抗磷脂综合征课件
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主动脉弓综合征 跛行 指端坏疽;慢性下肢溃疡;类血管炎样斑 视网膜动脉和小动脉血栓
研究内容
C4d的肾脏沉积与狼疮性肾炎肾小球微血栓
研究结果
免疫组化结果判定：在光镜下观察阳性部位显示棕褐色。
图2 补体片段C4d肾小球沉积的光镜下表现 ×400 A：肾小球无C4d沉积；B：轻度到中度肾小球C4d沉积；C：重度肾小球C4d 沉积
抗磷脂抗体很可能通过多种机制参与血栓形成的发生，当血小 板、内皮细胞、滋养层细胞活化或凋亡时，带负电荷的磷脂酰 丝氨酸从细胞膜内侧移行到原本电中性的细胞膜外侧。之后， 循环中的β2GPI与磷脂酰丝氨酸结合，然后抗磷脂抗体与β2GPI 二聚体结合。
抗磷脂抗体与β2GPI二聚体结合后，能激活胞外补体系统； C5a和抗磷脂抗体可能通过结合膜表面C5a和β2GPI受体，促发 胞内信号转导；进而招募和活化炎症效应细胞，包括单核细胞、 中性粒细胞以及血小板，导致释放促炎症因子，如肿瘤坏死因 子（TNF）、氧化剂、蛋白酶等，诱导出现血栓前状态。能与 β2GPI结合蛋白偶联，并将偶联信号从细胞膜传导至细胞核的 受体仍未明确，而且不同细胞中介导信号转导的受体也可能存 在差异。目前认为可能的信号转导膜受体包括载脂蛋白ER2′ （低密度脂蛋白受体超家族成员）、膜联蛋白A2和Toll样受体。 核因子κB和p38丝裂原活化蛋白激酶可能参与细胞内信号级联 放大反应。
N Engl J Med 2013;368:1033-44.
临床表现
APS的血栓临床表现
累及血管 静脉
肢体 脑 肝脏
大静脉 小静脉 肾脏 肾上腺
肺 大静脉 皮肤 眼
临床表现
深静脉血栓;血栓性静脉炎 中枢静脉窦血栓
Budd-Chaiari's综合证 肝肿大;酶升高 肾静脉血栓 中央静脉血栓;出血;梗死 Addison's病;肾上腺机能减退 肺血管栓塞;Βιβλιοθήκη Baidu细血管炎;肺出血;肺高压 上/下腔静脉综合征 网状青紫;皮下结节 视网膜静脉血栓
流行病学
• 在正常志愿者中，10%可出现一过性低滴度的抗心磷脂抗体，少于1%存在 中到高滴度抗心磷脂抗体或狼疮抗凝物试验阳性。随着年龄增长，aPL阳 性率有所增加。10%～40%的SLE患者以及将近20%的RA患者抗磷脂抗体试 验阳性。
• 有研究结果显示:在aPL阳性而无症状（无既往血栓事件或异常妊娠） 的患者血栓年发生率为0～4%；其中合并其他自身免疫性疾病如SLE时， 患者血栓事件的发生率较高。抗磷脂抗体滴度越高，发生血栓的危险性 也越大，存在遗传性或获得性血栓易发因素的患者形成血栓的风险也更 大。10%的初次血栓患者存在抗磷脂抗体阳性，尤其是年轻患者，阳性率 可达29%，有过3次或3次以上流产史的女性患者20%为抗磷脂抗体阳性。 14%反复静脉血栓的患者存在抗磷脂抗体。
动脉
肢体 脑 大血管 小血管
心脏 大血管 小血管 急性 慢性
肾脏 大血管 小血管
肝脏 主动脉 主动脉弓 腹主动脉
皮肤 眼
缺血;坏疽
中风;短暂性脑缺血发作;Sneddon's 综合征 急性缺血性脑病;多发性脑梗塞性痴呆
心肌梗塞;静脉搭桥术后再梗塞
循环衰竭;心脏停搏 心肌肥厚;心律失常;心动过缓
肾动脉血栓;肾梗塞 肾血栓性微血管病 肝梗塞
1952年发现梅毒血清学试验 假阳性（BFP-STS）
1986年一度被称为 抗心磷脂抗体综合征
1987年正式命名APS
1990年发现2-GPⅠ
1955年发现 狼疮抗凝物（LA)
带负电、两性、中性等 多种磷脂
目前发现多种与磷脂 结合的血浆蛋白
抗磷脂抗体概念的演变
• 1952年发现梅毒血清学试验假阳性 • 1955年发现狼疮抗凝物（LA) • 心磷脂 (1983 Harris ) • 1990年B2糖蛋白-1 • 凝血酶原 / 凝血酶 • 蛋白 C, 蛋白 S 和Thrombomodulin • 其他血浆凝血因子
抗磷脂综合征
已完成的研究
抗磷脂综合征(APS ):
反复动脉、静脉血栓 习惯性流产 血小板减少 抗磷脂抗体 (aPL)
a. 抗心磷脂抗体 (aCL) b. 狼疮抗凝物 (LAC)
历史回顾
1906年发现心磷脂
Hughes等（1983）报道BFP-STS、LA与APS 临床表现相关，建立了ELISA方法检测aPL
可能的发病机制
• aPL对EC的影响 • aPL促进凝血
• 抗磷脂抗体的主要抗原并非磷脂，而是血浆中一种磷脂结合蛋白——β2GPI（即载脂蛋白H）。β2GPI 在人体循环中的正常浓度为200mg/ml， 属于补体调控蛋白家族成员，有5个重复功能区和不同等位 基因。第5功能区的八肽结构和各功能区的半胱氨酸键为结合磷脂以及产生抗原性所必需的结构；第1 功能区具有激活血小板的功能位点。在体内β2GPI 与活化或者凋亡细胞（包括滋养层细胞、血小板和 内皮细胞）的细胞膜上磷脂酰丝氨酸结合，从而可能在清除凋亡细胞以及生理抗凝中发挥作用。
22
LN患者肾小球C4d沉积与血清IgG型抗β2GPI抗体
研究内容
Shen Y, Yang CD, et al.
Lupus,2010
23
实验室诊断
• aCL • LA • Anti-b2GP1 • Ab to Thrombin/PT, Plasmin, t-PA, Protein C .
• 抗磷脂抗体还针对一些相对特异性不高的抗原，（凝血酶原、膜联蛋白V、蛋白C、蛋白S、高和低 分子量激肽原、组织纤维蛋白溶酶原激活剂、凝血因子VII、凝血因子XI、 凝血因子XII、补体成分C4 和补体因子H）。
• 通过分子模拟，感染因素可诱导易感人群形成致病性自身免疫性抗磷脂抗体。而梅毒、非梅毒螺旋 体、伯氏疏螺旋体、人类免疫缺陷病毒(HIV)、钩端螺旋体及寄生虫等感染诱导形成的抗磷脂抗体通常 能与磷脂直接结合，为β2GPI非依赖性抗体。药物（如氯丙嗪、普鲁卡因酰胺、奎尼丁、苯妥英）和 恶性肿瘤（如淋巴增生性疾病）诱导产生的抗磷脂抗体也为β2GPI非依赖性。相反，自身免疫性抗磷 脂抗体（如抗心磷脂抗体），通过结合β2GPI或其他磷脂结合蛋白而与带负电荷的磷脂结合，为β2GPI 依赖性抗磷脂抗体。
研究内容
C4d的肾脏沉积与狼疮性肾炎肾小球微血栓
研究结果
免疫组化结果判定：在光镜下观察阳性部位显示棕褐色。
图2 补体片段C4d肾小球沉积的光镜下表现 ×400 A：肾小球无C4d沉积；B：轻度到中度肾小球C4d沉积；C：重度肾小球C4d 沉积
抗磷脂抗体很可能通过多种机制参与血栓形成的发生，当血小 板、内皮细胞、滋养层细胞活化或凋亡时，带负电荷的磷脂酰 丝氨酸从细胞膜内侧移行到原本电中性的细胞膜外侧。之后， 循环中的β2GPI与磷脂酰丝氨酸结合，然后抗磷脂抗体与β2GPI 二聚体结合。
抗磷脂抗体与β2GPI二聚体结合后，能激活胞外补体系统； C5a和抗磷脂抗体可能通过结合膜表面C5a和β2GPI受体，促发 胞内信号转导；进而招募和活化炎症效应细胞，包括单核细胞、 中性粒细胞以及血小板，导致释放促炎症因子，如肿瘤坏死因 子（TNF）、氧化剂、蛋白酶等，诱导出现血栓前状态。能与 β2GPI结合蛋白偶联，并将偶联信号从细胞膜传导至细胞核的 受体仍未明确，而且不同细胞中介导信号转导的受体也可能存 在差异。目前认为可能的信号转导膜受体包括载脂蛋白ER2′ （低密度脂蛋白受体超家族成员）、膜联蛋白A2和Toll样受体。 核因子κB和p38丝裂原活化蛋白激酶可能参与细胞内信号级联 放大反应。
N Engl J Med 2013;368:1033-44.
临床表现
APS的血栓临床表现
累及血管 静脉
肢体 脑 肝脏
大静脉 小静脉 肾脏 肾上腺
肺 大静脉 皮肤 眼
临床表现
深静脉血栓;血栓性静脉炎 中枢静脉窦血栓
Budd-Chaiari's综合证 肝肿大;酶升高 肾静脉血栓 中央静脉血栓;出血;梗死 Addison's病;肾上腺机能减退 肺血管栓塞;Βιβλιοθήκη Baidu细血管炎;肺出血;肺高压 上/下腔静脉综合征 网状青紫;皮下结节 视网膜静脉血栓
流行病学
• 在正常志愿者中，10%可出现一过性低滴度的抗心磷脂抗体，少于1%存在 中到高滴度抗心磷脂抗体或狼疮抗凝物试验阳性。随着年龄增长，aPL阳 性率有所增加。10%～40%的SLE患者以及将近20%的RA患者抗磷脂抗体试 验阳性。
• 有研究结果显示:在aPL阳性而无症状（无既往血栓事件或异常妊娠） 的患者血栓年发生率为0～4%；其中合并其他自身免疫性疾病如SLE时， 患者血栓事件的发生率较高。抗磷脂抗体滴度越高，发生血栓的危险性 也越大，存在遗传性或获得性血栓易发因素的患者形成血栓的风险也更 大。10%的初次血栓患者存在抗磷脂抗体阳性，尤其是年轻患者，阳性率 可达29%，有过3次或3次以上流产史的女性患者20%为抗磷脂抗体阳性。 14%反复静脉血栓的患者存在抗磷脂抗体。
动脉
肢体 脑 大血管 小血管
心脏 大血管 小血管 急性 慢性
肾脏 大血管 小血管
肝脏 主动脉 主动脉弓 腹主动脉
皮肤 眼
缺血;坏疽
中风;短暂性脑缺血发作;Sneddon's 综合征 急性缺血性脑病;多发性脑梗塞性痴呆
心肌梗塞;静脉搭桥术后再梗塞
循环衰竭;心脏停搏 心肌肥厚;心律失常;心动过缓
肾动脉血栓;肾梗塞 肾血栓性微血管病 肝梗塞
1952年发现梅毒血清学试验 假阳性（BFP-STS）
1986年一度被称为 抗心磷脂抗体综合征
1987年正式命名APS
1990年发现2-GPⅠ
1955年发现 狼疮抗凝物（LA)
带负电、两性、中性等 多种磷脂
目前发现多种与磷脂 结合的血浆蛋白
抗磷脂抗体概念的演变
• 1952年发现梅毒血清学试验假阳性 • 1955年发现狼疮抗凝物（LA) • 心磷脂 (1983 Harris ) • 1990年B2糖蛋白-1 • 凝血酶原 / 凝血酶 • 蛋白 C, 蛋白 S 和Thrombomodulin • 其他血浆凝血因子
抗磷脂综合征
已完成的研究
抗磷脂综合征(APS ):
反复动脉、静脉血栓 习惯性流产 血小板减少 抗磷脂抗体 (aPL)
a. 抗心磷脂抗体 (aCL) b. 狼疮抗凝物 (LAC)
历史回顾
1906年发现心磷脂
Hughes等（1983）报道BFP-STS、LA与APS 临床表现相关，建立了ELISA方法检测aPL
可能的发病机制
• aPL对EC的影响 • aPL促进凝血
• 抗磷脂抗体的主要抗原并非磷脂，而是血浆中一种磷脂结合蛋白——β2GPI（即载脂蛋白H）。β2GPI 在人体循环中的正常浓度为200mg/ml， 属于补体调控蛋白家族成员，有5个重复功能区和不同等位 基因。第5功能区的八肽结构和各功能区的半胱氨酸键为结合磷脂以及产生抗原性所必需的结构；第1 功能区具有激活血小板的功能位点。在体内β2GPI 与活化或者凋亡细胞（包括滋养层细胞、血小板和 内皮细胞）的细胞膜上磷脂酰丝氨酸结合，从而可能在清除凋亡细胞以及生理抗凝中发挥作用。
22
LN患者肾小球C4d沉积与血清IgG型抗β2GPI抗体
研究内容
Shen Y, Yang CD, et al.
Lupus,2010
23
实验室诊断
• aCL • LA • Anti-b2GP1 • Ab to Thrombin/PT, Plasmin, t-PA, Protein C .
• 抗磷脂抗体还针对一些相对特异性不高的抗原，（凝血酶原、膜联蛋白V、蛋白C、蛋白S、高和低 分子量激肽原、组织纤维蛋白溶酶原激活剂、凝血因子VII、凝血因子XI、 凝血因子XII、补体成分C4 和补体因子H）。
• 通过分子模拟，感染因素可诱导易感人群形成致病性自身免疫性抗磷脂抗体。而梅毒、非梅毒螺旋 体、伯氏疏螺旋体、人类免疫缺陷病毒(HIV)、钩端螺旋体及寄生虫等感染诱导形成的抗磷脂抗体通常 能与磷脂直接结合，为β2GPI非依赖性抗体。药物（如氯丙嗪、普鲁卡因酰胺、奎尼丁、苯妥英）和 恶性肿瘤（如淋巴增生性疾病）诱导产生的抗磷脂抗体也为β2GPI非依赖性。相反，自身免疫性抗磷 脂抗体（如抗心磷脂抗体），通过结合β2GPI或其他磷脂结合蛋白而与带负电荷的磷脂结合，为β2GPI 依赖性抗磷脂抗体。