第五章 胆碱能系统激动药和阻断药

阿托品化：瞳孔较前放大，皮肤变干，口干， 颜面绯红，肺湿罗音减少或消失， 心率增快，意识好转。 阿托品可缓解中毒引起的M样症状和部分中枢 症状，但对骨骼肌兴奋（N症状）无效，也不能使 被抑制的胆碱酯酶复活，故常用胆碱酯酶复活药合
用治疗有机磷中毒。
第三节 胆碱酯酶复活药
(cholinesterase reactivator)
汗、偶见肌束颤动及瞳孔缩小。
[中毒诊断及防治] 1.诊断 2.预防 测定其红细胞和血浆中的AChE
的活性一般能明确诊断。
3.急性中毒的治疗 （1）消除毒物 ，切断毒源
a.清洗皮肤 b.经口中毒
（2）使用解毒药物
洗胃、导泻
1) 阿托品：对症 M症状须及早足量反复注射阿托品，
对抗M症状（达到阿托品化），消除呼吸道阻塞症状，消 除部分中枢症状。 2) AChE复活药 N症状 需与胆碱酯酶复活药合用，如 碘解磷定
一类能使已被有机磷酸酯类抑制的
AchE 恢复活性的药物。
常用的碘解磷定和氯解磷定为肟类
化合物。
肟基：=N—OH
碘解磷定（pralidoxime iodide,PAM）
1.解毒机制
（1）PAM + 磷酰化AchE
（2）PAM + 有机磷酸酯类
AchE + 磷酰化PAM
磷酰化PAM (无毒)
= 有机磷
第五章 胆碱能系统激动药 和阻断药
第一节 胆碱受体激动药
胆碱受体激动药（直接作用于胆碱受体药）
①M、N 胆碱受体激动药:如卡巴胆碱
②M 胆碱受体激动药 :如毛果芸香碱
③N 胆碱受体激动药:如烟碱
一、M 、N胆碱受体激动药
卡巴胆碱（carbachol）
对M、N胆碱受体选择性与Ach相似，选择性差， 主要用于局部滴眼治疗青光眼。
毒扁豆碱 (physostigmine,依色林,eserine)
本品从非洲毒扁豆种子中提出的生物碱，现已人 工合成。本品水溶液不稳定，药液为棕色，易氧化 成红色后，使疗效减弱，而且刺激性大。
作用机制：抑制AchE，使Ach增加，通过Ach兴
奋虹膜括约肌上的M受体，使瞳孔缩小， 前房角间隙变宽，房水易于回流而降低 眼内压。
为人工合成品
[体内过程]
1、本品具有季胺基团，不通过血脑屏障，无中枢
作用；不透过角膜，对眼睛无明显作用。
2、口服吸收差，口服剂量比皮下注射剂量大10倍
以上。临床可采用皮下或肌肉注射，静脉注射有
一定危险性。注射后5~10min起作用，维持2~4h。
1. 药理作用： 对骨骼肌兴奋作用最强 抑制AchE Ach破坏 促进运动神经释放Ach 直接兴奋骨骼肌运动终板上Nm-R 作用特点： 骨骼肌>胃肠道、膀胱平滑肌>心血管、 腺体、 眼、支气管平滑肌
Ach蓄积
中毒症状
[中毒机制]
有机磷酸酯类分子中磷原子与胆碱酯酶丝 氨酸的羟基以共价键牢固结合，生成难以 水解的磷酰化胆碱酯酶。磷酰化AchE 随时 间的推移，磷酰基团上的烷氧键可能断裂 或酶的蛋白质部分发生了立体结构的改变 ， 即“老化”。
中毒途径:
胃肠道 呼吸道 皮肤、粘膜 非职业性
职业性
一┃M胆碱受体阻断药
托品类生物碱 阿托品、东莨菪碱、山莨菪碱 人工合成的阿托品类代用品 后马托品、普鲁本辛
important
阿托品（Atropine）
【体内过程】
口服吸收快，达血药峰浓度需1h，t1/2为 4h，作用维持为3～4h。吸收后分布于全身组 织，可透过胎盘屏障及血脑屏障，也可经黏膜 吸收。i.m12h内有85%～88%以原形或代谢产物 经尿排泄。
［中毒表现］
M样、N样症状 1.急性中毒
根据中毒症状分
轻：以M症状为主 中：M、N症状 重：除M、N症状，CNS症状
（1）M样症状
眼：瞳孔缩小
腺体：流涎、大汗淋漓，严重口吐白沫。 平滑肌：呼吸道痉挛 胃肠道（+） 心血管：（-）心（-）血管 呼吸困难 腹痛、腹泻。 BP下降
膀胱逼尿肌（+）尿失禁
（2）N样症状 所有交感、副交感神经节的NN受体、运动终 板的NM受体均被激动。 NN受体兴奋，引起交感节后神经兴奋，BP升高 NM受体兴奋表现肌肉震颤、抽搐，严重者出现肌 无力甚至呼吸肌麻痹
【药理作用】
竞争性阻断Ach对M受体的兴奋作 用，选择性低，作用广泛。不同器 官对阿托品敏感性有差异，随剂量 的递增，依次出现对腺体、眼、平 滑肌、心脏等的作用，大剂量则出 现中枢兴奋的不良反应。
1. 对心血管系统作用
(1) 心率——解除迷走神经对心脏的抑制作用 (1～2mg) ，表现为心率加快，传导加速。 (2) 血管与血压 治疗量阿托品对血管与血压无明显影响， 大剂量阿托品可解除小血管痉挛，增加组织 灌注量，改善微循环。阿托品对皮肤血管扩 张作用明显，出现脸潮红、温热。 阿托品的血管扩张作用与M受体阻断无 关，可能是直接血管扩张作用或是由于体温 升高后的代偿性散热反应。
二者有协同效应
不良反应一般治疗量少见
氯解磷定
(pralidoxime chloride) PAM-Cl
与PAM相似
水溶液较稳定 副作用比PAM少
中毒的治疗
消除毒物
阿托品
解毒药物
AChE复活药
其他措施
思考题
1、新斯的明与有机磷酸酯类对AchE的抑制作用 有何区别？ 2、新斯的明为何对骨骼肌的兴奋作用最强？ 3、新斯的明为何可用于治疗肠胀气、尿潴留， 而禁用于机械性肠梗阻、尿路梗阻？ 4、有机磷酸酯类中毒可出现那些症状？其机理 是什麽？ 5、抢救有机磷酸酯类中毒的措施有哪些？主要 有哪些抢救药？试述其机理。
青光眼
开角型(慢性单纯性青光眼) 主要是小梁网及巩膜静脉窦发生变性或硬化， 阻碍了房水循环，引起眼内压生高。
[不良反应]

眼科局部用药无明显不良反应。剂量过大或口服
给药时可出现M受体过度兴奋的症状。 可用阿托品对抗。
[注意]

滴眼时应压迫眼内眦，防止药液吸收产生副作用。
三、N胆碱受体激动药（自学）P89
第四节 胆碱受体阻断药
定义：对胆碱受体亲和力强，能与 乙酰胆碱(Ach)或其拟似药竞争与受体的 结合，但无内在活性，从而阻断乙酰胆 碱和拟胆碱药对受体的激动，发挥抗胆 碱作用。
[分类]：根据对受体作用的选择性可分为
三类：
1. M胆碱受体阻断药：主要用于内脏绞痛，又 称平滑肌解痉药，阿托品、东莨菪碱、山莨 菪碱等。 2. NN胆碱受体阻断药：主要阻断神经节细胞膜 上的NN受体，又称神经节阻断药，如：六甲 双铵。 3. NM胆碱受体阻断药：主要阻断骨骼肌运动终 板膜上的NM受体能引起骨骼肌松弛，故又称 骨骼肌松弛药，如：琥珀胆碱、筒箭毒碱。
2. 临床应用 （1）重症肌无力 过量造成胆碱能危象 （2）术后腹胀气、尿潴留 （3）阵发性室上性心动过速 （4）对抗非除极化型肌松药 筒箭毒碱中毒 3. 不良反应 较少 可出现恶心、呕吐、腹痛、肌震颤。 胆碱能危象:过量可造成神经肌肉接头的去极化型 阻滞,出现严重肌无力现象。 给急症病人用药前，必须注意对肌无力原因的鉴别。
2. 解除平滑肌痉挛
松弛内脏平滑肌，对过度活动或痉 挛的内脏平滑肌松弛作用更明显。 作用强度比较： 胃肠道＞膀胱、输尿管 ＞胆管、支 气管＞子宫
3. 对眼的作用
(1)扩瞳
阿托品阻断虹膜环 状括约肌上的M受 体，使环状肌松弛 退向四周边缘所致。
与毛果芸香碱相反！
环状肌（胆碱能神 经支配） 辐射肌（去甲肾上腺 素能神经支配）
（3）调节痉挛（近视）
睫状肌M受体兴奋,睫状肌收缩,睫状肌向眼中心 部方向拉紧,悬韧带松弛,晶状体变凸,屈光度增大,
近物清楚,远物模糊称调节痉挛。
睫状肌
晶状体
悬韧带
〔临床应用〕 1.青光眼 闭角型效果好，开角型也可用
2.虹膜炎 与扩瞳药交替应用,防止虹膜与晶
状体粘连
3.阿托品中毒的抢救
闭角型(急、慢性充血性青光眼) 患者前房角狭窄，阻碍房水回流，引起眼内压 生高。
（3）中枢症状 有机磷酸酯类可使脑内的Ach含量增高 而影响中枢神经，表现先兴奋（烦躁不安 、谵语、抽搐），后抑制（昏迷）呼吸中
枢麻痹、循环衰竭。
急性中毒死亡可发生在5min至24h内,死
亡的主要原因为呼吸衰竭及继发性心血管
功能障碍。
2、慢性中毒
主要表现血中AChE活性下降，临
床体征为神经衰弱症候群、腹胀、多
第二节
抗胆碱酯酶药
乙酰胆碱酯酶（AchE）简称胆碱酯酶
阴离子部位（谷氨酸残基）
AchE 活性中心
酯解部位 Ser-OH/His-咪唑环
Ach
AchE
胆碱
+乙酸
乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程
酶的阴离子部位通过静电引力与Ach分子中的季
铵阳离子头部结合，同时酶的酯解部位的丝氨酸 的羟基与乙酰胆碱分子的羰基以共价键形式结合 ，形成Ach-AchE复合物。 Ach的酯键断裂，生成胆碱和乙酰化胆碱酯酶。 乙酰化胆碱酯酶迅速水解，分离出乙酸，酶的活 性恢复。

烟碱 (Nicotine,尼古丁）
晒烟中含烟碱3~8%，经加工制成烤烟后含 烟碱1~2%。
烟碱是烟叶(tobacco)中的主要成分。国产
[毒性作用]
烟碱在临床上无实用价值，但在毒理上有很大的
意义。烟碱剧毒，急性中毒死亡快，与氰化物相似。
成人致死量约为50mg ,一支烟卷约含半个致死量的
烟碱(20~30mg)，一支雪茄烟含烟碱量100~150mg。 烟碱在粘膜极易吸收，吸收后80~90%在体内破坏， 少部分以原形从肾排出。
【特点】
1. 主要用于治疗青光眼，但不作首选药。
2. 作用快、强、持久，可维持1~2天。
3. 局部刺激性大，滴眼后可引起明显的睫状肌收
缩，引起头痛，长期用药，病人不易耐受。

4、本品为叔胺类化合物，无季胺结构，易通过
血脑屏障，产生中枢作用，小剂量兴奋，大剂量
抑制。

5、本品对M、N受体兴奋作用选择性差，副作用 大，全身毒性反应严重，大剂量中 毒时可引起呼 吸麻痹。
2.腺体：分泌增加，以汗腺、唾Biblioteka Baidu腺作用最明显

1.对眼睛的作用 (1)缩瞳 兴奋瞳孔虹膜括约肌上的M受体， 使虹膜括约肌收缩，瞳孔缩小。
括约肌
(环状肌)
胆碱能神经支配 M受体 (＋) 向中心收缩
瞳孔缩小
虹膜
扩大肌 (辐射肌) 去甲肾上腺素能神经支配 α受体 (＋) 向外周收缩
瞳孔散大
(2)降低眼内压 房水产生及回流
难
+ 1 2
2.临床应用
对不同的有机磷酸酯类中毒疗效不同
PAM 对内吸磷、马拉硫磷等疗效较好
对敌百虫、敌敌畏疗效稍差
对乐果无效，且易引起苯中毒
PAM对骨骼肌的作用最明显,迅速控制肌束颤动;
对中枢神经系统的中毒症状有一定的改善;
但对植物神经系统功能的恢复较差。
PAM 不能对抗体内堆积的Ach，
故须+阿托品
二、M胆碱受体激动药
important
毛果芸香碱(pilocarpine) 匹鲁卡品
[ 药理作用]: 选择性激动M受体，产生M样作用， 对眼、腺体作用最明显。 1) 缩瞳：瞳孔括约肌上M + 缩瞳 1.眼： 2) 降低眼内压：前房角间隙扩大 3)调节痉挛：用拟胆碱药或动眼神经兴奋时， 睫状肌收缩，悬韧带松弛，晶状体变凸， 屈光度增加，只适合看近物，看近物清楚， 看远物模糊(近视）
（二）、难逆性抗胆碱酯酶药—有机磷酸酯类
有机磷酸酯类与易逆性抗胆碱酯酶药 相似，只是与AchE 结合更牢固，结果使 AchE 失去水解Ach的能力，导致Ach大量 堆积，引起一系列中毒症状
农业和环境卫生杀虫剂
主要作为 如: 敌百虫、敌敌畏、乐果等 战争毒气: 沙林等
[毒理]
有机磷+ AchE
磷酰化胆碱酯酶(失活）
一 抗胆碱酯酶药
含义: 与AchE 结合，且较牢固，水解较慢，抑
制AchE ，使AchE失去水解Ach的能力，使胆碱
神经末梢释放的Ach堆积，表现拟胆碱作用。
分类: 根据对胆碱酯酶抑制的程度可分：
易逆性抗胆碱酯酶药：新斯的明
难逆性抗胆碱酯酶药：有机磷酸酯类
（一）、易逆性抗胆碱酯酶药

新斯的明 (neostigmine)
兴奋神经节和神经肌肉接头的N胆碱受体， 产生广泛、复杂的效应。无临床价值。
对神经节的N受体 作用呈双相性
开始短暂（+）神经节N胆碱受体
随后持续（-）神经节N胆碱受体
长期吸烟与许多疾病有关：肿瘤、高血压、冠心
病、溃疡病、呼吸系统疾病等。
思考题：
1、毛果芸香碱降低眼内压的机理是什麽？
2、何谓调节痉挛？ 3、毛果芸香碱用于哪些眼科疾病的治疗？ 4、毛果芸香碱用于眼科疾病的治疗，为避免 不良反应的发生，应嘱咐患者注意什麽？