜脂质双层中的 固醇类结合专一性不强而损伤正常人体细胞所引起的。
不同抗菌药物的协同作用
单独使用抗细菌药物RNA聚合酶抑制剂利福 平时无抗真菌活性，但当与两性霉素B合并用 药时，对多种真菌具有活性。
产生这一协同作用的原因是由于两性霉素B对 真菌细胞膜的作用而增加了细胞对利福霉素 的吸收。
不同抗菌药物的协同作用
合并使用两性霉素B和核苷类抗真菌药物5-氟 胞嘧啶（5FC）于念珠菌感染的老鼠模型，同 样能够产生协同效应。
第三节 抗真菌药物的作用机制与真菌耐药性 机制
抗真菌药物的作用机制
抗真菌药物的作用靶位集中在细胞表面：干扰细 胞膜的合成如唑类药物氟糠唑等和多烯大环内酯 类如两性霉素B等；
干扰细胞壁中几丁质的合成如日光霉素和多氧霉 素等；
干扰细胞壁中1,3-β-葡聚糖的合成如卡帕芬净等； 干扰细胞表面甘露糖蛋白复合物的合成如 pradimicin等 .
两性霉素B的应用
尽管两性霉素B是一个最为重要的抗真菌药物，但由 于其较窄的治疗指数（therapeutic index），并且肾 毒性较强，使其在临床应用上受到了一定的限制。为 了改变这一不足，近年来，对两性霉素B脂质体的研 究取得了很大的成功。
目前已经有多种两性霉素B脂质体剂型被用于临床， 从而有效地改善了高剂量使用时对哺乳细胞的毒性。
1969年咪康唑和克霉唑（clotrimazole，局部）被 用于临床；1974年依康唑被用于临床；
1978年描述了阿莫罗芬（amorolfine）；1979年 咪康唑parenreral制剂在英国上市； 1981年酮康唑口服制剂在美国得到批准上市；同 年第一个烯丙胺类药物萘替芬（naftifine）进入 临床试验； 1987年开始研究开发多烯类药物的脂质体制剂；
1、唑类抗真菌药物
目前应用于临床的这类药物包括有：咪康唑、依 康唑、酮康唑、氟康唑、依曲康唑、奥昔康唑 （oxiconazole）、特康唑（terconazole）、噻康 唑（tioconazole）等，特别是氟康唑，由于其具 有良好的临床效果和安全性，因而被广泛地使用。
但是，随着这类药物的广泛使用，耐药性真菌出 现的频率愈来愈高，从而鞭策人们不断地去开发 征服抗耐药性真菌的新一代药物。
直到20世纪80年代后期和90年代研究开发了咪唑 类和三唑系（triazoles）抗真菌药物，使在临床 上能够有效地控制局部和系统性真菌感染疾病。 特别是三唑系的氟康唑，由于其安全有效和低毒， 在问世不到十年的时间内，仅在美国就已经治疗 了1600多万真菌感染病人，包括30多万AIDS病人。
但随着这类药物的使用，不断有出现耐药性真菌 的报道。 与细菌耐药性的研究比较，对真菌耐药性的研究 还是非常有限的。
1）、唑类抗真菌药物的作用机制
早期的咪康唑、依康唑和酮康唑等除了抑制14α-去甲基 酶的活性外，对存在于膜上的其他一些有关的酶也具有抑 制活性：如用新近开发的voriconazole处理白念珠菌时发 现有酵母甾醇和角鲨烯（squalene）的累积，但还不清楚 造成这一结果的原因是由于voriconazole与细胞膜上的一 些与麦角甾醇合成有关的酶发生交互作用，还是由于 14α-去甲基酶的活性被抑制后产生的次级效应所致。 另外，这类药物的作用机制与作用对象有关如，氟康唑和 依曲康唑除了抑制新型隐球酵母的14α-去甲基酶的活性 外，还能够抑制将钝叶鼠曲草素酮（obtusifolione）还 原成为相应的醇（obtusifoliol），从而导致甲基化的甾 醇前体累积。
1988年开始试验第一个棘白菌素类 （echinocandins）药物；
1990~1992年氟康唑和依曲康唑开始在美国使用； 1993~1995年报道了第二代三唑类抗真菌药物； 1995~1996年通过了第二个烯丙胺类药物特比萘芬 （terbinafine），以及通过了两性霉素B脂质体制 剂；1997年通过了依曲康唑口服溶液制剂；2001 年上市了第一个棘白菌素类药物caspofungin； 2002年上市了第二个棘白菌素类药物magfungin。 在20世纪80年代中叶前的近三十年来，尽管两性 霉素B的神经毒性比较大，但由于没有更好的治 疗药物而一直作为控制临床真菌感染的主要药物。
1：靶酶过量产生；2：药物结构被改变；3：药物被外排蛋白泵出； 4：药物在细胞壁水平/细胞膜水平被阻止；5：细胞由于药物的作用而产 生的补偿途径以使细胞保持活性；6：某些能够将钝化的药物转化为活性 药物的酶被抑制；7：细胞产生某些能够降解药物的酶并分泌至胞外。
真菌对唑类抗菌药物产生耐药性的生物化学机制
耐药机制的不同点
到目前为止，细菌通过改变抗菌药物的分子结构， 以使药物难以到达作用靶位并与之结合而发挥抗 菌作用的耐药性机制（这是细菌对ß-内酰胺类抗 生素、氨基糖苷类抗生素和糖肽类抗生素等药物 产生耐药性的主要作用机制），以及改变抗菌药 物作用靶位的作用机制等，对于真菌耐药性来说， 还没有被确证。 尽管有一篇报道皮肤寄生的真菌能够降解制霉菌 素，但没有足够的理由证明这是造成真菌耐药性 的主要原因。
靶位发生改变致使药物不 靶位有活性，但对药物 能与之结合，但不改变与 的亲和力降低 外源底物的结合能力
甾醇生物合成改变
缺乏△5,6-去饱和酶
导致14α-甲基 fecosterol的积累， 而不是麦角甾醇的积累
胞内靶酶合成量减低
细胞膜中脂和甾醇改变， 透过细胞膜的能力降低； 特异性药物外排泵过量表 主动外排泵 达（CDR1、PDR5和BEN） 麦角甾醇过量合成，导 致氟康唑和依曲康唑的 交叉耐药性
抗真菌药物的作用机制及耐药性
第一节
抗真菌药物发展简介
第一个发现并被用于临床的为上世纪30年代 末，从微生物发酵代谢产物中分离得到的灰 黄霉素；
1944年报道了唑类化合物的抗真菌作用；
1949年从微生物代谢产物中分离得到了制霉 菌素；1956年报道了两性霉素B的抗真菌活性； 1958年灰黄霉素被用于临床；同年，上市了 第一个唑类抗真菌药物；1960年两性霉素B被 用于临床； 1962年报道了氟胞嘧啶（flucytosine）的抗 真菌活性；
由于药物首先与外源加入的甾醇物质发生生物化 学作用，而使细胞膜上的甾醇免遭药物的作用。
1、多烯类抗真菌抗生素的作用机制
抗生素发挥作用时首先与膜结合,其结合程度与膜 内甾醇含量成正比。 结合后生成的膜——抗生素复合物,使细胞质膜结 构发生改变,在膜脂质双层中形成由多烯大环内酯 抗生素与胆固醇结合的环状化合物,构成亲水通道, 致使细胞内容物向胞外泄漏。 所泄漏的物质种类与抗生素的性质、浓度及作用 时间有关,如钾离子、无机磷、有机磷、氨基酸、 磷酸酯直至核酸、蛋白等,从而产生杀菌作用。
N N N O
S
H3C
O
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特康唑
噻康唑
1）、唑类抗真菌药物的作用机制
麦角甾醇作为构成真菌细胞膜的重要成分，对于维持细胞 膜的流动性、生物调节以及立体结构等起着重要的作用， 而构成细胞膜的甾醇应该是C-14位去甲基的。 已有的研究表明：唑类抗真菌药物的主要作用靶位是血红 素蛋白，该蛋白共催化抑制依赖于细胞色素P450的羊毛甾 醇（lanosterol）的14α-去甲基；而当14α-去甲基酶的活性 受到抑制，则不能合成麦角甾醇而只能累积诸如羊毛甾醇、 4，14-二甲基酵母甾醇（4，14-dimethylzymosterol）、 24-亚甲基二氢羊毛甾醇（24-methylenedihydrolanosterol） 等14α-甲基化的甾醇前体，由这样的甾醇构成的真菌细胞 膜的结构和功能都发生了变化。
产生这一协同效应的原因推测为由于两性霉 素B与细胞膜上麦角甾醇的交互作用导致细胞 膜结构的改变，从而促进了5FC的吸收。
不同抗菌药物的协同作用
合并使用细菌细胞壁抑制剂ß -内酰胺类抗生素和 蛋白质抑制剂氨基糖苷类抗生素，对肠球菌也能 够产生作用机制相似的协同作用如，体外合并使 用青霉素和链霉素于粪肠球菌时，在胞内测得的 链霉素的浓度比单独使用链霉素时的要高。 但是，两性霉素B与5FC的协同作用与上面的机制 有所不同，细菌细胞壁抑制剂ß -内酰胺类抗生素 和蛋白质抑制剂氨基糖苷类抗生素的协同作用是 相继发挥的而不是同时发挥的。
一、作用于真菌细胞膜的抗真菌抗生素 和合成药物
目前在临床上广泛使用的这类抗真菌药物有 三种结构类型：
唑类； 多烯类； 烯丙胺硫代氨基甲酸酯类 （allylaminethiocarbamates）。 这类药物的作用靶位为真菌细胞膜的主要组成— —麦角甾醇。
不同抗真菌药物的作用靶位
（一）、作用于真菌细胞膜中甾醇合成 的抗真菌合成药物
A：由两性霉素B在细胞膜上产生的孔道； B: 两性霉素B与细胞膜上的胆甾醇以氢键的形式结合， 从而破坏细胞膜的结构产生孔道
两性霉素B(AMB)的应用
两性霉素B适用于治疗大多数深部真菌病,如 隐球菌、假丝菌、曲霉菌、毛霉菌、球孢子 菌、膜组织胞浆菌和芽生菌等引起的各种脏 器和全身感染；也可用于治疗皮肤和粘膜真 菌病,以及使用广谱抗生素时预防并发真菌病。 两性霉素B可作为全身或深部真菌感染的首选 药物,如隐球菌脑膜炎、真菌性菌血症、真菌 性心内膜炎、肺部真菌感染、真菌性肠炎、 真菌性角膜溃病及阴道炎等。
耐药机制的不同点
而已有的研究表明：抗真菌药物的作用靶位的改 变，降低药物与作用靶位的接触是真菌产生耐药 性的主要机制。 再则，从基因水平的研究来看，细菌产生高度耐 药的一个主要原因是由于带有耐药性基因的载体 的相互传递所致，如质粒、转座子和噬菌体等；
而对真菌耐药性的研究，目前只发现是由于广泛 与药物接触而产生的选择压力所致。
Cl
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酮康唑
克霉唑
N N N O O N N O H O Cl Cl
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依曲康唑
N N N N N N OH F F
N Cl N Cl O Cl
氟康唑
依康唑
N Cl N Cl O Cl Cl
咪康唑
N Cl N
奥昔康唑
FLU:氟康唑； ITRA:依曲康唑； VOR： voriconazole； TERB：特比萘芬
2）、真菌对唑类抗真菌药物的耐药性机制
真菌对唑类药物产生耐药性的主要作用机制是由 于药物的作用靶酶结构发生修饰，或是降低了这 类药物与靶酶接触的机会，或是两者同时兼之。 还没有发现由于药物结构被修饰而造成耐药性的 作用机制。
CH 3 N
CH 3 N C(CH 3)3
特比萘芬
萘替芬
特比萘芬和萘替芬的化学结构
1、多烯类抗真菌抗生素的作用机制
（二）、作用于真菌细胞膜中甾醇合成的多烯 类抗真菌抗生素
wenku.baidu.com
在早期研究多烯类药物对敏感菌的作用过程中， 通过外源加入甾醇类物质能够明显降低培养物对 药物的敏感性，从而支持了多烯类药物的抗菌作 用是通过与细胞膜上的甾醇作用来实现的这一观 点。
靶酶合成量增加
靶酶拷贝数增加
2、烯丙胺类抗真菌药物 1）、烯丙胺类抗真菌药物的作用机制
虽然与其他麦角甾醇生物合成抑制剂类抗真菌药物的结构 不同，烯丙胺类的特比萘芬和萘替芬的作用机制也是抑制 麦角甾醇的生物合成。 特比萘芬在体内外对皮肤真菌具有很强的抗菌活性，并对 某些唑类抗菌药物产生耐药性的菌株也有效。
第二节 真菌耐药性与细菌耐药性的异同点
主要不同点
一是真菌的细胞结构和生活史与细菌的具有较大 的差别，如大多数真菌具有二倍体性质和其生活 周期较长；
二是药物的作用靶位不同，如大多数抗细菌药物 的作用靶位是抑制细菌细胞壁重要组分肽聚糖的 合成，而大多数抗真菌药物的作用靶位是抑制真 菌细胞膜重要组分麦角甾醇的合成或抑制其功能 的发挥。
1、多烯类抗真菌抗生素的作用机制
利用这一特性,结合使用一些原先不能通过真菌胞膜的药 物,使其发挥作用,菲律宾菌素与甾体结合后形成的复合物 在膜内发生重排,以至膜结构破坏成为碎片,从而使真菌被 杀死。 这类抗生素的毒副作用是由于其对细胞质膜脂质双层中的 固醇类结合专一性不强而损伤正常人体细胞所引起的。
不同抗菌药物的协同作用
单独使用抗细菌药物RNA聚合酶抑制剂利福 平时无抗真菌活性，但当与两性霉素B合并用 药时，对多种真菌具有活性。
产生这一协同作用的原因是由于两性霉素B对 真菌细胞膜的作用而增加了细胞对利福霉素 的吸收。
不同抗菌药物的协同作用
合并使用两性霉素B和核苷类抗真菌药物5-氟 胞嘧啶（5FC）于念珠菌感染的老鼠模型，同 样能够产生协同效应。
第三节 抗真菌药物的作用机制与真菌耐药性 机制
抗真菌药物的作用机制
抗真菌药物的作用靶位集中在细胞表面：干扰细 胞膜的合成如唑类药物氟糠唑等和多烯大环内酯 类如两性霉素B等；
干扰细胞壁中几丁质的合成如日光霉素和多氧霉 素等；
干扰细胞壁中1,3-β-葡聚糖的合成如卡帕芬净等； 干扰细胞表面甘露糖蛋白复合物的合成如 pradimicin等 .
两性霉素B的应用
尽管两性霉素B是一个最为重要的抗真菌药物，但由 于其较窄的治疗指数（therapeutic index），并且肾 毒性较强，使其在临床应用上受到了一定的限制。为 了改变这一不足，近年来，对两性霉素B脂质体的研 究取得了很大的成功。
目前已经有多种两性霉素B脂质体剂型被用于临床， 从而有效地改善了高剂量使用时对哺乳细胞的毒性。
1969年咪康唑和克霉唑（clotrimazole，局部）被 用于临床；1974年依康唑被用于临床；
1978年描述了阿莫罗芬（amorolfine）；1979年 咪康唑parenreral制剂在英国上市； 1981年酮康唑口服制剂在美国得到批准上市；同 年第一个烯丙胺类药物萘替芬（naftifine）进入 临床试验； 1987年开始研究开发多烯类药物的脂质体制剂；
1、唑类抗真菌药物
目前应用于临床的这类药物包括有：咪康唑、依 康唑、酮康唑、氟康唑、依曲康唑、奥昔康唑 （oxiconazole）、特康唑（terconazole）、噻康 唑（tioconazole）等，特别是氟康唑，由于其具 有良好的临床效果和安全性，因而被广泛地使用。
但是，随着这类药物的广泛使用，耐药性真菌出 现的频率愈来愈高，从而鞭策人们不断地去开发 征服抗耐药性真菌的新一代药物。
直到20世纪80年代后期和90年代研究开发了咪唑 类和三唑系（triazoles）抗真菌药物，使在临床 上能够有效地控制局部和系统性真菌感染疾病。 特别是三唑系的氟康唑，由于其安全有效和低毒， 在问世不到十年的时间内，仅在美国就已经治疗 了1600多万真菌感染病人，包括30多万AIDS病人。
但随着这类药物的使用，不断有出现耐药性真菌 的报道。 与细菌耐药性的研究比较，对真菌耐药性的研究 还是非常有限的。
1）、唑类抗真菌药物的作用机制
早期的咪康唑、依康唑和酮康唑等除了抑制14α-去甲基 酶的活性外，对存在于膜上的其他一些有关的酶也具有抑 制活性：如用新近开发的voriconazole处理白念珠菌时发 现有酵母甾醇和角鲨烯（squalene）的累积，但还不清楚 造成这一结果的原因是由于voriconazole与细胞膜上的一 些与麦角甾醇合成有关的酶发生交互作用，还是由于 14α-去甲基酶的活性被抑制后产生的次级效应所致。 另外，这类药物的作用机制与作用对象有关如，氟康唑和 依曲康唑除了抑制新型隐球酵母的14α-去甲基酶的活性 外，还能够抑制将钝叶鼠曲草素酮（obtusifolione）还 原成为相应的醇（obtusifoliol），从而导致甲基化的甾 醇前体累积。
1988年开始试验第一个棘白菌素类 （echinocandins）药物；
1990~1992年氟康唑和依曲康唑开始在美国使用； 1993~1995年报道了第二代三唑类抗真菌药物； 1995~1996年通过了第二个烯丙胺类药物特比萘芬 （terbinafine），以及通过了两性霉素B脂质体制 剂；1997年通过了依曲康唑口服溶液制剂；2001 年上市了第一个棘白菌素类药物caspofungin； 2002年上市了第二个棘白菌素类药物magfungin。 在20世纪80年代中叶前的近三十年来，尽管两性 霉素B的神经毒性比较大，但由于没有更好的治 疗药物而一直作为控制临床真菌感染的主要药物。
1：靶酶过量产生；2：药物结构被改变；3：药物被外排蛋白泵出； 4：药物在细胞壁水平/细胞膜水平被阻止；5：细胞由于药物的作用而产 生的补偿途径以使细胞保持活性；6：某些能够将钝化的药物转化为活性 药物的酶被抑制；7：细胞产生某些能够降解药物的酶并分泌至胞外。
真菌对唑类抗菌药物产生耐药性的生物化学机制
耐药机制的不同点
到目前为止，细菌通过改变抗菌药物的分子结构， 以使药物难以到达作用靶位并与之结合而发挥抗 菌作用的耐药性机制（这是细菌对ß-内酰胺类抗 生素、氨基糖苷类抗生素和糖肽类抗生素等药物 产生耐药性的主要作用机制），以及改变抗菌药 物作用靶位的作用机制等，对于真菌耐药性来说， 还没有被确证。 尽管有一篇报道皮肤寄生的真菌能够降解制霉菌 素，但没有足够的理由证明这是造成真菌耐药性 的主要原因。