LC—MS／MS测定甲磺酸伊马替尼中的伊马胺
定量核磁共振法测定甲磺酸伊马替尼质量分数
测 方 法 主 要 有 高 效 液 相 色 谱 法 !.DRQ:K;U7;BCNMK 8DbIDLMQ;7BCJ7R;C:QE$.P+6")[*和 液 相 色 谱=质 谱
联 用 技 术 !0DbIDLMQ;7BCJ7R;C:Q BCFFF:KMJ;7BK= JK;$+6=^3")A*等' 由 于 甲 磺 酸 伊 马 替 尼 的 结 构 特 性$应用这些方法 进 行 质 量 分 数 测 定 时 均 需 要 被 测 样品的对照品$在 配 制 流 动 相 的 过 程 中 往 往 会 添 加 三乙胺或者离子对 试 剂 如 辛 烷 磺 酸 钠 等$但 在 质 量 分数测 定 实 验 中 流 动 相 平 衡 时 间 过 长$且 重 现 性 差)<"*$在离子对 试 剂 的 使 用 过 程 中$对 色 谱 柱 有 一 定的损害$使色谱柱使用寿命和柱效降低 ' )<<*
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第#期
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甲磺酸伊马替尼项目简介
项目简介甲磺酸伊马替尼为苯胺嘧啶的衍生物，是一特异性的酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinases inhibitors,TKI)。
2001年5月被FDA批准用于治疗慢性粒细胞白血病。
2003年被FDA批准用于治疗胃肠道间质瘤(GIST)。
作为全球第一个获得批准的肿瘤发生相关信号传导抑制剂，甲磺酸伊马替尼的上市已经博得了国际医药学界各方的一致好评：它不仅代表一类作用机制全新的抗肿瘤药物已经由此正式走入临床应用，且其本身就已预示了一种疾病治疗药物发展的方向，即药物作用靶的必将日益趋向分子水平，而这正是提高药物治疗效果并降低它毒、副反应的有效途径。
1.1基本信息1.1.1药品名称中文通用名：甲磺酸伊马替尼英文通用名：Imatinib Mesylate化学结构式：NNN HNCH3HNNN3CH3SO3H1.1.2药品注册分类原料药：3.1类胶囊剂：6类1.1.3适应症（1）用于治疗费城染色体阳性的慢性髓性白血病(Ph+CML)的慢性期、加速期或急变期。
（2）用于治疗不能切除和/或发生转移的恶性胃肠道间质肿瘤（GIST）的成人患者。
1.2专利情况本品的化合物专利为CN93103566.X，其为包含伊马替尼的嘧啶类衍生物的化合物专利，申请日期：1993年4月2日，专利到期日为2013年4月。
根据国家药品注册管理办法，专利药到期前2年内可提出注册申请，因此，至2011年4月将可提出申请，如果能够抢先注册成为国内首家，将具有很好的经济效益。
其他专利经全面专利检索，无障碍专利。
1.3国内外上市情况2001年5月首次在美国批准上市，2002年4月首次在中国批准进口。
1.5本品研发情况1.5.1合成工艺通过4步反应合成，反应起始原料市场有大量供应，未使用特殊试剂，较易获得；反应收率相对较高；无柱分离过程，反应后处理方便；反应条件温和，工艺可控性好，最终产品为白色晶体，总收率约40%，批量做到1000g，纯度达99.92%。
LC-MSMS法测定人血浆中吡咯替尼的浓度及其临床应用
LC-MS/MS法测定人血浆中吡咯替尼的浓度及其临床应用作者：赵振寰荆伟丽刘涛吕志强曹志红徐文来源：《中国药房》2021年第22期中图分类号 R917 文献标志码 A 文章编号 1001-0408（2021）22-2767-05DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2021.22.14摘要目的：建立测定吡咯替尼血药浓度的方法，并应用于临床。
方法：血浆样本经甲醇沉淀蛋白后，以伊马替尼为内标，采用液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）法测定。
以Ultimate AQ-C18为色谱柱，以甲醇（含0.1%甲酸）-水（0.1%甲酸）为流动相进行梯度洗脱，流速为0.4 mL/min，柱温为40 ℃，进样量为5 µL。
离子源为电喷雾离子源，以多反应监测模式进行正离子扫描，用于定量分析的离子对分别为m/z 583.4→138.3（吡咯替尼）、494.5→393.4（内标）。
选择2020年6-11月于青岛大学附属医院接受吡咯替尼治疗的乳腺癌患者30例，测定其用药1周后的吡咯替尼稳态谷濃度。
结果：吡咯替尼检测质量浓度的线性范围为5～300ng/mL（r=0.999 3），定量下限为5 ng/mL;日内、日间RSD均不高于9.30%，相对误差为-6.70%～5.04%;稳定性试验的相对误差为 -1.92%～5.42%;提取方法、基质效应、残留效应均不影响待测物的定量分析。
30例乳腺癌患者体内吡咯替尼的稳态谷浓度为32.6～82.8 ng/mL，平均血药浓度为53.8 ng/mL，存在2.54倍的个体差异。
结论：所建LC-MS/MS法操作简便、灵敏度和准确度较高，可用于乳腺癌患者体内吡咯替尼的血药浓度监测。
关键词吡咯替尼;液相色谱-串联质谱法;伊马替尼;乳腺癌;血药浓度监测Determination of Pyrrotinib Concentration in Human Plasma by LC-MS/MS and Its Clinical ApplicationZHAO Zhenhuan，JING Weili，LIU Tao，LYU Zhiqiang，CAO Zhihong，XU Wen（Dept. of Pharmacy， the Affiliated Hospital of Qingdao University， Shandong Qingdao 266003，China）ABSTRACT OBJECTIVE： To establish a method for the determination of pyrrotinib concentration in plasma， and apply it in clinic. METHODS： After precipitated with methanol，the plasma sample was determined by LC-MS/MS using imatinib as internal standard. The determination was performed on Ultimate AQ-C18 column with mobile phase consisted of methanol （containing 0.1% formic acid） and water （containing 0.1% formic acid）（gradient elution） at the flow rate of 0.4 mL/min. The column temperature was 40 ℃， and the sample size was 5 µL. The ion source was electrospray ionization source， and the positive ion scanning was carried out in multiple rea ction mode. The ion pairs for quantitative analysis were m/z 583.4→138.3 （pyrrotinib）and m/z 494.5→393.4 （internal standard）， respectively. Thirty breast cancer patients taking pyrrotinib were collected from the Affiliated Hospital of Qingdao University during Jun.-Nov. 2020 to determine their steady-state trough concentrations of pyrrotinib after a week of treatment. RESULTS： The linear range of pyrrotinib were 5-300 ng/mL （r=0.999 3）. The lower limit of quantification was 5 ng/mL. RSDs of intra-day and inter-day were not higher than 9.30%， and relative errors （REs） ranged -6.70%-5.04%. REs of stability tests were in the range of -1.92%-5.42%. The extraction method， matrix effect and residual effect did not affect the quantitative analysis of the substance to be tested. The steady-state trough concentrations of pyrrotinib were 32.6-82.8 ng/mL，with an average plasma concentration of 53.8 ng/mL; there was about 2.54 fold individual difference. CONCLUSIONS： Established LC-MS/MS method is simple， sensitive and accurate， and can be used for the plasma concentration monitoring of pyrrotinib in breast cancer patient.KEYWORDS Pyrrotinib; LC-MS/MS; Imatinib; Breast cancer; Plasma concentration monitoring乳腺癌是威胁女性健康的常见恶性肿瘤之一，其发病率在女性恶性肿瘤患者中排第1位，病死率排第2位[1]。
顶空-气相色谱-质谱法测定甲磺酸伊马替尼中2种甲磺酸烷酯的含量
PTCA(PART B: CHEM. ANAL.)知识与经验D01：10.11973/lhjy-hx201911018顶空-气相色谱-质谱法测定甲磺酸伊马替尼中2种甲横酸院酯的含量张莉莉、金珍〃(1.芜湖市产品质量监督检验所，芜湖241000; 2.苏州大学分析测试中心，苏州215123)中图分类号：0657.63 文献标志码：B 文章编号：1001-4020(2019)11-1341-04甲磺酸伊马替尼是一种小分子酪氨酸激酶抑制 剂，该药在2001年获得美国食品药品监督管理局的 认证，被批准在美国用于治疗干扰素治疗失败的慢性粒细胞性白血病。
甲磺酸伊马替尼还被美国食品 药品监督管理局、欧盟专利药品评审委员会批准用于胃肠道间质肿瘤的治疗[1_2]。
甲磺酸伊马替尼合成过程中用到的甲醇、乙醇，可能在成盐时与甲磺酸 反应，生成甲磺酸甲酯、甲磺酸乙酯，这些残留的甲 磺酸烷酯具备潜在的基因毒性，会导致染色体重排或变异，并致癌[3<]。
国内关于甲磺酸伊马替尼中杂质的测定已有相 关报道[51°]，其中测定甲磺酸烷酯的方法主要有气相色谱法、气相色谱-质谱法和液栩色谱-质谱法。
根据目标物的性质，利用具有强大定性定量能力的气相色谱-质谱法来对其测定更有优势，但国内相关 文献报道较少[1°]，且并未对甲磺酸乙酯做相关研究。
本工作建立了气相色谱-质谱法测定甲磺酸伊马替尼中甲磺酸甲酯和甲磺酸乙酯的分析方法，衍 生化过程参考欧洲药典的方法，使甲磺酸烷酯与碘化钠反应生成易于测定的碘代烷，方法简便、快速，为甲磺酸伊马替尼的安全使用提供了质量控制方法。
1试验部分1.1仪器与试剂Agilent 6890-5973N型气相色谱-质谱联用仪；Agilent 7694E型顶空自动进样器。
溶液A:称取无水硫代硫酸钠30 m g及碘化钠60.0 g置于50 m L容量瓶中，加水溶解并稀释至刻 度，摇匀。
*收稿日期：2019-04-17* 通信联系人。
高效液相色谱法测定甲磺酸伊马替尼原料药含量
高效液相色谱法测定甲磺酸伊马替尼原料药含量
严拯宇;刘新颖;王丽丽;廖声华
【期刊名称】《分析科学学报》
【年(卷),期】2015(31)6
【摘要】建立了高效液相色谱法测定甲磺酸伊马替尼原料药含量的分析方法。
采用Waters Symmetry C18色谱柱（150×4.6mm,3.5μm）,流动相为0.05mol·L-1磷酸盐缓冲溶液（pH=3.0）-乙腈,梯度洗脱,检测波长为235nm。
在最优色谱条件下,甲磺酸伊马替尼在0.0168~0.1677mg·mL-1范围内其浓度与峰面积线性关系良好;检测限为3.3ng·mL-1;重复性的相对标准偏差（RSD）为0.35%（n=6）;平均加标回收率为98.9%。
该方法简便、快速,灵敏度高,专属性强,可用于甲磺酸伊马替尼原料药的含量测定。
【总页数】4页(P867-870)
【关键词】甲磺酸伊马替尼;含量测定;高效液相色谱法
【作者】严拯宇;刘新颖;王丽丽;廖声华
【作者单位】中国药科大学理学院
【正文语种】中文
【中图分类】O657.72
【相关文献】
1.高效液相色谱法测定甲磺酸伊马替尼片的含量 [J], 严拯宇;王丽丽;季晨忻;廖声华
2.高效液相色谱法测定甲磺酸伊马替尼脂质体含量及有关物质 [J], 方夏琴;刘盟盟;张秀立;吴一飞;郑稳生
3.高效液相色谱法测定甲磺酸伊马替尼的含量和有关物质 [J], 刘娥
4.高效液相色谱法和电位滴定法测定盐酸萘甲唑啉原料药含量 [J], 邢科;燕禹辛;刘学艳
5.高效液相色谱法测定双嘧达莫原料药中哌啶含量 [J], 尚美荣;王新
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两种伊马替尼制剂的人体生物等效性_高晓华
［文章编号］1007-7669（2013）02-0145-06两种伊马替尼制剂的人体生物等效性高晓华1，丁莉坤1，杨林1，宋薇1，贾艳艳1，杭太俊2，文爱东1（1.中国人民解放军第四军医大学第一附属医院药剂科，陕西西安710032；2.中国药科大学药物分析教研室，江苏南京210009）［关键词］伊马替尼；代谢物；胶囊；色谱法，高压液相；串联质谱法；药动学；生物等效性［摘要］目的建立人血浆中伊马替尼及其代谢物浓度的液相色谱-串联质谱法（LC-MS/MS）测定方法，并评价伊马替尼胶囊的药动学特征及生物等效性。
方法24名男性健康受试者随机分成两组，分别交叉给予伊马替尼受试制剂和参比制剂各400mg，采用LC-MS/MS测定伊马替尼及伊马替尼代谢物的浓度，色谱柱为Thermo BDS HYPERSIL C18（100mm×4.6mm，2.4μm），流动相为甲醇（A）-0.1%甲酸0.2%醋酸铵溶液（B）（55∶45，V/V），流速为0.7mL·min-1；质谱采用电喷雾电离，正离子多离子反应监测模式，检测离子伊马替尼为m/z494.10→393.85，伊马替尼代谢物为m/z480.10→393.80，帕洛诺司琼（内标物）为m/z297.10→109.80，估算伊马替尼及代谢物的药动学参数，评价两种制剂的人体生物等效性。
结果伊马替尼受试制剂与参比制剂的各主要药动学参数：t max分别为（2.8±1.2）h和（3.1±1.1）h，ρmax分别为（1928.94±478.84）μg·L-1和（1738.94±237.30）μg·L-1，t1/2分别为（17.65±1.71）h和（17.80±1.99）h，用梯形法计算AUC0-120h分别为（37715.80±7625.84）μg·h·L-1和（33961.65±6218.64）μg·h·L-1，其代谢物的药动学参数：t max分别为（2.8±1.2）h和（2.8±1.1）h，ρmax分别为（194.21±58.85）μg·L-1和（198.16±52.49）μg·L-1，t1/2分别为（37.59±3.53）h和（38.45±5.28）h，用梯形法计算AUC0-120h分别为（5274.57±1379.87）μg·h·L-1和（5128.31±1119.75）μg·h·L-1。
HPLC法测定甲磺酸伊马替尼片的有关物质
HPLC法测定甲磺酸伊马替尼片的有关物质摘要：目的：建立高效液相色谱法测定甲磺酸伊马替尼片有关物质的方法。
方法：色谱柱为kromasilc18（250mm×4.6mm，5μm），以含0.04%辛烷磺酸钠的20mmol/l磷酸二氢钠溶液（磷酸调至ph2.5）-甲醇为流动相，梯度洗脱，流速为1ml﹒min-1，检测波长为268nm，柱温为30℃。
结果：在本方法中，甲磺酸伊马替尼的线性关系良好，r为0.9999；专属性强，甲磺酸伊马替尼与各中间体及各降解产物之间都能完全分离；精密度良好，rsd为1%。
结论：该方法准确、简便、灵敏，可用于甲磺酸伊马替尼片有关物质测定。
关键词：甲磺酸伊马替尼片有关物质测定 hplc甲磺酸伊马替尼用于治疗慢性骨髓性白血病及恶性胃肠道间质肿瘤，治疗效果得到了广泛的认可。
本文参考文献[1-3]采用梯度洗脱测定甲磺酸伊马替尼片的有关物质，其中文献[2，3]均采用梯度洗脱，但其梯度峰都明显，且不能有效分离中间体硝基嘧啶胺与降解杂质去甲基伊马替尼，影响了有关物质的检测。
本文的方法，梯度峰平整，对检测无影响，且甲磺酸伊马替尼与各个杂质分离度良好，结果准确，方法易操作。
一、仪器与样品1.仪器岛津 spd-m20a色谱仪。
2.样品甲磺酸伊马替尼对照品（山东方明药业集团股份有限公司，1111001）；甲醇为色谱纯；辛烷磺酸钠为进口试剂；水为二次蒸馏水；其它试剂均为分析纯；甲磺酸伊马替尼片（山东方明药业集团股份有限公司；批号：1202001、1202002、1202003；规格：0.1g。
）二、方法与结果1.色谱条件2.供试品溶液的制备取甲磺酸伊马替尼片研细，精密称取粉末适量（约相当于伊马替尼10mg），置25ml容量瓶中，加溶剂[流动相a：流动相b=4：6]适量，超声20min，用溶剂稀释至刻度，摇匀，滤过，作为供试品溶液。
3.对照溶液的制备精密量取供试品溶液1ml置100ml容量瓶中，加溶剂稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。
高效液相色谱法测定甲磺酸伊马替尼脂质体含量及有关物质
高效液相色谱法测定甲磺酸伊马替尼脂质体含量及有关物质方夏琴;刘盟盟;张秀立;吴一飞;郑稳生【期刊名称】《医药导报》【年(卷),期】2014(000)011【摘要】Objective To establish a method for determination of imatinib mesylate liposome and related substances. Methods The liquid chromatography was carried out on a Kromasil C18 column. The mobile phase A consisted of methanol-octane sulfonate solution(42:58). The mobile phase B consisted of methanol-octane sulfonate solution(4:96). The flow rate of gradient elution was 1. 2 mL·min-1 . The detection wavelength was 268 nm. The column temperature was room temperature. Results The intermediates and degraded substances could be seperated under the selected chromatographic conditions. Imatinib mesylate showed a good linear relationship within 1-100μg·mL-1,r=0. 999 1(n=5). Conclusion The method is specific, accurate,sensitive,and simple,and can be used for quality control of imatinib mesylate liposome.%目的：建立高效液相色谱（ HPLC）法，检测甲磺酸伊马替尼脂质体的含量及有关物质。
伊马替尼在妇科肿瘤中的研究进展
伊马替尼在妇科肿瘤中的研究进展
冯磊
【期刊名称】《医学综述》
【年(卷),期】2010(16)13
【摘要】小分子酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼是首次研发的针对慢性粒细胞白血病的分子靶向治疗药物,因其临床疗效好、专一性强、不良反应小等优点,成为最有前景的抗肿瘤药物之一.近年来,伊马替尼成为研究的热点,伊马替尼应用于妇科肿瘤的Ⅱ期临床研究也较多.许多妇科肿瘤(如卵巢癌、宫颈癌等)高表达伊马替尼的靶向受体c-kit和血小板衍生生长因子受体,现就其在妇科肿瘤中的研究进展予以综述.【总页数】4页(P1967-1970)
【作者】冯磊
【作者单位】河南科技大学第一附属医院妇产科,河南,洛阳,471003
【正文语种】中文
【中图分类】R737.3;R730.5
【相关文献】
1.达沙替尼治疗伊马替尼耐药的慢性粒细胞白血病的研究进展 [J], 田园
2.达沙替尼应用于伊马替尼耐药的慢性粒细胞白血病的研究进展 [J], 燕玮;杨威
3.LC-MS/MS测定甲磺酸伊马替尼中的伊马胺 [J], 连小刚;李孝壁;赵军军;程红艳
4.达沙替尼治疗伊马替尼耐药的慢性粒细胞白血病的研究进展 [J], 田园
5.HPLC-MS/MS法在伊马替尼、达沙替尼与尼洛替尼治疗CML患者血药浓度监测中的应用 [J], 王磊;孙文利;杨梓艺;刘瑞;王红春;刘红星
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伊马替尼分析方法进展
关键词 : 伊马替尼 ; 白血病 ; 分析方法 甲磺酸伊马替尼已在美国 、 欧盟和日本等国获得孤稀药 物地位 ,并于 2001 年 5 月 10 日获得美国食品与药品管理局 ( FDA )的批准 ,用于治疗 α2 干扰素 ( interfer on2alfa ) 治疗失败 胚细胞危象病期 、 加速病期或慢性病期的慢性骨髓性白血病 患者 , 2002 年 2 月美国 FDA 又批准本品用于治疗胃肠道间质 细胞瘤 ( GISTs, Gastro2 Intestinal Stromal Tumours) 。甲磺酸伊 马替尼也已在欧盟 、 日本等各主要国家提出了同样适应症的 新药申请 ,在国内则于 2001 年 4 月 4 日被国家药品监督管理 局允其进入临床试验 , 2002 年年底进入我国医院终端市场 。 2007 年 7 月 28 日 ,欧盟医药产品评估局 ( European Agency for the Evaluation of M edicinal Products, EM EA ) 推荐诺华的伊马 替尼 (格列卫 ) 用于治疗两种新适应证 — — — 隆突性皮肤纤维 肉瘤 ( dermatofibrosarcoma p rotubera , DF ) 和费城染色体阳性 的急性淋巴细胞白血病 ( Ph ALL ) 。这两项适应证的最终批 准仍有待欧洲药监局的决定 。此外 ,诺华宣称 ,伊马替尼治疗 嗜酸细胞增多症 ( hypereosinophilic syndrome )和系统性肥大细 胞增多症 ( system ic mastocytosis)的申请正处于 FDA 和 EM EA 的审批进程之中 。国外对伊马替尼的分析方法研究主要集中 在血药浓度及生物利用度上 ,在原料和制剂分析方面只找到 一篇关于原料分析的方法 , 而国内暂时没有伊马替尼相关分 析方法的报道 。 伊马替尼的分析主 要 有 HPLC 2 UV、 LC 2 M S2 M S、 M ESED 2 LC 2 M S2 M S、 C14放射能测定含量 、 毛细管电泳分析方法 、 HPLC 2 ESI2 M S和电化学分析方法 。其中 ,血样的处理方法主要采用 蛋白质沉淀法 、 液 - 液萃取法 、 液 - 固萃取法和电泳富集法 。 1 HPLC 法 [1 ] Ivanovic D 等人 应用 HPLC 法测定甲璜酸伊马替尼含 量及有关物质 , 采用甲醇 2 水2 三 乙胺 ( 25 ∶ 74 ∶ 1, V /V /V ) 为流 动相 ,三乙胺水溶液在混合之前用磷酸调节 pH 至 2. 4, 检测 波长 267 nm ,流速 1. 0 m l・m in - 1 ,色谱柱 X TerraT M 150 mm -1 μ × 4. 6 mm ,粒径 5 m , 线性范围 0. 05 ～1. 0 g ・L , RSD 为 0. 999 7% 。本方法在原料分析方面重现性比较好 , 伊马替尼 的原料和 制剂 分 析方 法 可 以 参 照其 试 验 方 法 建 立 。 Gam 2 [2 ] bacorti2Passerini C 等人 应用梯度洗脱测定伊马替尼的血药 浓度 ,采用 10% (V /V ) 乙腈 /0. 05%三氟乙酸水溶液 (流动相 A )和 90% (V /V ) 乙腈 /0. 05%三氟乙酸水溶液作为流动相 (流动相 B ) 。检测波长 270 nm ,色谱柱为 C18柱 ,流速 1. 0 m l ・m in - 1 ,血样处理采用乙腈沉淀蛋白质离心后取上清液 100 μ l直接进样检测 。线性范围为 : 100 ～1000 μg・L - 1 。 Hama2 [3 ] da A 等人 应用 HPLC 2 UV 法研究伊马替尼与 P2Glycop rotein 相互作用中的伊马替尼含量 。采用乙腈 2 水2 磷酸 ( 4 ∶ 6∶ 0. 1 ) 为流动相 , C18柱 ,检测波长 267 nm ,流速 1. 0 m l・m in - 1 ,血样 用甲醇直接沉淀蛋白取上清液进样 。本文主要阐述伊马替尼 与 P2 糖蛋白相互作用 ,没有对液相的分析方法进行研究和论
毛细管气相色谱法测定甲磺酸伊马替尼原料药中4种有机溶剂残留量
毛细管气相色谱法测定甲磺酸伊马替尼原料药中4种有机溶剂残留量王善春;张喜全;李洋;李慧【摘要】目的建立可同时测定甲磺酸伊马替尼原料药中石油醚(60~90 ℃)、乙酸乙酯、乙醇和吡啶4种残留有机溶剂的分析方法.方法采用毛细管气相色谱法.色谱柱为DB-WAX毛细管柱,氢离子火焰检测器(FID),温度为200 ℃,进样口温度为180 ℃,程序升温,载气为氮气,流速为5 mL·min-1,进样量为1 μL.以 N,N-二甲基甲酰胺(DMF)为溶剂,采用外标法测定3批甲磺酸伊马替尼原料药中有机溶剂石油醚(60~90 ℃)、乙酸乙酯、乙醇和吡啶的残留量.结果 4种有机溶剂在建立的色谱条件下均能完全分离,在所考察的质量浓度范围内线性关系良好(r=0.9998~0.9999);进样精密度(RSD)均小于2.0%(n=5);乙酸乙酯、乙醇、吡啶的回收率均在97%~101%之间,石油醚的回收率为88.7%,RSD均小于2.0%(n=5);石油醚(60~90 ℃)、乙酸乙酯、乙醇和吡啶的检测限分别为0.58,0.42,0.18,0.61 ng,定量限分别为1.8,2.1,0.5,2.5 ng.结论该实验建立的方法简便、灵敏,结果准确、可靠.%Objective To establish a method for simultaneous determination of petroleum ether (60-90 ℃),ethyl acetate,ethanol and pyridineas residual organic solvents in imatinib mesylate API. Methods Capillary gas chromatography was adopted.The determination was performed on DB-WAX capillary column with FID detector.The injector temperature was 180 ℃and the temperature of FID was 200 ℃ by temperature programming with nitrogen serving as carrier gas at a flow rate of 5 mL·min-1.The injection volume was 1 μL.With N,N-dimethylformamide(DMF) serving as solvent,four kinds of organic solventresidues in the samples were calculated by external standard method. Results The four kinds of organic solvent were completely separated under the established chromatographic condition.A good linearity was obtained in the concentration ranges of them (r=0.999 8-0.999 9).The sampling precisions (RSDs) were less than 2.0%(n=5).The average recovery rates of ethyl acetate,ethanol and pyridine were 97%-101%and that of petroleum ether was 88.7%(RSD<2.0%,n=5).The limits of detection for them were 0.58,0.42,0.18 and 0.61 ng respectively(S/N=3:1).The limits of quantification for them were 1.8,2.1,0.5 and 2.5 ng,respectively (S/N=10:1). Conclusion The method is simple,sensitive,accurate and reliable.【期刊名称】《医药导报》【年(卷),期】2017(036)012【总页数】4页(P1390-1393)【关键词】伊马替尼,甲磺酸;色谱法,气相,毛细管;残留,有机溶剂【作者】王善春;张喜全;李洋;李慧【作者单位】正大天晴药业集团股份有限公司研究院,南京 210042;正大天晴药业集团股份有限公司研究院,南京 210042;正大天晴药业集团股份有限公司研究院,南京 210042;正大天晴药业集团股份有限公司研究院,南京 210042【正文语种】中文【中图分类】R979.1;R927.2甲磺酸伊马替尼(imatinib mesylate，商品名：Glive，格列卫)是由瑞士Novartis(诺华)公司研发的酪氨酸激酶抑制药，于2001年5月首次在美国上市[1]。
高效液相色谱法测定甲磺酸伊马替尼的含量和有关物质
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基金项 目： 荆楚理工 学院项 目（ Ｚ Ｒ ２ ０ １ ０ ０ ７ ） 收稿 日期 ： ２ ０ １ ３ 一Ｏ ６ —０ ４
高 效 液 相 色谱 法 测 定 甲磺 酸 伊 马替 尼 的含 量 和 有 关物 质
刘 娥 （ 荆 楚理 工 学院化 工与 药 学院 ， 湖北 荆 门 ４ ４ ８ ０ ０ ０ ）
摘 要： 采 用 ＨＰ Ｌ Ｃ 法 测 定 了原 料 药 中 甲磺 酸 伊 马 替 尼 含 量 和 有 关 物 质 。 色谱 条 件 为 ： Ｄ ｉ ａ ｍ ｏ ｎ ｓ ｉ ｌ Ｃ ｓ 色谱 柱 （ ４ ． ６
ｔ ｅ ｒ ｆ ｅ ｒ ｅ ｏ ｎ — ａ ｌ ｆ ａ ）治疗无效 的胚 细胞危象病 期、 加 速病 期或慢性病期的慢性骨髓性 白血病患者［ １ ］ ， 并以高效 ， 开启
了肿 瘤分 子靶 向治 疗 的 新 时 代［ ２ ］ 。 目前 ， 甲磺 酸 伊 马
ｍｍ×１ ５ ０ ｍｍ ， ５“ ｍ） ， 柱温 ３ Ｏ℃ ， 流 动相 ： 辛 烷 磺 酸钠 和磷 酸二 氢钾 的缓 冲溶 液 （ ｐ Ｈ值 ３ ． Ｏ ）：甲 醇 ＝４ ５： ５ ５ （ 体积比） ，
流速 １ ． ０ ｍＬ・ｒ ａｉ ｎ ＿ 。 ， 检 测波长 ２ ８ ５ ｎ ｍ。结果表 明． 甲磺 酸伊马替尼浓度在 ２ ． ５ ～１ ２ ． ５ ｇ・ ｍＬ － １ 范围 内与峰 面积线性
气相色谱法同时测定甲磺酸伊马替尼原料药中7种有机溶剂残留量
221年6月2日第3卷第12期Vot. 37, No. 10, June 27,270；Chiaa PharmaceuticalsSspelos and TestdU ： /. 3969/j. imn. 1006 -4936. 2026. 12. 016气相色谱法同时测定甲磺酸伊马替尼原料药中7种有机溶剂残留量**基金项目：国家科技重大专项-重大新药创制课题［20172X09101006；;重庆市科研机构绩效激励引导专项资助项目2$/20 6 7jxjll30035；o第一作者：邹江，男，硕士研究生，研究方向为药品质量控制与标准，(电子信箱)zonjiauq@ c/ifdc. ug. co 。
△通信作者：罗立骏，男，主管药师，研究方向为药品质量控制与标准，(电子信箱)7mdl9972009@Otu am 。
邹 江°,沈丹丹°,王 东2,王建华2,罗立骏°△，曾令高°((.重庆市食品药品检验检测研究院•麻醉精神药品质量监测重点实验室，重庆40/21； 2.重庆大学生物工程学院，重庆 400044 )摘要：目的 建立同时测定甲磺酸伊马替尼中5种有机溶剂残留量的气相色谱法。
方法 色谱柱为以6%氰丙基苯-54%二甲基硅氧烷为固定液的Agilent DB - 624型毛细管柱(301x 32011,1. 8 am ),载气为氮气，流速为2mL/mit,进样口温度为220弋，分流比为67 ： 6; 检测器为火焰离子化检测器，检测器温度为250弋，氢气流量为44 mL/mit,空气流量为400 mL/mit,进样量为6 aL 。
结果 甲醇、 乙醇、丙酮、异丙醇、四氢咲喃、乙酸乙酯、N ,N-二甲基甲酰胺质量浓度分别在/. 17-606. 02 ag/mL(r = 0c 9951).27. /〜1 004. 78 ag/mL(二。
.999 9)、25. 08 - 6 003. 10 ag/mL ( o" 999 5)、25. 04 - 6 006.52 ag/mL (厂二 0. 999 6).26. 12 - 6 044. 73 ag/mL ( o" 999 1)、 3. 72 - 148. 64 ag/mL ( o 二0. 999 9)、4. 60 - 184. 20 ag/mL ( o 二0. 996 4)范围內与峰面积线性关系良好，精密度试验的RSD 均小于7%(n = 6),平均回收率分别为 88. 55% ,52.61% ,83. 18% ,110. 52% ,96. 56% ,96.45% ,94. 66% , RSD 分别为 10. 04% ,2. 30% ,8. 80% ,5. 75% , 2. 54% , 3. 41% , 5. 44% (n = 5)。
血液中伊马替尼定量检测技术
血液中伊马替尼定量检测技术前言甲磺酸伊马替尼（imatinib mesylate，1甲磺酸盐）为脂溶性酪氨酸激酶抑制剂，它具有阻断一种或多种蛋白激酶的作用，临床用于治疗慢性髓性白血病和恶性胃肠道间质肿瘤。
在慢性髓性白血病治疗中，过高的血药浓度可能预示着该病患者远期疗效欠佳，会出现耐药的可能性。
对于恶性胃肠道间质肿瘤而言，尽管大多数患者对1表现出良好的反应性，但在约15%~20%的病例中会发生原发性耐药，所以对患者进行血药浓度检测可以有效评估患者的治疗效果，对于个性化用药，早期发现耐药，以及及时更换治疗方案具有一定的参考价值。
本研究基于PCS-MS-Mate联用质谱分析系统开发了血液中伊马替尼的快速检测方法，无需繁琐的样品前处理，1步操作1min完成样品分析，本方法的检出限为0.01μg/ mL，定量限为0.05μg/ mL。
图1 伊马替尼的结构式实验部分1.1仪器及材料线性离子阱质谱仪（Thermo LTQ）；MS-Mate（M2001）；快速检测试剂包（含PCS试剂盒、微量液体取样器、快速检测专用溶剂-A01）；PCS干燥器（PCSD1001）。
1.2分析条件扫描方式：正离子扫描；检测方式：子离子扫描；喷雾电压：4kv；毛细管温度：30℃；监测离子对和碰撞能量见表1.表1 监测离子对和碰撞能等参数1.3实验方法1.3.1实验样品伊马替尼，CAS152459-95-5，冷藏保存，使用时稀释至所需浓度；伊马替尼-d8，CAS1092942-82-9，冷藏保存，使用时稀释至所需浓度阴性血液样品存于密封容器中，冷藏保存。
1.3.2样品检测在距纸基前端约6mm处轻轻压一约2mm直径的圆印，加入1μL 伊马替尼-d8内标中间液，烘干，将加有内标的纸基安装入试剂盒内，等待加载血样。
用微量液体取样管移取血液，加载于圆印上，将试剂盒放入烘干装置至血液凝固，冷却后取5滴快速检测专用溶剂-A01加载于溶剂窗口，而后将PCS试剂盒插入MS-Mate进样平台，供质谱测定。
LC-MSMS法测定甲磺酸萘莫司他有关物质
116智慧健康Smart Healthcare2021年1月第7卷第1期No.7 roll up No. 1 Issue, January, 2021健庸科学-现代药学与健廉D01:10.19335/ki.2096-1219.2021.01.043 L C-M S/M S法测定甲磺酸萘莫司他有关物质赵煜松，曾海霞，孙卓(河北省医疗器械与药品包装材料检验研究院，河北石家庄050227)摘要：建立采用L C-M S/M S法定量测定甲磺酸萘莫司他中有关物质的测定方法。
采用C18色谱柱，流动相为0.1%甲酸水溶液-乙腈（30: 70 ),以多反应离子监测模式进行监测，监测离子对m/zl80—163 (对-胍基苯甲酸甲磺酸盐）和187-» 170(6-脒基-2_萘酚甲磺酸盐），采用特征离子丰度比进行定性，外标法定量。
两种有关物质低、中、高三种浓度的平均回收率分别为I : 97.9%、99.9%、101.4%和H: 99.6%、98.3%、99.8%。
关键词：L C-M S/M S;甲磺酸萘莫司他；有关物质本文引用格式：赵煜松，曾海霞，孙卓.L C-M S/M S法测定甲磺酸萘莫司他有关物质⑴.智慧健康，2〇21，7(1>:116—118,121.Determination of the Related Substances inNafamostate Mesilate by LC-MS/MSZHAO Yu-song,ZENG Hai-xia,SUN Zhuo(Hebei Institute of Medical Equipment and Drugs Packaging Material Inspection, Shijiazhuang, Hebei 050227) ABSTRACT: A LC-M S/M S method was established for the determ ination of the related substances in Nafamostatemesilate.A C18 column was used with the mobile phase consisting of 0.1% formic acid aqueous solution and pure acetonitrile in MRM mode with the transitions of m/zl80—^163 (4-guanidinobenzoic acidmethanesulfonate) 和187—>170 (6-amidino-2-naphthol m ethanesulfonate), respectively.The recovers at low,medium and high concentration levels were I: 97.9%、99.9%、101.2% and II: 99.6%、98.3%、99.8%, respectively.KEY WORDS: LC-MS/MS; NafamostateMesilate; Related substances〇引言甲磺酸萘莫司他（Nafamostatemesilate,1，图la),化学名：6-脒基-2-萘基-4-狐基苯甲酸酯 二甲磺酸盐，分子量：539.58,是一种非肽类合成 蛋白酶抑制剂，用于治疗胰腺炎、急性恶化的慢性 胰腺炎，还用于血液透析，冠状动脉搭桥术，肝脏 切除术时的抗凝[1_6]。
甲磺酸伊马替尼治疗慢性髓细胞白血病的不良反应和防治措施
甲磺酸伊马替尼治疗慢性髓细胞白血病的不良反应和防治措施李丹露;李希娜;杨丽杰;马满玲
【期刊名称】《中国药物警戒》
【年(卷),期】2013(010)008
【摘要】甲磺酸伊马替尼是一种口服的新型酪氨酸激酶抑制剂,已成为慢性髓细胞白血病的一线治疗药物,其不良反应包括血液学不良反应和非血液学不良反应.血液学不良反应主要表现为骨髓抑制(白细胞、血红蛋白和血小板减少)；非血液学不良反应主要表现为恶心、呕吐、腹泻、水肿和水钠潴留、肌痛及肌痉挛等.本文就甲磺酸伊马替尼治疗慢性髓细胞白血病所出现的主要不良反应和防治策略进行初步探讨.
【总页数】3页(P486-487,491)
【作者】李丹露;李希娜;杨丽杰;马满玲
【作者单位】哈尔滨医科大学附属第一医院,黑龙江哈尔滨150001;哈尔滨医科大学附属第一医院,黑龙江哈尔滨150001;哈尔滨医科大学附属第一医院,黑龙江哈尔滨150001;哈尔滨医科大学附属第一医院,黑龙江哈尔滨150001
【正文语种】中文
【中图分类】R973;R994.11
【相关文献】
1.伊马替尼治疗慢性髓细胞白血病的疗效和不良反应观察 [J], 袁红建;孙善芳;邓银芬;钱小丽
2.甲磺酸伊马替尼治疗进展期慢性髓细胞白血病14例疗效分析 [J], 刘春水;高素君;李薇;宋艳秋;刘子玲;白欧;杨岩;王冠军
3.甲磺酸伊马替尼治疗慢性粒细胞白血病不良反应的观察与对策 [J], 李娥;寇雪琴
4.甲磺酸伊马替尼治疗慢性髓细胞白血病的临床疗效 [J], 白晓川;刘芳芳
5.国产伊马替尼治疗慢性髓细胞白血病不良反应的护理对策 [J], 叶莹莹;吕素如因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
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LC—MS／MS测定甲磺酸伊马替尼中的伊马胺目的建立高效液相色谱-质谱联用测定甲磺酸伊马替尼中基因毒性杂质伊马胺的方法。
方法选用C18色谱柱（3.5μm，150mm×3.0mm），以0.05%甲酸的乙腈-20mmol/L甲酸铵为流动相，采用梯度洗脱进行分离，流速：0.5mL/min；柱温为40℃；进样量10μL。
对照品溶液选用TSQ Quantum Ultra质谱仪的选择离子检测（SIM）扫描方式进行检测。
结果该方法在2.5～100.0ng/mL范围内线性良好（0.998），定量限和检出限分别为2.5ng/mL和1.0ng/mL，方法回收率97.1%，稳定性较好。
结论本研究所建立的方法快速、灵敏、专属性强，适用于甲磺酸伊马替尼中基因毒性杂质伊马胺的测定。
标签：甲磺酸伊马替尼；LC-MS/MS；基因毒性杂质；伊马胺甲磺酸伊马替尼（imatinib mesylate）是瑞士Novartis公司研发的Bcr-Abl酪氨酸激酶受体抑制剂，2001年首次在美国上市[1]，商品名Gleevec。
临床主要用于治疗慢性髓性白血病（chronic myelogenous leukemia，CML）急变期[2-3]、加速期或α-干扰素治疗失败后的慢性期患者和治疗不能切除和发生转移的恶性胃肠道间质肿瘤（GIST）的成人患者[4]，治疗效果得到了广泛的认可。
伊马胺化学名N-（5-氨基-2-甲基苯基）-4-（3-吡啶基）-2-嘧啶胺是合成甲磺酸伊马替尼合成的中间体[5-7]，属于潜在的基因毒性杂质[8-9]。
根据美国食品和药物管理局（FDA）和国际药品注册协调会议（ICH）关于基因毒性杂质的指导原则要求[10-11]，本资料拟建立采用LC-MS/MS测定本品合成中间体伊马胺的含量方法。
1 仪器与试剂仪器：XS105电子分析天平（瑞士METTLER公司）；UltiMate 3000高效液相色谱仪（美国戴安公司）；TSQ Quantum Ultra三重四级杆串联质谱仪，配有电喷雾离子源（美国Thermo Scientific公司）。
试剂：甲酸（色谱纯，Fluka公司）；乙腈（色谱纯，Fisher公司）；甲酸胺（色谱纯，上海安谱科学仪器公司）；超纯水（屈臣氏）；伊马胺（含量99.7%，本公司自制）。
2 方法与结果2.1 色谱-质谱条件色谱条件：照高效液相色谱法（中国药典2010年版二部附录ⅤD），用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以甲酸铵缓冲液（取甲酸铵1.26g，加水1000mL 溶解后，用甲酸调节pH值至3.4～3.5）为流动相A，含有0.05%甲酸的乙腈为流动相B；流速为0.5mL/min，梯度洗脱程序t：0-6-10-15-15.1-25min，流动相比例B%：20%-20%-80%-80%-20%-20%，柱温为40℃，进样量为10μL。
质谱条件：电喷雾（ESI）电离源，正离子方式检测；喷雾电压：3.0kV；气化温度：300℃；鞘气（N2）压力：30arb；辅助气（N2）压力：5arb；离子传输管温度：300℃；扫描方式为选择离子检测（SIM），用于定量分析的检测离子为m/z：277.8。
2.2 溶液配制2.2.1 供试品溶液取甲磺酸伊马替尼适量，精密称定，用水-乙腈（70︰30）溶解并定量稀释制成每毫升中约含5mg的溶液，作为供试品溶液。
2.2.2 对照品储备液取伊马胺对照品约25mg，精密称定，用水-乙腈（70︰30）溶解并定量稀释成每毫升中约含500ng的溶液摇匀，作为对照品储备溶液。
2.3 分析方法确证2.3.1 质谱分析将对照品溶液采用蠕动泵进样模式，进行全扫描（full scan）形式分析检测，相应的质谱图见图1。
胺对照品溶液的选择离子扫描质谱图2.3.2 方法的专属性在所确定的2.1色谱-质谱条件下，对空白溶液（水-乙腈=70︰30）和伊马胺对照溶液100ng/mL，）进行检测，考察方法的专属性，色谱图见图2。
结果表明：在2.1色谱-质谱条件下，空白溶液不干扰伊马胺杂质的检测，专属性良好。
2.3.3 线性关系考察精密量取伊马胺对照品储备液0.25、0.5、1、5、10mL 置50mL量瓶中，用稀释液稀释定容至刻度，分别配制成浓度为2.5、5、10、50、100ng/mL的溶液，精密量取上述溶液各10μL，分别注入液相色谱质谱仪中，采用2.1确定的色谱-质谱条件检测，记录色谱图，量取峰面积。
以浓度为横坐标，峰面积为纵坐标进行线性回归，线性回归方程为：A=146470600×C-221088，r=0.998，说明本品在2.5～10ng/mL范围内线性良好。
测定结果见下表1。
2.3.4 定量限与检测限在2.3.3试验条件下，配制不同浓度伊马胺对照品，检测限以S/N≥3计，定量限以S/N≥10计，分别进样确定伊马胺的检测限和定量限，实验结果见下表2。
2.3.5 方法准确度称取甲磺酸伊马替尼约125mg，置25mL量瓶中，作为回收率基质样品；称取伊马胺约25mg，置50mL的量瓶中，用水-乙腈（70︰30）溶解并稀释定容至刻度，摇匀，精密量取该溶液1.0mL置100mL量瓶中，用水-乙腈（70︰30）稀释至刻度，精密量取该溶液1.0mL置100mL量瓶中，用水-乙腈（70︰30）稀释至刻度作为伊马胺杂质溶液。
以伊马胺的含量（0.0002%基质样品浓度）为基准100%，分别精密量取伊马胺杂质溶液2.5、5.0、10.0mL分别置于盛有基质样品的25mL量瓶中，混匀，用水-乙腈（70︰30）稀释定容，配制成含伊马胺杂质50%、100%、200%的溶液，同法平行3次，作为供试品溶液。
精密量取上述溶液各10μL，分别注入液相色谱质谱仪中，采用2.1确定的色谱-质谱条件检测，记录色谱图，量取峰面积（其中供试品中伊马胺的峰面积需扣除样品基质中伊马胺的峰面积），计算回收率，实验结果见表3。
从上述系列表可以看出，伊马胺测定平均回收率为97.1%，RSD为 3.75%（n=9），表明该方法检测伊马胺的准确度很好。
3 结论采用LC-MS/MS法测定药物中的基因毒性杂质具有选择性好，灵敏度高的优点，目前正越来越多的应用于新药研发中遗传毒性杂质的分析中[12-14]。
基于伊马胺为甲磺酸伊马替尼为合成中间体同时也是潜在的降解产物，该杂质可能具有基因毒性含量低（小于2ppm），因而对其检测方法提出了更高的要求。
应用单一的HPLC方法[15]，采用紫外检测器最低的检测限度为20ppm，而采用液质联用技术，以选择离子检测（SIM）监测方式扫描检测，具有极高的灵敏度，最低检测限度可达到0.2ppm，该检测方法简单、快速、方法灵敏度和准确度高，实用性强，为相关的药品检测工作提供了快速准确的技术支持，可为药品安全，保证人体健康提供技术保障。
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