肾脏纤维化的形成过程

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而MyoF合成与分泌的胶原不易被降解， 故而破坏了对ECM合成与降解的动态平衡调节 机制，导致大量ECM的异常积聚，破坏了肾脏 组织结构，导致功能肾单位逐渐丧失。肾功 能进行性恶化到消失是肾脏纤维化形成的最
终结局。
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故肾小管－间质纤维化是各类肾脏病发 展到终末期的共同途径，再次证实：肾小管 －间质纤维化程度与患者的肾功能以及预后 密切相关。因此即早有效地减轻与控制间质 中的炎性细胞浸润，控制炎症性反应，来防 止间质纤维化的发生与发展是可以延缓肾功 能恶化进展，患者预后是可以改善与逆转的。
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（5）ECM产生与降解功能失调等多个重要环 节造成大量的ECM在肾脏内聚集与沉积并导致肾 小球硬化、足细胞丢失；肾小管及间质毛细血 管减少、荒废，肾小管萎缩；完整的肾单位逐 渐减少直至消失；肾小球滤过率（GFR）进行性 下降；最终导致肾功能丧失的病理、生理变化。
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间质纤维化是肾脏纤维形成并导致肾功能衰 竭的关键
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4、在致纤维化因子PDGF、TGF-β反 复刺激下，促使MC表型转化成MyoF，并 分泌和合成胶原Ⅰ、Ⅲ，细胞外基质 （ECM）积聚，并取代肾小球其他固有细 胞，破坏其组织结构，肾小球硬化形成。
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（二）肾小管－间质纤维化形成过程 5、来源于肾小球的炎症性细胞（单核细
胞与T淋巴细胞）在MCP－1的趋化因子的导向 下，向肾间质浸润，并释放系列促炎症因子， 如IL-1、IL-2、PDGF引起间质炎症性反应。
肾脏纤维化的病理特征： 肾脏纤维化是以肾小球硬化、肾小管－间 质纤维化、肾血管纤维化、硬化以及细胞外基 质ECM过度积聚与沉积并取代健康肾单位造成 肾单位逐渐丧失为特征。
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肾脏纤维化损伤后的病理变化： 肾脏纤维化形成中涉及到以下几个环节： （1）炎性细胞浸润； （2）肾脏固有细胞损伤、活化、分泌，细 胞增殖与凋亡；以及细胞表型转化； （3）促炎症因子的异常分泌； （4）细胞外基质异常积聚；
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6、在炎症性刺激与来源肾小球的蛋白尿共同作 用下，肾小管上皮细胞（TEC）被激活，TEC通过（1） 分泌促炎症因子IL-1、CTGF、bFGF、TGF-β、PDGF 进一步加重间质炎症性反应，促使TEC增生与肥大。 （2）通过分泌内皮素-1（ET-1）与AngⅡ促使小管 周围血管收缩，间质缺血，引起TEC凋亡，肾小管萎 缩。（3）炎症刺激以及促纤维化因子EGF、IGF、 TGF－-β的过度反复刺激，促使TEC表形转化成成纤 维化细胞（EMT）。
一、肾脏纤维化的形成过程
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肾脏纤维化是一个发展过程，是所有慢性 肾脏病（CKD）病情进展至终末期肾病（ESRD） 的一种病理损伤过程。
各种治病病因引起的CKD，病情进展到终末 期肾衰竭（ESRF），其实质是肾脏纤维化、硬 化形成造成的，从而导致有效肾单位的丧失和 肾功能进行性下降。
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在肾脏纤维化形成过程中，炎性细胞浸润， 肾脏固有细胞在致纤维化因子（GF）、细胞因 子、生长因子作用下，细胞表型发生转化是肾 脏纤维化形成的主要机制。此外细胞外基质 （ECM）成分的产生与降解过程失调，导致ECM 过度积聚，进一步促进肾脏纤维化、硬化和肾 功能进行性恶化及肾单位丧失。
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在肾脏纤维化病理损害中，病情进展到ESRF， 肾小管－间质纤维化起决定性作用。只有单纯的 肾小球硬化，而没有同时伴有肾小管－间质的炎 性细胞浸润和纤维化，一般不会发生肾功能不全。
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而在肾小管－间质纤维化形成中，单核 －巨噬细胞、T淋巴细胞浸润引起的间质炎 症性反应，促进了间质成纤维细胞活化、增 殖以及肾小管上皮细胞、间质成纤维细胞转 分化（EMT）后共同形成的肌成纤维细胞 （MyoF）产生细胞外基质（ECM）的主要来 源。
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（三）肾内血管纤维化、硬化加速肾脏纤 维化的形成
1、肾血管纤维化在肾脏纤维化形成过程 中，也起到决定性的作用，由于高血压的持 续存在，引起肾小球入球小动脉扩张，球内 高压导致肾小球缺氧，肾小球代偿性肥大。
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7、间质的炎症反应以及TEC活化后表达分 泌的促纤维化因子TGF－β、PDGF反复持续刺 激下，间质中的固有细胞成纤维细胞被激活， 并分泌胶原，促使成纤维细胞增殖，并通过来 源于肾小管上皮细胞转分化后的成纤维细胞一 起发生细胞表型转分化，转化成肌成纤维细胞 （MyoF）。
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（一）肾小球硬化形成过程： 1、各种原发、继发致损伤病因，长期 持续作用于肾小球，破坏了肾小球内自我调 节功能，促使肾小球局部微循环障碍，造成 肾小球缺血、缺氧。
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2、由于持续性的缺血、缺氧，导致肾小球 毛细血管内皮功能受损，内皮细胞被激活，在 单核细胞趋化因子（MCP-1）导引下吸引血循环 中的炎症性细胞（白细胞、淋巴细胞、血小板、 单核-巨噬细胞）向受损区与系膜区浸润，炎症 细胞被激活并释放系列炎性介质如：IL-1、IL8、TNF-α等，引起肾小球内炎症反应，从而启 动了肾小球硬化，肾脏纤维化形成过程。
8、MyoF形成后，继续在PDGF、TGF-β的刺激 下，分泌Ⅰ、Ⅲ胶原，MyoF同时还促进抑制降解的 T1MPs与PAI合成增加，从而破坏了ECM合成与降解 动态平衡调节功能，ECM生成增加。
9、终末期的MyoF、不再受PDGF与TGF-β刺激， 而自主合成大量不易被降解的ECM，促使其沉积与 聚集，并取代肾单位组织，破坏了肾功能，最终间 质纤维化形成。
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3、在炎性介质、导致的炎症反应不断刺激下， 进而促使系膜细胞、肾小球上皮细胞被激活，促 使MC增殖、收缩，并表达分泌系列炎性介质、细 胞因子（PDGF）、生长因子（TGF-β）、血管活 性因子（ET-1、Ang-Ⅱ）；促使肾小球上皮细胞 足突融合释放促炎症因子，上皮细胞增生等导致 肾小球“三高”状态，促使GBM损伤，通透性增加， 在临床上会出现蛋白尿、血尿。