细胞凋亡与肾脏纤维化

坏 死 因 子 受体 １（ｔｕｍｏｕｒ ｎｅｃｒｏｓｉｓ ｆａｃｔｏｒ ｔｙｐｅ—Ｉ ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＴＮＦＲ Ｉ）、 肾切 除模 型 、阿霉 素 肾病模 型等 ，均可 检测 到 肾组 织 凋
Ｆａｓ／ＣＤ９５和肿瘤坏死 因子 相关 凋亡诱 导受体 １、２等 。这 些受 亡蛋 白的增 多及足细胞的凋亡 ，且凋 亡程度与 肾小球 硬化程 度
亡 。内质 网膜 上存在 能感 知 ＥＲＳ的感受 器 ，这 些感受 器 与 球的 固有细胞之一 ，内皮细胞 的凋亡被证实 与动脉硬 化的发生
分子伴 侣 ＧＲＰ＇／８（ｇｌｕｃｏｓｅ ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ７８，ＧＲＰ７８）结合处于 有关 ｊ，但其在肾小球硬化 中 的作 用 尚不 清楚 ，还需 要进一
１ 细胞 凋 亡 的 信 号 转 导 通 路
２ 细胞 凋亡促进 肾脏纤维化
肾脏纤 维化 包括肾小球 硬化 及 肾间质 纤维化 （ｒｅｎａｌ ｉｎｔｅｒ— ｓｔｉｔｉａｌ ｆｉｂｒｏｓｉｓ，ＲＩＦ），肾纤 维化 伴 随大量 实质 细胞 的减 少 ，而凋 亡 被认 为是实质细胞如足细胞 、系膜 细胞及 小管上皮 细胞等减 少 的一个 主要原因 ］，凋 亡可 引起 组织 的不 可逆损 伤 ，结构 重 塑 ，参与 了肾小球硬化及 ＲＩＦ的发生发展”…。
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医结合肾病杂志２０ｌ 生 旦筮 ！！鲞箜 塑
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细 胞凋 亡 与 肾脏纤 维 化
刘 其锋① 叶 建 明① 李 莎莎②
细胞凋亡 是细胞程序性死亡 的主要形式 之一 ，在 维持生 物 自酶 。
体 的正常生长发育及清除体 内衰 老 、恶变的细胞 方面发挥 重要 作用 。凋亡过程在体 内受到精确 的调控 ，凋亡不 足或凋亡 过度 均可导致相关疾病 的发生 。细胞凋 亡也 是器官 纤维 化 的诱 导 因素之一¨Ｊ，肾脏 固有细 胞的凋亡也促 进 了肾纤维化 的发生发 展 ］，本文就凋 亡与肾纤 维化的研究进展做一综述 。
理障碍 ，引 发 内质 网应 激 （ｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃ ｒｅｔｉｃｕｌｕｍ ｓｔｒｅｓｓ，ＥＲＳ）。 除大 鼠肾小球硬化 的程 度及致 纤 维化 因子 的表 达 ，证 实 了
适度 的 ＥＲＳ对细胞有保 护作 用 ；但严 重 的 ＥＲＳ会 导致 细胞凋 系膜细胞的凋亡在 肾小 球硬 化 中的作用 。 内皮 细胞 也是 肾小
合物 ，此聚合物通过与 Ｆａｓ相关的死亡结 构域及 Ｃａｓｐａｓｅ一８结 细胞 凋亡及促 进细 胞外 基质 的合 成 …；在 ＴＧＦ—ｐ。（ｔｒａｎｓｆｏｒ—
合形成二 聚体 最终 导致 Ｃａｓｐａｓｅ一３的激活促进细胞凋 亡【 。 ｍｉｎｇ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ—Ｂ。，ＴＧＦ一１３ ）转基 因 引起 的肾小 球硬 化模
体均含有一个相应 的死 亡结 构域 ，与相应 的凋亡信号结 合后形 一 致 ，且这种关 系在 肾活检标 本 中也 得到 进一 步证 实 。系 成聚合物 ，通过级联反应激活蛋 白酶导致 细胞凋亡 。如一些凋 膜细 胞的凋亡 也是肾小球硬化的一个促进 因素 。研 究表 明 ，高
亡信号可 以促进 Ｆａｓ与其配 体 ＦａｓＬ结合 后ｐａｓｅ一３的表达 ，引起 系膜
体 内的细 胞色素 Ｃ等 凋亡 蛋 白释放 于胞质 （Ｂｃｌ一２家族 中的 部分 ，凋亡 引起 的足细胞异常是多种 肾小球疾 病的重要发 生机
抗 凋 亡 蛋 白 Ｂｃｌ一２及 促 凋 亡 蛋 白 Ｂａｘ的 表 达 异 常 也 促 进 了 细 制 。在糖尿病 肾病 （ｄｉａｂｅｔｉｃ ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ，ＤＮ）模 型 中 ，高血 胞色 素 Ｃ的释放），进 而与凋亡 蛋 白激 活 因子 １结合 形成 复合 糖 、糖基 化终末产物 、氧 化应 激等 可激活 体 内内源 性及外 源性 体 ，级联激活凋亡蛋 白酶 Ｃａｓｐａｓｅｓ，最终激活 ｃａｓｐａｓｅ～３引起细 凋亡通路 ，促进足细 胞的 凋亡 ，足细 胞 的凋亡 是 ＤＮ的早 期 事
１．３ 内质网介导的凋亡通路 内质网通路是新 发现 的一 型 中 也 观 察 到 系 膜 细 胞 的 凋 亡 及 凋 亡 蛋 白 Ｂａｘ及 Ｃａｓｐａｓｅ一３
种凋亡通路 。低氧 、氧化应激等可 引起 内质 网对蛋 白前体 的处 的表达增加 ；而抑制 系膜 细胞 凋亡 则 明显缓 解 了 ５／６肾切
Ｉ．１ 线 粒体介导的凋亡通路 线粒体 通路是经 典 的凋亡
２．１ 凋亡与 肾小球硬化 肾小球 是 肾单位 的基本功 能部
通路 ，又称 内源性通路 。线粒体 的膜通道异 常是线粒 体通路 激 分 ，肾小球 固有细胞 如足细 胞 、系膜 细胞 等的 凋亡 与肾小 球硬 活 的关键 。凋 亡刺 激信 号作用于线粒体膜 ，使其膜 通透性转 变 化密切相关…ｊ，被证 实是 肾小球 硬化 过程 中肾小 球 固有 细胞 孔不可逆 开放 ，引起膜通 透性 增加 及渗透 压改 变等 ，促 进线 粒 丢 失 的一 个 主 要 原 因 。 足 细 胞 是 肾小 球 滤 过 膜 的 重 要 组 成
胞 凋 亡 。
件 。在嘌呤霉 素引起的 肾病模型 中 ，发 现足 细胞丢失 越多 ，
１．２ 死亡受体介导 的凋亡通 路 死亡受 体介导 的凋亡通 肾小球硬化也越 明显 ；有研究认 为 ，当足细胞 减少 ２０％左 右
路又称外源性凋亡通路 。 目前共 发现 ５大类死亡 受体 ，如肿瘤 时即可引起 肾小球硬化 。在其他 肾小球硬 化模型 中 ，如 ５／６
失 活状态。非折叠蛋 白增多时会 导致 ＧＲＰ７８与感受 器蛋 白的 步 研 究 。
分 离 ，从而激活 ＥＲＳ Ｊ。如病理 因素 不能及 时去 除 ，ＥＲＳ可 以
２．２ 凋亡 与 肾问质纤维 化 （ＲＩＦ） 肾小 管上皮 细胞 （ｒｅ—