Chapter 1 Introduction-高等有机合成 北京大学

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高等有机合成 Advanced Organic Synthesis
北京大学药学院
School of Pharmaceutical Sciences Peking University
第一章 绪 论
一、有机合成的历史回顾
二、有机合成化学的发展趋势
三、学习内容和方法
四、重要参考书及期刊
五、课程安排
2
一、有机合成的历史回顾
14. Heterocyclics 15. J. Heterocyclic Chem.
6.
7. 8.
Chem. Commun.
Tetrahedron Tetrahedron Letters.
16. J. Med. Chem.
17. Bioorg. Med. Chem. 18. Bioorg. Med. Chem. Lett.
8
Woodward (1981) 红霉素的全合成 Y. Kishi (1987) 海葵毒素的全合成 S. L. Schreiber et al (1993) FK-1012 的全合成 K. C. Nicolaou & S. L. Schreiber(1994) 紫杉醇(Taxol)的全合成
R' N N R" Y(OTf)3 (10%mmole) A R' CHNHR" N R B
+ R'CHO + R"NH2 . HCl N R
C. X. Zhang, J. C. Dong, T. M. Cheng, R. T. Li*, Tetrahedron Letters, 2001, 43(3), 461-463
14
Nature, 2011, 469, 18
by Katharine SanderSon
15
二、有机合成化学的发展趋势
1. 新试剂、新反应、新方法的发现永无止境 • Epibatidine 的研究
ED50: 0.005 mg/kg s.c. 1.5 mg/kg i.p. in mice, hot plate test Ki: (+) 0.045nM; (-) 0.058 nM, nAChR isolated from skins of the Ecuadoran poison frog Epipedobates tricolor Daly, John W. etal. J. Am. Chem. Soc. (1992), 114(9), 3475-8
J. AM. CHEM. SOC. 2006, 128, 734-735
20
2. 与生命科学和材料科学的联系越来越紧密
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三、学习内容和方法
内容
C-C单键的形成 分子骨架的形成 C-C双键的形成 反应的学习 氧化反应 官能团之间的转换 还原反应 取代反应 反应的应用 (有机化合物合成路线设计)
9
10
11
Paclitaxel (Taxol)
12
5. K. C. Nicolaou & S. L. Schreiber
K. C. Nicolaou, et al. The art and science of total synthesis at the dawn of twenty-first century, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 2002, 39, 44 S. L. Schreiber, et al. Target-oriented and diversityoriented organic synthesis in drug discovery, Science, 2000, 287,1 964 高立体选择性 (High Stereoselectivity) 原子经济性反应 (Atom Economical Reaction) 绿色化学 (Green Chemistry)
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Aldol 缩合反应的研究
OH经典的方法 R' RCHO + R'CH2CHO TiCL4 定向 Aldol 缩合 RCHCHCHO OH L-Proline 有机小分子催化
19
Up to 99% e.e
Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 958–961
Up to 99% e.e
H N
N
Cl
Epibatidine
First total synthesis of (+)and (-)-EP Corey, E. J. et al. USA. J. Org. Chem. (1993), 58(21), 5600-2.
First patent: Daly, John W. et al. US 845042(1993)
维生素B12的全合成工作
将有机合成作为一种艺术展现在世人面前。
6
7
4. E. J. Corey (1990年获Noble 化学奖) 逆合成分析 (Retrosynthetic analysis) 如果说Woodward 一生奋斗的成就是将有机合成 作为一种艺术展现在世人面前,那么Corey 则是将 有机合成从艺术转变成为科学的一个关键人物。他 的逆合成分析是现代有机合成化学的重要基石,推 动了20世纪70年代以来整个有机合成领域的蓬勃发 展。
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• 期刊 1. 2. Angew. Chem. Int. Ed. J. Am. Chem. Soc. 11. Synlett 12. Eur. J. Chem.
3.
4. 5.
Adv. Synth. Catal.
J. Org. Chem. Org. Letters
13. Eur. J. Org. Chem.
3 steps, overall yield 90% Robinson为什么能发现这条合成路线?
R
1
R NH + HCHO +
3
R3 O R
4
R1 N R2 R4
O
R2
Mannich Reaction (1912)
5
3. 维生素B12 的合成 (Woodward, 1977年)
因在1945-1954年人工合成了奎宁、类固醇、马 钱子碱、羊毛甾醇、麦角碱等近20种复杂天然产物 而于1965 年获Noble 化学奖 在Woodward及Eschenmoser 领导下, 经过两个实 验室,100多位科学家的共同努力,于1977年完成了
13
Nature, 2011, 469, 23
What lies ahead
Ten leading chemists set priorities for the forthcoming decades, and reveal the scientists they find inspiring.
General Introduction of Epibatidine
16
NR R" + N R R' R" NBoc H NBoc + SO2Tol SO2Tol
NR R" + N R R' R"
R"
R"
R" + N R' Y(OTf)3 N R"
R"
17
Y(OTf)3-catalyzed novel Mannich reaction of N-alkoxycarbonylpyrroles, formaldehyde and primary amine hydrochlorides
9.
Tetrahedron Asymm.
19. Eur. J. Med. Chem.
20. Synth. Commun.
10. Synthesis
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五、课程安排
1. 进度安排
提前两周停课,Fra Baidu bibliotek终考试,
2.
讲授原则
巩固老反应,补充新反应, 重点讲进展,强调学思路。
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1. 尿素的合成 (1828年,德国化学家 Wohler)
O NH 4OCN H2N NH2
有机化学的开始
3
2. 颠茄酮的合成
1) 1902年,德国化学家 Willstatter (1915年获Noble 化学奖)
21 steps, overall yield 0.7%
4
2)1917年,英国化学家 Robinson (1947年获Noble 化学奖)
有机合成
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方法
1. 对重要的基础有机反应要能够熟练运用 比葫芦画瓢 新化合物的合成 逆合成分析 2. 跟踪文献,尽可能将最新的试剂、反应和方法应用于 自己的研究工作中。 3. 学习别人的思路,创造性地借鉴和运用
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四、重要参考书及期刊
• 参考书
1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. F. A. Carey 著,王积涛译,高等有机化学, B. 反应与 合成,高等教育 出版社,1986。 岳保珍,李润涛,有机合成基础,北京医科大学出版社,2000。 吴毓林,姚祝军,现代有机合成化学,科学出版社,2001。 W. Carruthers 著,李润涛等译,有机合成的一些新方法,河南大学出版 社,1991。 黄宪,王彦广,陈振初,新编有机合成化学,化学工业出版社,2003。 王咏梅等,高等有机化学习题解答,南开大学出版社,2002。 Dale L. Boger, Modern Organic Synthesis, The Scripps Research Institute, Tsri Press, 1999. Comprehensive Organic Synthesis, Vol. 1-9 现代有机反应,胡跃飞,林国强主编,化学工业出版社,2008,12
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