6.抗动脉粥样硬化药物分类及作用机制-new

糖原和脂肪的合成。
• 【代表药物】
– 格列本脲、格列吡嗪、格列齐特、甲苯磺丁脲等
双胍类
• 【药理作用】
– 抑制肠壁细胞吸收葡萄糖；
– 加强周围组织对葡萄糖的摄取和利用，促进肌肉组织的摄取葡萄糖 和无氧酵解，增加肝细胞对葡萄糖的摄取；
– 提高靶组织对胰岛素的敏感性，抑制胰高血糖素的释放或抑制胰岛 素拮抗物。
+
J Cardiol. 1997 Aug;30(2):67-72.
+
N Eng J Med, 1997, 337(6):365-372.
J Am Coll Cardiol. 2002 Feb 20;39(4):610-6.
+
Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 2004, 84(15): 1252-6.
• 【代表药物】
– 二甲双胍、苯乙双胍等
葡萄糖苷酶抑制剂类
• 【药理作用】
– 在小肠中竞争性抑制水解糖苷酶，从而减少碳水化合物分解为葡萄 糖，延迟并减少葡萄糖在小肠的吸收，降低餐后高血糖。
• 【其它抗动脉粥样硬化的药理作用】
– 改善内皮功能； – 降低核因子κB（NF-κB）活性； – 降低高敏C反应蛋白（hs-CRP）水平； – 降低促凝标记物-纤溶酶原和血栓素的水平； – 降低血浆酶原催化剂抑制剂1（PAI-1）水平。
抗动脉粥样硬化药物 分类及作用机制
李长龄 北京大学药学院、石河子大学药学院
动脉粥样硬化危险因素
Metabolic Syndrome
1 2
多种危险因素
↓
1 内皮功能紊乱(炎症的启动因子) ↓
2 OX-LDL浸润→形成泡沫细胞
(关键环节)
↓
3
3 细胞因子、炎性介质、生物酶
及平滑肌细胞增值迁移
↓
动脉粥样硬化斑块
+ +
FASEB J. 1999 Apr;13(6):667-75.
+
Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2000; 20(8): E26-33.
+
Redox Rep. 2000; 5(2-3): 116-8.
+
Atherosclerosis. 2001 Feb 1;154(2):387-98.
降压药物分类
• 血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI） • 血管紧张素受体拮抗剂（ARB） • β受体阻滞剂
– 普萘洛尔、比索洛尔、卡维地洛等
• 钙拮抗剂（CCB）
–硝苯地平、氨氯地平、尼群地平、尼卡地平、 维拉帕米等
ACEI和ARB 抗动脉粥样硬化机制
ACEI ARB
血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）
+
中国动脉硬化杂志, 2006,4: 336-338.
+
Aggressive Reduction of Inflammation Stops Events(ARISE) +
抗血小板药
• 血小板代谢酶抑制药
– 环氧酶抑制药 – 血栓素A2抑制药 – 前列腺素类 – 磷酸二酯酶抑制药
• 血小板活化抑制药 • 血小板GPⅡb/Ⅲa受体阻断药
– 作用于过氧化物酶增殖激活受体，增加LPL\apoA的基因表达，降 低apoC的转录及apoB的产生。
– 脂蛋白脂酶使血中VLDL和TG分解为脂肪酸和甘油，后两者被脂肪 组织摄取，并被合成为VLDL和甘油三酯贮于脂肪组织。
– 降低脂肪细胞内的cAMP,降低脂解作用。
• 【代表药物】
– 吉非贝齐、非诺贝特、苯扎贝特等
• 【药理作用】
– 抑制血管紧张素Ⅰ转化酶，使血管紧张素Ⅱ（ATⅡ）生成减少， 还使缓激肽分解减慢，导致血管舒张，血容量减少，血压下降。
• 【代表药物】 – 卡托普利、培哚普利、依那普利、赖诺普利、西拉普利等
血管紧张素受体拮抗剂（ARB）
• 【药理作用】
– 血管紧张素血管紧张素Ⅱ（ATⅡ）受体抑制剂，选择性与ATⅡ受 体结合，阻断其引起的收缩血管、促进醛固酮分泌等作用，从而 降低血压。
β-胡萝卜素
• 【药理作用】 – 直接清除ROS； – 提高体内谷胱甘肽（GSH-Px）活性； – 保护细胞内DNA和蛋白质免受自由基损伤
普罗布考 ——抗氧化wenku.baidu.com用机制
捕捉
•O2-
HO
•O2-
氧 化
多不饱和脂肪酸
CH3 SCS
CH3
普罗布考
氧化
OH
O
O
O
S
S
CH3 CH3
分子重排 断链
S
S
O+ CH3 CH3
↓破裂
动脉粥样硬化血栓
↓
心脑血管事件
抗动脉粥样硬化药物治疗策略
• 防止动脉粥样硬化形成
– 干预危险因素
• 严格控制血压——降压药 • 有效降低血糖——降糖药 • 长期安全降脂——降脂药
• 预防动脉粥样硬化临床事件发生
– 对抗脂质氧化，稳定斑块
• 抗氧化剂类药物
– 预防动脉粥样血栓形成
• 抗凝血药、抗血小板药和纤维蛋白溶解药
+
Circulation, 2002; 105(19): 2288-95.
+
Exp Anim, 2002; 51(5): 457-64.
+
Pro Natl Acad Sci U S A. 2003; 100(12): 7283-8.
+
Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2005; 25: 1684-90.
• 【代表药物】
– 烟酸、烟酸肌醇脂、阿西莫司等
胆酸螯合剂类(树脂类)
• 【药理作用】
– 又称胆汁酸鳌合剂，与胆酸生成不被吸收的络合物从粪便排出， 促使胆固醇向胆酸转化的限速酶-7α羟化酶活化，促使胆固醇向 胆酸的转化。
• 【代表药物】
– 考来烯胺、考来替泊等
苯氧芳酸类(贝特类)
• 【药理作用】
联苯醌
O C
OH
Free Radic Biol Med 1993 Jan;14(1):67-77
LDL表层
普罗布考
• 【药理作用】
– 对抗脂质氧化，抑制动脉粥样硬化进展； – 加强HDL与清道夫受体(SR-BI)的结合，促进胆固醇逆转运； – 影响多种黏附分子、炎性介质的表达； – 影响多种生物酶，如基质金属蛋白酶的水平与活性；
+
Br J Pharmacol. 1996 Aug;118(7):1639-44.
+
Atherosclerosis. 1998 Mar;137(1):13-22.
+
J Lipid Res. 1998 May;39(5):1079-90.
+
普罗布考
Virchows Arch. 1998 Jun;432(6):557-62. Atherosclerosis. 1998 Nov;141(1):45-51.
抗氧化剂分类
• 天然抗氧化剂
– VitE, VitC, β-胡萝卜素, 超氧化物岐化酶(SOD),谷胱甘肽 (GSH)等
• 合成抗氧化剂
– 普罗布考（Probucol）,AGI-1067(普罗布考单丁二酸酯)
抗氧化剂对抗脂质氧化，稳定斑块
单核细胞
粘附VCAM-1 内膜
内皮细胞
M-CSF
巨噬细胞
SR-A
穿越
LDL
管腔
MCP-1
LDL
氧化修饰 –
LDL 细胞增殖
退化
MMPs
–
抗氧化剂
泡沫细胞
维生素E
• 【药理作用】 – 降低LDL颗粒内脂肪酸对氧化的敏感性，抑制LDL的氧化； – 增加局部NO的生物利用度。
维生素C
• 【药理作用】 – 直接清除ROS（ O2-·、OH ·和H2O2） – 增加局部NO的生物利用度； – 抑制NAD(P)H氧化酶活性； – 使内源性生育酚氧基还原再生，维持其抗氧化活性；
• 【代表药物】
– 依前列醇
磷酸二酯酶抑制剂
• 【药理作用】
– 抑制血小板的黏附性，防止其黏附于血管壁的损伤部位； – 通过以下途径增加cAMP含量，抑制血小板聚集；
• 抑制磷酸二酯酶活性，减少cAMP水解为5’-AMP； • 抑制血液中的腺苷脱氢酶，减少腺苷的分解； • 抑制腺苷再摄取，通过腺苷激活腺苷酸化酶；
+
Hypertens Res. 2004 May;27(5):311-8.
+
Presented on 68th Scientific Session of Japanese Circulation Society. +
中国新药杂志, 1999; 8(8): 553-555.
+
中国超声影像学杂志, 2002; 3(3): 173-175.
• 【代表药物】 – 罗格列酮、吡格列酮等
降脂药物分类
• HMG-CoA抑制剂（他汀类） • 烟酸类 • 胆酸螯合剂类(树脂类) • 苯氧芳酸类(贝特类)
HMG-CoA抑制剂（他汀类）
乙酰CoA
乙酰乙酰CoA HMG-CoA
HMG-CoA还原酶
MVA
STATINS
鲨烯
【药理作用】
• 3-羟-3-甲戊二酰辅酶A还原酶
环氧酶抑制药
血栓素A2抑制药
• 【药理作用】
– 直接干扰TXA2的合成，拮抗TXA2； – 抑制合成酶使血管内PG环氧化物堆积，使PGI2水平提高
• 【代表药物】
– 利多格雷
前列腺素类
• 【药理作用】
– 抑制ADP、胶原纤维、花生四烯酸等诱导的血小板聚集和释放； – 对体外旁路循环中形成的血小板聚集体，具有解聚作用； – 阻抑血小板在血管内皮细胞上的黏附
• 【代表药物】
– 硝苯地平、氨氯地平、维拉帕米等
降糖药物分类
• 胰岛素 • 口服降糖药
– 磺酰脲类 – 双胍类 – 葡萄糖酐水解酶抑制剂 – 过氧化酶体增殖物激活受体γ(PPAR-γ)配体
磺酰脲类
• 【药理作用】
– 刺激胰岛细胞释放β细胞释放胰岛素； – 增加胰岛素与靶组织及受体的结合能力； – 激活糖原合成酶和3-磷酸甘油脂肪酰转移酶，促进葡萄糖的利用以及
合成抗氧化剂抗动脉粥样硬化的动物研究
抗氧化剂
研究发表文章
结果
Virchows Arch. 1995;426(2):179-88.
+
Artery. 1995;21(6):337-51.
+
J Clin Invest. 1995 Oct;96(4):2075-82.
+
Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1995 Oct;15(10):1631-40.
• 【代表药物】
– 阿卡波糖
过氧化酶体增殖物激活受体γ(PPAR-γ)配体
• 【药理作用】 – 激活PPAR-γ受体，通过脂肪生成酶和与糖代谢调节相关蛋白的表达，促 进脂肪细胞和其它细胞的分化，并提高细胞对胰岛素作用的敏感性，减轻 胰岛素抵抗
• 【其它抗动脉粥样硬化的药理作用】 – NAD(P)H氧化酶↓，ROS产生↓ – 调节巨噬细胞-泡沫细胞形成 – 血管壁白细胞聚集↓ – TNF- α介导的内皮细胞凋亡↓
H
COONa
OH
H
H CH3
HO
CH3
CH3 N
CH3OCH2
CH3
CH3
O
OH OH
O*Na++
F
Cerivastatin
F
OH OH O
N
CH3
CH3
O*Na+
Fluvastatin
CH3 O NHC
CH3 N
OH OH O O* Ca++
Atorvastatin
F
烟酸类
• 【药理作用】
– 口服较大剂量烟酸能降低血中VLDL和甘油三酯水平。VLDL的降低 可能与药物减少脂肪组织中cAMP含量有关。cAMP减少，使依赖 cAMP的甘油三酯酶活性降低，脂肪组织分解减少，释入血中的游 离脂肪酸减少，继而肝合成甘油三酯减少。
+
合成抗氧化剂抗动脉粥样硬化的临床研究
抗氧化剂
研究发表文章
结果
普罗布考 AGI-1067
N Engl J Med, 1995; 332(8): 488-93.
+
Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1996 Aug;16(8):955-62.
+
Ter Arkh. 1997;69(9):35-41.
胆固醇
(HMG CoA还原酶)抑制剂
– 与HMG CoA结合，抑制胆固醇的合成
HMG-CoA抑制剂（他汀类）
【代表药物】
HO
H3C H3C
O
O
H
H
O
O H
H CH3
H3C
Simvastatin HO
O
H3C H3C
O CH3 H
O O
H CH3
H3C
Pravastatin HO
H3C H3C
O
O
H
• 【代表药物】
– 普萘洛尔、比索洛尔、卡维地洛等
钙拮抗剂（CCB）
• 【药理作用】
– 选择性阻断电压门控性钙离子通道，抑制细胞外钙离子内流，松弛平滑肌 细胞，舒张血管，降低外周血管阻力，从而降低血压。
• 【其它抗动脉粥样硬化作用】
– 降低内皮渗透性，减少脂类进入动脉壁，减少泡沫细胞的生成； – 减少平滑肌细胞增生向内膜迁移，减少巨噬细胞形成，减少血小板聚集； – 减少钙在血管壁的沉积。
• 【代表药物】
– 氯沙坦、缬沙坦、坎地沙坦等
β受体阻滞剂
• 【药理作用】
– 阻断肾小球旁器的β1受体，减少肾素分泌，以致肾素-血管紧张素系统 活性；
– 透过血脑屏障进入中枢，阻断中枢β受体，使外周交感神经活性降低； – 阻断外周去甲肾上腺素能神经末稍突触前膜β2受体,抑制正反馈调节作
用，减少去甲肾上腺素的释放； – 促进前列环素的生成。