甲磺酸伊马替尼临床研究概况
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目前正在全球范围内进行关于甲磺酸伊马替尼的各种临
作者简介: 郑斌, 女 (1980- ) , 毕业于沈阳药科大学, 本科。 药师, 主要 从事临床药学工作。 联系电话: 0591- 87365337
床研究, 以获取更多相关信息。 本文综述了其最新的研究进
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© 1994-2010 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved.
在有 1027 例 CM L 患者参加的 期临床试验中〔1〕, 27 例 (216% ) 患者出现肝酶升高和胆红素升高。在有 147 例恶性胃 肠道间质肿瘤患者参加的 期临床试验中〔2〕, 7 例 (5% ) 患者 发生胃肠道和肿瘤内部出血, 该现象与血小板减少和肿瘤的 体积无关。
Sohn SK 等〔14〕报道了 ST I571 可能引起的迟发心脏不良 反应。 2 名曾服用 ST I571 的进展期 CM L 患者在接受异体干 细胞移植 (allogeneic stem cell tran sp lan tation, allo2SCT ) 后发 现有严重心功能障碍, 而其他 45 名未使用过 ST I571 的病人 并未观察到心脏不良反应。
甲磺酸伊马替尼临床研究概况
郑 斌, 危晴岚, 刘茂柏 (福建医科大学附属协和医院 福州 350001)
摘要: 甲磺酸伊马替尼是一种蛋白质酪氨酸激酶抑制剂, 用于治疗Ph 染色体阳性慢性粒细胞白血病和恶性胃肠道间质肿瘤。 本文从耐药机 制、不良反应、生活质量考察、药物经济学成本2效用分析等方面综述了其最新临床研究进展。 关键词: 甲磺酸伊马替尼; 慢性粒细胞白血病; 耐药机制; 不良反应 中图分类号: R 96914 文献标识码: A 文章编号: 100623765 (2006) 0620078203
蛋白B cr2A b1。2001 年 5 月 10 日〔1〕经 FDA 批准在美国上市, 用于费城染色体阳性 (Ph + ) 的慢性粒细胞白血病 (CM L ) 加 速期、急变期以及 Α2干扰素治疗失败后的慢性期治疗。 2002 年 2 月 1 日〔2〕FDA 又批准增加了该药新的适应症: 用于治疗 无法切除的或转移性的恶性胃肠道间质肿瘤。
〔J 〕. 中华放射肿瘤学杂志, 1994, 3 (3) : 164. 〔2 〕L ee AWM , L aw SCK, N g SH , et a1. R etro spective analysis of
nasopharyngeal carcinom atreated during 1976 - 1 985: late comp lication s fo llow ing m egavo ltage irradiation〔J 〕1B r J R adio l, 1 992, 65 (778) : 918～ 928. 〔3〕严沽华, 李素艳, 秦德兴, 等. 直线加速器 8M V X 线和远距离 C060 治疗鼻咽癌的比较〔J 〕. 中国放射肿瘤学. 1 988. 2 (4) : 2～ 4. 〔4 〕L in Y s, Jen YM , L in JC. R adiation2related cran ial new e palsy in
The Adva nce s in C linica l S tudy of Im a tinib M e s ila te
ZHEN2B in, W E I Q ing2la n, L IU M a o2ba i (Union hosp ita l a ffilia te d to Fujia n M e d ica l Unive rs ity, Fuzhou 350001, C hina )
patien ts w ith nasopharyngeal carcinom a〔J 〕1Cancer, 2002. 95 ( 2) : 404～ 4091 〔5〕杨云利, 陆海杰, 刘颖新. 等. 鼻咽癌放射治疗后颅神经损伤的临床 分析〔J 〕1 实用癌症杂志, 2003, 18 (6) : 624～ 626. 〔6 〕M esic JB, F letcher GH , Goepfert H. M egavo ltage irradiation of ep itheh ial tumo r of thenasopharynx〔J 〕1 In t J R adiat O nco l B io l Phys, 1 981. 7 (4) : 447～ 453 〔7〕Sto ll BA , A ndrew s JT. R adiation · induced peripheral neuropathy 〔J〕. B r M ed J. 1966; 1: 834～ 837 〔8〕罗伟, 张恩罴, 钱剑扬, 等. 改进鼻咽癌外照射技术的前瞻性临床研 究〔J 〕. 癌症 2000; 19 (9) : 903. 9061 〔9〕史玉泉主编. 实用神经病学〔M 〕. 上海: 上海科学技术出版社.
ST I571 的耐药有多种潜在的机制〔3〕, 有相当一部分病例 耐药的分子基础是明确的, 如: ①点突变。B cr2A b1 基因本身 的 遗 传 学 改 变, 尤 其 是 PT K 结 构 域 中 的 点 突 变 可 破 坏 ST I571 的结合, 这个机制可能占 ST I571 耐药病例的 50% ; ②基因扩增及 B cr2A b1 蛋白量的过度表达。Donato 等〔4〕指出 对格列卫耐药的 CM L 患者 B cr2A b1 基因持续表达。 ③Α1 酸 性糖蛋白 (A GP)。 在炎症及包括癌症在内的疾病中 A GP 的 血浆浓度明显增加, A GP 对一些亲脂性的药物的结合效应尤 为明显。Gam baco rti2Passerin i 等〔5〕发现A GP 能结合 ST I571, 体外实验证明 ST I571 活性的抑制与 A GP 含量成正比。当与 A GP 的结合剂红霉素共同温浴时, 上述两者的结合能够被阻 断; 克林霉素也能与 ST I571 竞争结合 A GP〔6〕, 在输注克林霉 素 5m in 后, ST I571 从与 A GP 的结合中游离出来, 迅速向组 织分布, 血浆浓度急剧下降 50%～ 80% ; ④P2糖蛋白 (P 2gp ) 的过度表达。R um po ld 等〔7〕构建了非病毒的、转座子为基础的 载体系统, 在对格列卫和阿霉素耐药的细胞株运用 RNA i 稳 定地敲除 P2gp 后, 细胞恢复了对格列卫和阿霉素的敏感性。 ⑤出现 Ph 染色体以外的其他异常染色体。L uzzatto 等〔8〕提 出: ST I571 的耐药与抗生素的耐药存在相似性, 即在 ST I571 使用之前就存在耐药的稀有突变细胞, 通过杀灭敏感细胞, 耐 药克隆得到了选择, 从而导致耐药的发生。
由于仅抑制特定的病因, 实现了分子靶向治疗的目标, ST I571 的耐受性是良好的。 ST I571 的不良反应虽十分常 见〔1, 2〕, 然多为轻至中度反应, 包括皮疹、体液潴留、恶心、呕 吐、腹泻、头痛、肌肉痉挛、骨髓抑制 (血小板减少和中性粒细
胞减少)、肝、肾毒性、出血和天冬氨酸氨基转移酶升高、丙氨 酸氨基转移酶升高、胆红素升高等等。
运蛋白的表达情况进行测定, 获得 T K I 与多药转运蛋白相互 作用的信息, 以实现对癌症患者的个体化治疗。M ahon 等〔13〕 将 LAM A 84R 耐药菌株与 P2gp 抑制剂—— 维拉帕米共同温 浴时发现, 耐药细胞对 ST I571 的敏感性增加, 并且 IC50 (抑制 50% 的 B cr2A b1 自身磷酸化所需的 ST I571 的剂量) 减少, 提 示维拉帕米能增加细胞对 ST I571 的摄入。 3 甲磺酸伊马替尼的不良反应
inh ibito r, T K I) 与肿瘤细胞中分布最广泛、作用最强的多药转 运蛋白M DR 1 和M R P1 直接作用, 发现转运并非直接取决于 T K I 的疏水性和分子结构, 而是取决于转运蛋白的不同的选 择性和亲和力。 故 H egedus 等人建议在 T K I 的研发中加入 T K I 与多药转运蛋白的相互作用实验, 用以预测 T K I 用于临 床时因此而受到的阻碍。 并且在治疗前对肿瘤细胞的多药转
甲 磺 酸 伊 马 替 尼 ( Im atin ib, 曾 名 ST I571, 商 品 名 格 列 卫○R , N ovartis) 是 一 种 酪 氨 酸 激 酶 (P rofein2fyro sihe K inase, PT K ) 抑 制 剂, 靶 向 抑 制 Ph 染 色 体 阳 性 ( Ph iladelph ia ch rom o som e po sitive, Ph + ) 慢 性 粒 细 胞 白 血 病 ( ch ron ic m yelo id leukaem ia, CM L ) 产生的具有酪氨酸激酶活性的异常
1994, 205. 2071 〔10〕朱盛修周围神经显微修复〔M 〕. 北京: 科学出版社, 1991, 130. 5
朱盛修. 现代显微外科学第二版〔M 〕. 长沙: 湖南科学技术出版 社, 1994, 164 〔11〕卫生部医政司主编. 高压氧培训教材〔M 〕1 第一版. 长沙: 卫生部 医政司医用高压氧培训中心, 1996. 30～ 371
Strait Pharm aceutical Journal V o l 18 N o. 6 2006
展, 以供参考。 1 甲磺酸伊马替尼的耐药机制及其克服对策
ST I 571 的高度选择性和有效性预示着耐药的发展。 尽 管大多数 CM L 患者对 ST I 571 具有明显的血液和细胞遗传 学反应, 仍有相当一部分患者, 尤其是加速期和急变期患者对 ST I571 产生了原发或获得性耐药。 很多进展期 CM L 患者使 用 ST I 571 可获得完全或部分缓解, 而后又会复发, 从而影响 了治疗效果。
海峡药学 2006 年 第 18 卷 第 6 期
后组颅神经放射损伤与颈部软组织放射性纤维化有明显 相关性, 因而发生后组颅神经损伤时尽早治疗对神经损伤症 状的改善有利。 基础研究发现放射性纤维化可能与神经周围 基质的合成、分泌及代谢功能紊乱有关, 因而联合应用 PTX (pen tox ifylline) 和维生素 E, • 干扰素的使用等对预防颈部放 射性纤维化有一定作用。随着近年来调强放疗技术的运用, 可 以通过对后组颅神经经过的颈动脉鞘区进行剂量优化和限 制, 有望减少后组颅神经损伤的发生率。 参考文献 〔1〕魏宝清. 从鼻咽癌放疗后颅神经损伤探讨当前放疗技术上的问题
ABS TRAC T: Im atin ib m esilate is a p ro tein2tyro sine k inase inh ib ito r app roved fo r the treatm en t of Ph iladelph ia ch rom o som e2po sitive ch ron ic m yelogenous leukem ia and m alignan t gastro in testinal strom al tum o rs1 In th is article w e review ed the advances in clin ical study of im atin ib including its m echan ism of resistance, adverse even ts, life quality study and co st2effective analysis, etc1 KEY W O RD S : Im atin ib m esilate; Ch ron ic m yelogenous leukem ia;M echan ism of resistance; A dverse even ts
作者简介: 郑斌, 女 (1980- ) , 毕业于沈阳药科大学, 本科。 药师, 主要 从事临床药学工作。 联系电话: 0591- 87365337
床研究, 以获取更多相关信息。 本文综述了其最新的研究进
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© 1994-2010 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved.
在有 1027 例 CM L 患者参加的 期临床试验中〔1〕, 27 例 (216% ) 患者出现肝酶升高和胆红素升高。在有 147 例恶性胃 肠道间质肿瘤患者参加的 期临床试验中〔2〕, 7 例 (5% ) 患者 发生胃肠道和肿瘤内部出血, 该现象与血小板减少和肿瘤的 体积无关。
Sohn SK 等〔14〕报道了 ST I571 可能引起的迟发心脏不良 反应。 2 名曾服用 ST I571 的进展期 CM L 患者在接受异体干 细胞移植 (allogeneic stem cell tran sp lan tation, allo2SCT ) 后发 现有严重心功能障碍, 而其他 45 名未使用过 ST I571 的病人 并未观察到心脏不良反应。
甲磺酸伊马替尼临床研究概况
郑 斌, 危晴岚, 刘茂柏 (福建医科大学附属协和医院 福州 350001)
摘要: 甲磺酸伊马替尼是一种蛋白质酪氨酸激酶抑制剂, 用于治疗Ph 染色体阳性慢性粒细胞白血病和恶性胃肠道间质肿瘤。 本文从耐药机 制、不良反应、生活质量考察、药物经济学成本2效用分析等方面综述了其最新临床研究进展。 关键词: 甲磺酸伊马替尼; 慢性粒细胞白血病; 耐药机制; 不良反应 中图分类号: R 96914 文献标识码: A 文章编号: 100623765 (2006) 0620078203
蛋白B cr2A b1。2001 年 5 月 10 日〔1〕经 FDA 批准在美国上市, 用于费城染色体阳性 (Ph + ) 的慢性粒细胞白血病 (CM L ) 加 速期、急变期以及 Α2干扰素治疗失败后的慢性期治疗。 2002 年 2 月 1 日〔2〕FDA 又批准增加了该药新的适应症: 用于治疗 无法切除的或转移性的恶性胃肠道间质肿瘤。
〔J 〕. 中华放射肿瘤学杂志, 1994, 3 (3) : 164. 〔2 〕L ee AWM , L aw SCK, N g SH , et a1. R etro spective analysis of
nasopharyngeal carcinom atreated during 1976 - 1 985: late comp lication s fo llow ing m egavo ltage irradiation〔J 〕1B r J R adio l, 1 992, 65 (778) : 918～ 928. 〔3〕严沽华, 李素艳, 秦德兴, 等. 直线加速器 8M V X 线和远距离 C060 治疗鼻咽癌的比较〔J 〕. 中国放射肿瘤学. 1 988. 2 (4) : 2～ 4. 〔4 〕L in Y s, Jen YM , L in JC. R adiation2related cran ial new e palsy in
The Adva nce s in C linica l S tudy of Im a tinib M e s ila te
ZHEN2B in, W E I Q ing2la n, L IU M a o2ba i (Union hosp ita l a ffilia te d to Fujia n M e d ica l Unive rs ity, Fuzhou 350001, C hina )
patien ts w ith nasopharyngeal carcinom a〔J 〕1Cancer, 2002. 95 ( 2) : 404～ 4091 〔5〕杨云利, 陆海杰, 刘颖新. 等. 鼻咽癌放射治疗后颅神经损伤的临床 分析〔J 〕1 实用癌症杂志, 2003, 18 (6) : 624～ 626. 〔6 〕M esic JB, F letcher GH , Goepfert H. M egavo ltage irradiation of ep itheh ial tumo r of thenasopharynx〔J 〕1 In t J R adiat O nco l B io l Phys, 1 981. 7 (4) : 447～ 453 〔7〕Sto ll BA , A ndrew s JT. R adiation · induced peripheral neuropathy 〔J〕. B r M ed J. 1966; 1: 834～ 837 〔8〕罗伟, 张恩罴, 钱剑扬, 等. 改进鼻咽癌外照射技术的前瞻性临床研 究〔J 〕. 癌症 2000; 19 (9) : 903. 9061 〔9〕史玉泉主编. 实用神经病学〔M 〕. 上海: 上海科学技术出版社.
ST I571 的耐药有多种潜在的机制〔3〕, 有相当一部分病例 耐药的分子基础是明确的, 如: ①点突变。B cr2A b1 基因本身 的 遗 传 学 改 变, 尤 其 是 PT K 结 构 域 中 的 点 突 变 可 破 坏 ST I571 的结合, 这个机制可能占 ST I571 耐药病例的 50% ; ②基因扩增及 B cr2A b1 蛋白量的过度表达。Donato 等〔4〕指出 对格列卫耐药的 CM L 患者 B cr2A b1 基因持续表达。 ③Α1 酸 性糖蛋白 (A GP)。 在炎症及包括癌症在内的疾病中 A GP 的 血浆浓度明显增加, A GP 对一些亲脂性的药物的结合效应尤 为明显。Gam baco rti2Passerin i 等〔5〕发现A GP 能结合 ST I571, 体外实验证明 ST I571 活性的抑制与 A GP 含量成正比。当与 A GP 的结合剂红霉素共同温浴时, 上述两者的结合能够被阻 断; 克林霉素也能与 ST I571 竞争结合 A GP〔6〕, 在输注克林霉 素 5m in 后, ST I571 从与 A GP 的结合中游离出来, 迅速向组 织分布, 血浆浓度急剧下降 50%～ 80% ; ④P2糖蛋白 (P 2gp ) 的过度表达。R um po ld 等〔7〕构建了非病毒的、转座子为基础的 载体系统, 在对格列卫和阿霉素耐药的细胞株运用 RNA i 稳 定地敲除 P2gp 后, 细胞恢复了对格列卫和阿霉素的敏感性。 ⑤出现 Ph 染色体以外的其他异常染色体。L uzzatto 等〔8〕提 出: ST I571 的耐药与抗生素的耐药存在相似性, 即在 ST I571 使用之前就存在耐药的稀有突变细胞, 通过杀灭敏感细胞, 耐 药克隆得到了选择, 从而导致耐药的发生。
由于仅抑制特定的病因, 实现了分子靶向治疗的目标, ST I571 的耐受性是良好的。 ST I571 的不良反应虽十分常 见〔1, 2〕, 然多为轻至中度反应, 包括皮疹、体液潴留、恶心、呕 吐、腹泻、头痛、肌肉痉挛、骨髓抑制 (血小板减少和中性粒细
胞减少)、肝、肾毒性、出血和天冬氨酸氨基转移酶升高、丙氨 酸氨基转移酶升高、胆红素升高等等。
运蛋白的表达情况进行测定, 获得 T K I 与多药转运蛋白相互 作用的信息, 以实现对癌症患者的个体化治疗。M ahon 等〔13〕 将 LAM A 84R 耐药菌株与 P2gp 抑制剂—— 维拉帕米共同温 浴时发现, 耐药细胞对 ST I571 的敏感性增加, 并且 IC50 (抑制 50% 的 B cr2A b1 自身磷酸化所需的 ST I571 的剂量) 减少, 提 示维拉帕米能增加细胞对 ST I571 的摄入。 3 甲磺酸伊马替尼的不良反应
inh ibito r, T K I) 与肿瘤细胞中分布最广泛、作用最强的多药转 运蛋白M DR 1 和M R P1 直接作用, 发现转运并非直接取决于 T K I 的疏水性和分子结构, 而是取决于转运蛋白的不同的选 择性和亲和力。 故 H egedus 等人建议在 T K I 的研发中加入 T K I 与多药转运蛋白的相互作用实验, 用以预测 T K I 用于临 床时因此而受到的阻碍。 并且在治疗前对肿瘤细胞的多药转
甲 磺 酸 伊 马 替 尼 ( Im atin ib, 曾 名 ST I571, 商 品 名 格 列 卫○R , N ovartis) 是 一 种 酪 氨 酸 激 酶 (P rofein2fyro sihe K inase, PT K ) 抑 制 剂, 靶 向 抑 制 Ph 染 色 体 阳 性 ( Ph iladelph ia ch rom o som e po sitive, Ph + ) 慢 性 粒 细 胞 白 血 病 ( ch ron ic m yelo id leukaem ia, CM L ) 产生的具有酪氨酸激酶活性的异常
1994, 205. 2071 〔10〕朱盛修周围神经显微修复〔M 〕. 北京: 科学出版社, 1991, 130. 5
朱盛修. 现代显微外科学第二版〔M 〕. 长沙: 湖南科学技术出版 社, 1994, 164 〔11〕卫生部医政司主编. 高压氧培训教材〔M 〕1 第一版. 长沙: 卫生部 医政司医用高压氧培训中心, 1996. 30～ 371
Strait Pharm aceutical Journal V o l 18 N o. 6 2006
展, 以供参考。 1 甲磺酸伊马替尼的耐药机制及其克服对策
ST I 571 的高度选择性和有效性预示着耐药的发展。 尽 管大多数 CM L 患者对 ST I 571 具有明显的血液和细胞遗传 学反应, 仍有相当一部分患者, 尤其是加速期和急变期患者对 ST I571 产生了原发或获得性耐药。 很多进展期 CM L 患者使 用 ST I 571 可获得完全或部分缓解, 而后又会复发, 从而影响 了治疗效果。
海峡药学 2006 年 第 18 卷 第 6 期
后组颅神经放射损伤与颈部软组织放射性纤维化有明显 相关性, 因而发生后组颅神经损伤时尽早治疗对神经损伤症 状的改善有利。 基础研究发现放射性纤维化可能与神经周围 基质的合成、分泌及代谢功能紊乱有关, 因而联合应用 PTX (pen tox ifylline) 和维生素 E, • 干扰素的使用等对预防颈部放 射性纤维化有一定作用。随着近年来调强放疗技术的运用, 可 以通过对后组颅神经经过的颈动脉鞘区进行剂量优化和限 制, 有望减少后组颅神经损伤的发生率。 参考文献 〔1〕魏宝清. 从鼻咽癌放疗后颅神经损伤探讨当前放疗技术上的问题
ABS TRAC T: Im atin ib m esilate is a p ro tein2tyro sine k inase inh ib ito r app roved fo r the treatm en t of Ph iladelph ia ch rom o som e2po sitive ch ron ic m yelogenous leukem ia and m alignan t gastro in testinal strom al tum o rs1 In th is article w e review ed the advances in clin ical study of im atin ib including its m echan ism of resistance, adverse even ts, life quality study and co st2effective analysis, etc1 KEY W O RD S : Im atin ib m esilate; Ch ron ic m yelogenous leukem ia;M echan ism of resistance; A dverse even ts