(楚天科技)无菌制剂灌装机器具和洁具灭菌风险控制及对接方法
无菌制剂洗烘设备的风险控制与验证
楚天科技股份有限公司执行总裁
国家药监局高研院客座教授
曾凡云
2014. 10 杭州
股票代码：300358
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目录
一、前言 二、洗瓶机的风险控制与验证 三、隧道烘箱的风险控制与验证 四、总结
股票代码：300358
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一、前沿 2010版GMP 附录1：无菌药品
第二章 原则 第三条 无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求，应当最大限 度降低微生物、各种微粒和热原的污染。生产人员的技能、所接受的培训及其工作
4.1 洗瓶机中的非金属件处理
■ 洗瓶机的底板、凸轮等碳钢件应为金属烤漆处理，避免采用刷普通的防锈漆处理。
×
4.2 洗瓶机表面零部件的制作
■ 设备表面零部件应尽量采用圆角、圆弧过渡， 避免垂直焊接结构。
×
4.3 清洗介质的控制
■ 水气的控制应采用卫生级（手动、气动）隔膜阀，应避免电磁阀、球阀的应用。
压缩空气 •注射用水
压缩空气 循环用水
压缩空气
革新水循环系统
■ 清洗流程②实现了三种不同等级并逐渐递增的清洗介质交替对瓶进行清洗，对于西林
瓶及大口径瓶清洗效果更佳；因此为更好的保障瓶的清洗效果，对于西林瓶及大口径瓶
建议采用清洗流程②。
注射用水 收集水箱 注射用水收集盘
循环用水 收集水箱
2、工艺管路洁净度的保障
报告，并在设备验收是应对不锈钢管路材质
进行现场抽检,确认其是否为要求的304或 306L的材料。
■ 洗瓶机中不锈钢工艺管路的焊接应采用机器自动焊接（单面焊双面成型），
并需具有焊接记录文件及内窥镜检测报告。
■
设备内部非运动管路应采用不锈钢硬管连接，至少应为304材质；
无菌液体灌装联动线风险分析
无菌液体灌装联动线风险分析首先，无菌液体灌装联动线的主要风险之一是污染风险。
无菌产品容易被微生物污染，因此必须确保生产过程中的无菌环境和灌装设备的无菌性。
同时，操作人员的操作规范和个人卫生也是防止污染的重要环节。
应制定严格的操作规程，进行培训和考核，提高操作人员的技能水平和责任意识。
其次，无菌液体灌装联动线的机械故障风险也需要考虑。
设备的正常运行对于确保产品质量和生产效率至关重要。
为此，需要定期检查和维护设备，及时处理故障和替换损坏部件。
在设备购买时，还应考虑配置备用部件，以便在故障发生时能够及时更换，避免生产中断和质量问题。
另外，原材料和包装材料的质量风险也是需要关注的。
原材料的质量直接影响产品的质量和安全性，因此在采购过程中必须确保供应商符合相关质量标准，并进行质量把关。
对于包装材料，特别是密封材料，应进行密封性测试，确保包装的完整性和无菌性。
此外，还应对原材料和包装材料提供的资料进行审核，确保其符合要求。
另一个需要考虑的风险是人为因素。
操作人员的疏忽或错误操作可能导致产品质量问题，因此必须加强对操作人员的培训和管理。
同时，应采取相应的措施，例如引入自动化设备和检测系统，减少人为因素对产品质量的影响。
此外，无菌液体灌装联动线在操作过程中还存在着一些其他的风险，例如设备的可靠性和稳定性，生产周期的控制等。
对于这些风险，应采取合理的措施进行控制和预防，例如制定相应的操作规程和程序，使用可靠的设备和技术，确保生产周期的稳定和可控。
综上所述，无菌液体灌装联动线存在着多个风险，包括污染风险、机械故障风险、原材料和包装材料质量风险、人为因素等。
通过合理的风险分析和控制措施，可以降低这些风险对产品质量和安全性的影响，确保产品的质量和生产效率。
楚天科技无菌药品生产设备整体解决方案暨新版GMP技术交流会现场答疑汇总
楚天科技无菌药品生产设备整体解决方案暨新版GMP技术交流会现场答疑汇总1.注射用水冷却是不是一定要双管板冷却器？答：为强化系统安全性，欧盟企业均采用此方式，建议按此方式处理。
2.瓶子灭菌还能使用远红外隧道烘箱吗？答：新版GMP对设备没有具体规定。
因为在干热灭菌段，热分布均匀性差；进及出的部位，单向流距离短，并加热段没有单向流。
经这类设备干热灭菌处理的产品，难以确定产品的受微粒污染情况。
因此此类设备已处淘汰状态，不建议采用。
3.新版GMP要求生产批量要与验证批量一致，在实际生产中可否在工艺验证时做最大或最小的批量，生产时批量控制在验证批量区间内，是否可行？答：原则上说，批次量应当固定，这样就有相应的批生产记录。
如有特殊原因，例如在某原料药批无菌分装结尾时，可能批量稍小一点，否则就应当有适当的混合设备，但车间并无此设备，这种情况应当允许。
其他情况，应作风险评估后决定。
4.是不是所有的确认和验证方案都必须做风险评估？新的厂房设施设备怎样做风险评估？答：原则是这样。
但不能这样简单地提出问题并加以回答。
它取决于你对风险的了解，如你对风险掌握的信息很多，则可作出决定，不需要再成立专门风险评估小组来处理。
后半个问题涉及面太宽，参见《药品生产验证指南-2003》及其他适用的指南。
5.A级区动态监测是“沉降菌”、“浮游菌”、“表面微生物”全部都必须做，还是可选取其中一项？答：根据验证的和日常测试的结果，“沉降菌”、“浮游菌”、“表面微生物”均需监测，但并不一定是在某一点同时用三种方法监测。
要避免出现取样影响生产运行的情况，具体参见美国药典的1116章。
6.小容量注射剂A+C条件，过滤器离线灭菌后能否在C级下直接安装后使用？答：C+A的设置说明产品是可最终灭菌的，过滤器的作用是降低生物负荷，不属于除菌过滤。
过滤器（滤壳+滤芯）在离线灭菌后可在C级的使用点作连接。
7.动态监测布点是否满足GB/T 16292中最少采样点要求？GB 中最少采样点数目动态、静态如何区别？答：静态确定级别时，按GB标准，但日常监测的动态测试点需根据风险、验证结果及日常监测的结果来确定，静态说明系统的大体设计能力，动态才形成实际的生产环境，包括人员对环境的影响，需要从这个角度上来认识静态与动态的关系。
灌装联动线风险控制与验证
➢称重在线抽检/全检/剔除 ➢加塞自动上料装置 ➢在线CIP/SIP
灌装加塞机-验证要求
验证要求内容：
➢机械运转率 ➢计数功能 ➢生产能力 ➢加塞成功率 ➢无瓶止灌率 ➢灌装精度 ➢倒瓶率 ➢瓶子破率
隔离器
屏障技术
几种隔离系统的区别
项目 与外界环境密封
情况
保护对象 气流方向 内部压力 回风形式 压力控制
西林瓶灌装加塞机-分类
运动方式： 连续式 间歇式
灌装方式： 蠕动泵灌装 活塞泵
加塞方式： 全加塞 半加塞
灌装加塞机-设计要求
设计要求内容：
➢设备主要材料---与包材接触需用316L不锈钢灌针、胶塞料斗 及轨道等 ➢生产能力 ➢制造安装质量---光滑、平整无凹凸无划痕、稳固不晃动 ➢真空---有足够的吸力来吸塞 ➢适用多种规格包材等
洗烘灌联动线风险控制机与验证
小容量注射剂设备流程简图
无菌冻干生产线
灭菌柜 灭菌烘箱
冻干机 无菌环境
轧盖
洗瓶设备
灌装
洗瓶机
大多数冻干产品使用包材为玻璃容器,玻璃容器灭菌前 的准备通常为一系列冲洗和淋洗.清洗过程能有效去除附 着容器表面的杂质洗瓶机主要对洗瓶的破损率、循环水 质、不溶性微粒数以及洗后玻瓶的澄明度等进行考察验 证.
洗瓶机应具有以下功能 ● WFI的温度、压力和压缩空气的压力稳定 ●清洗喷头通畅性 ●超声波洗涤以及循环WFI的温度的保持 ●破瓶问题 →进瓶螺杆处易碎瓶,倒瓶处自动监测的灵敏性.
造成瓶子的清洗效果不好,碎瓶进入灭菌设备后, 在灭菌设备的层流下,玻璃屑污染洗净的瓶子
洗瓶机
洗瓶分类： a.运动方式
连续式 间歇式 b.功能 带超声波 不带超声波 备注:其清洗原理是：将物体完全浸入液体中,液体在超声波的作用下 产生空化现象,气泡爆炸产生强烈的机械作用力,这种机械化力使物体 表面粘附牢固的污物脱落.
无菌制剂联动生产线检查指南
点对点的加油。
大圆角连接
老式垂直焊接
金属烤漆处理
老式刷普通防锈漆处理
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集中供油系统
2010 版 GMP 无菌药品 附录 1 第三条:无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求，
应当最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染。 第五条采用机械连续传输物料的，应当用正压气流保护并监测压差。 第五十四条 应当采取各种措施减少最终产品的微粒污染。 第五十五条 最终清洗后的包装材料、容器和设备的处理应当避免被再次
无菌制剂联动生产设备检查指南
（2010 年修订）
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楚天科技股份有限公司
目录
第一章 第二章 第三章 第四章 第五章 第六章 第七章 第八章 第九章 第十章
总则.................... ....... ....... ....... ......1 立式超声波清洗机....... ....... ....... ....... .......7 隧道式灭菌干燥机....... ....... ....... ....... .......15 抗生素瓶灌装加塞机....... ....... ....... ...... ......27 抗生素瓶轧盖机....... ....... ....... ....... ....... ..37 抗生素瓶螺杆分装机....... ....... ....... ....... .....41 安瓿灌封机....... ....... ....... ....... ....... ......44 大输液联动生产线....... ....... ....... ....... ......51 非 PVC 膜软袋大输液生产线... ....... ........ ....... ..60 软件系统.. ................. ... ........ ....... ..60
无菌灌装风险分析及对应的设备设计和验证
Value Life and Environment珍视生命和环境
有必要先设定在无菌区域进行操作的操作者是污染源，且是最大的污 染源。若从此方面来看各操作步骤，这是长期产品暴露接触污染调查 实践得出的普遍共识。
人员污染风险的规模一个已经更衣后的操作人员将释放： 10,000 CFU / 小时或更多, 数据来自于“受控的第一次使用的衣物以及规定的动作”
设备设计 (隧道烘箱)
Value Life and Environment珍视生命和环境
隧道烘箱：交付无菌、无热原的玻璃瓶
与操作相关的风险
风险消减设计特点
验证
• 没有达到除热原目标
• 均匀的温度穿透和分布
• 加热区域的除热原，热穿
• 传送带变频控制
透测试，降低3个对数单
• 各区域以及与周围环境的压
• 层板温度分布
盘管上的均匀结冰
• 层板的平整
• 板层温度均匀性测定.
• 层板的准确温度控制
• 加热速率
• 精确的真空/压力系统和控制 • 冷却速率
• 带边的层板
• 真空速率
• 密封系统的压力开关
• CIP / SIP
• 自动装载和出料系统
• 处方开发和确认
• 无线温度监测
• 工艺循环的自动控制
• 装料期间倒瓶和污染 • 出料期间倒瓶和污染
二是虽然在“OPEN”状态下，尽量减少人员的干预；
其三，是不得已需要干预，至少要规范和优化干预方式。
无菌灌装的风险
Value Life and Environment珍视生命和环境
干预至少是通过手套箱，屏蔽了操作员和A级环境的直 接接触实现的
隔离器不能排除干预；但优化了干预方式，将操作者对A级区域 的直接干预变成了间接干预，风险降低很多；
无菌制剂灌装机器具和洁具灭菌风险控制及对接方法
无菌制剂灌装机器具和洁具灭菌风险控制及对接方法灌装机器具和洁具的无菌灭菌是制药工艺中非常重要的环节，它直接关系到药品质量和患者用药的安全性。
因此，对于无菌制剂灌装机器具和洁具的灭菌风险应加以充分的重视，并采取相应的控制措施。
首先，无菌制剂灌装机器具和洁具灭菌风险主要来自两方面，一方面是机器具和洁具表面的微生物污染，另一方面是操作人员的微生物污染。
因此，要对这两个方面分别进行控制。
对于机器具和洁具表面的微生物污染，可以采取以下控制方法：1.清洁：在灌装结束后，立即对机器具和洁具进行彻底的清洁，包括表面的污渍和油脂等。
可以选择合适的清洗剂和工具，确保彻底清洁。
2.消毒：清洁后，要对机器具和洁具进行消毒处理，以杀灭表面的微生物。
可以使用合适的消毒剂，按照要求进行消毒。
消毒时，要保持适当的时间和浓度。
3.干燥：消毒后，要彻底干燥机器具和洁具，避免残留水分。
可以采用热风干燥、紫外线照射等方法。
对于操作人员的微生物污染，可以采取以下控制方法：1.佩戴无菌防护服：操作人员在进行无菌制剂灌装时，要佩戴无菌防护服，以避免对机器具和洁具带来微生物污染。
2.洗手：操作人员在进入洁净区域前，要进行彻底的手部清洁，包括使用合适的洗手液和按照规程洗手。
洗手后，要用无菌手套进行保护。
3.培训和守则：操作人员要接受专业的培训，了解无菌操作要求和注意事项。
制定相应的操作守则，包括进出洁净区域的规范、佩戴防护服和手套的方法等。
另外，对于无菌制剂灌装的接口对接，也是无菌灭菌的关键环节。
在接口对接过程中，要严格按照无菌操作要求进行操作，确保灌装过程中不带入微生物污染。
对于无菌制剂灌装机器具和洁具的灭菌风险控制和对接方法，可以综合考虑使用合适的清洁和消毒剂，遵守操作规程，进行培训和守则，确保无菌灭菌的有效性。
同时，定期进行监测和验证，确保无菌操作的可靠性和持续性。
总之，对于无菌制剂灌装机器具和洁具的灭菌风险控制和对接方法，是制药过程中至关重要的环节。
(三)无菌制剂联动线的风险控制与验证(杨镇)
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3.各区的压差确认
①烘箱腔室内外压差、灌装间与洗烘间压差的监测 配置灭菌干燥机预热段、高温段、冷却段分别与房间的 压差监测。 配置灌装封间与洗烘间的房间压差监测。 配置风压自动平衡系统
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3.各区的压差确认
②压差级别和压力值的控制范围 预热段和洗烘间的压差为正压，建议值为5-12pa 冷却段和洗烘间的压差为正压，建议值为5-12pa
5.工艺控制主要要素—隔离系统
ORABS系统
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检测系统
5.工艺控制主要要素—隔离系统
例如：环境控制的六大关键要素 风速 层流风 流形 风压 无菌操作 尘埃粒子 浮游菌 沉降菌
5.工艺控制主要要素—隔离系统
5.工艺控制主要要素—隔离系统
例如：环境监测及回顾评价 实时监测 历史数 据查询
系统基 本信息 报警记录 报警系统
提高 产品安全性 以上各级别空气悬浮粒子的标准规定如下表： 品安全性
提高 C级和D级：指无菌药品生产过程中重要程度较低操作步骤的洁净区。
5.工艺控制主要要素—隔离系统
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提高 提高 产品安全性 品安全性
5.工艺控制主要要素—隔离系统
新版GMP标准（2010年修订）附录1：无菌药品
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第十一条 应当对微生物进行动态监测，评估无菌生产的微生物状况。监 测方法有沉降菌法、定量空气浮游菌采样法和表面取样法(如棉签擦拭法和 接触碟法)等。动态取样应当避免对洁净区造成不良影响。成品批记录的审 核应当包括环境监测的结果。 对表面和操作人员的监测，应当在关键操作完成后进行。在正常的生 产操作监测外，可在系统验证、清洁或消毒等操作完成后增加微生物监测。
无菌制剂联动生产线的风险控制与验证
楚天科技股份有限公司 市场高级项目经理、工程师杨镇
抗生素瓶注射剂设备现存问题及发展趋势
我们不能只停留在仿制和低价竞争的层面，要在产品创 测与调整提出了新的课题。
新和提高设计水准上花大力气，需要引进复合型人才和
（3）设备在制造过程中不锈钢表面的电抛光。一般
专家。
国外制药设备在处理设备表面时是先手工机械抛光，最
对策：（1）创新设计，了解药机的真正用途，通过现 终再电解抛光，这不仅外表美观，又去除了机械抛光时
1 目前冻干粉针、粉针等抗生素瓶类注射 剂设备存在哪些不完善之处？其发展趋势怎 样？
无法保证在不同批次的药物生产中，甚至是在同一批次 的药物生产中都无法保证其工艺参数的一致性，因为现 有设备无法提供保证其工艺参数的一致性的条件，让生 产操作者可以随意改变其参数。
我国现有冻干粉针、粉针等抗生素瓶类注射剂设备
以适应药厂包装规格与市场变化的要求；（3） 组织药厂
我认为冻干粉针、粉针等抗生素瓶类注射剂设备的
专家对设备与工艺进行评价，确保设备不污染药品，不 不完善之处在于：（1）操作人员较多，造成药品被污染的
污染环境，以及便于清洗和无菌。
几率加大，应进一步提高设备总体自动化水平；（2）设备
的 兼 容 性 不 如 国 外 机 型 ，应 实 现 模 块 化 设 计 ，每 种 兼 容
道烘箱消耗的电功率，可以比较出能耗的差异，见表2。 温桂萍 药学园地论坛网站站长
设备的能耗是很重要的一项指标，牵涉到设备的运行费
我认为冻干粉针、粉针等抗生素瓶类注射剂设备
用。
的不完善之处在于：（1）设备精度不足，尤其体现在小装
表2 A、B两厂家同样产量的隧道烘箱能耗对比
量的装量控制上，无论是粉末分装还是液体的分装，装
Zhuanti J ujiao◆专题聚焦
互动话题
抗生素瓶注射剂设备现存 问题及发展趋势
无菌制剂灌轧设备的风险控制与验证
胶塞无菌装移及上料
无菌袋/呼吸袋
固定管道（同层/错层设计）
不锈钢桶
α /β 或RTP阀
α /β 或RTP阀
灌装加塞机（灌封机）的工艺和验证要点
1.风速
2.PAO测试 3.层流风流形 4.尘埃粒子
5.浮游菌、沉降菌、接触菌
6.灌装精度 7.加塞（封口）、轧盖合格率的检测 8.破瓶率的检测
轧盖前胶塞未压实或错位的监测
轧盖工序设置在A/C或D级区，轧盖前应设置有对胶塞状态进行监测及自动剔除的装置。
合格品
不合格品
光纤检测或视觉检测系统，两种方法可任选一个
四、文件体系
■药品GMP(2010年修订)
第五章 设备 第一节 原则
第七十二条 应当建立设备使用、清洁、维护和维修的操作规程，并保存相应的操作记录。 第七十三条 应当建立并保存设备采购、安装、确认的文件和记录。
限度降低离线清洗灭菌部件被二次污染的风险。
未来CIP/SIP技术在灌装机的灌装系统中的运用也将会越来越多！
药液缓冲罐： 与配液系统一 同灭菌清洗
清洗灭菌介质：纯化 水、注射用水、蒸汽、 无菌压缩空气
人工软 管连接
CIP/SIP 灌装泵
系统清洗电 导率监控
排水管
系统温 度监控 疏水阀
灌针密封 清洗装置
做好你所写的（按照预定的规程和方案执行） 记录你所做的（形成真实、完整的记录）
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(1)轧盖前产品视为处于未完全密封状态。 (2)根据已压塞产品的密封性、轧盖设备的设计、铝盖的特性等因素，轧盖操作可选择在C级 或D级背景下的A级送风环境中进行。A级送风环境应当至少符合A级区的静态要求。
① 无菌生产（A/B） ② 有洁净空气保护的洁净工艺(A/C、A/D)
无菌灌注系统工艺流程及控制点
无菌灌注系统工艺流程及控制点在医药领域中，无菌灌注系统被广泛应用于药品的生产过程中，以确保药品的质量和安全性。
本文将介绍无菌灌注系统的工艺流程及其中的关键控制点。
一、无菌灌注系统工艺流程无菌灌注系统工艺流程通常包括以下几个主要步骤：预处理、灌注、密封和包装。
下面将对每个步骤进行详细介绍。
1. 预处理：在灌注过程之前，必须对无菌灌注系统进行预处理，以确保系统内的杂质和微生物得到有效控制。
预处理包括洗涤、消毒和灭菌等步骤。
洗涤过程可以去除系统内的物理杂质，消毒和灭菌过程则可以杀灭潜在的微生物污染源。
2. 灌注：灌注是将药品从原料容器中转移至最终容器的过程。
在灌注过程中，严格遵守无菌操作规程和标准操作程序非常重要。
操作人员必须穿戴无菌防护服，并使用规定的工具和设备，以减少可能的污染源。
此外，灌注过程中还需要确保灌注速度的控制，以防止气泡的形成和药品的污染。
3. 密封：灌注完成后，必须对容器进行密封，以防止灌注药品的污染和水分的蒸发。
在密封过程中，要选择适当的密封方式，如热封或机械封口。
密封过程中要确保密封的质量和稳定性，以保证药品的长期保存和无菌性。
4. 包装：最后一步是将无菌灌注的药品进行包装，以保护其不受外界环境的污染和损害。
包装材料通常包括玻璃瓶、塑料瓶或软袋等。
在包装过程中，要选择适当的包装材料和方法，以确保药品的质量和无菌性。
二、无菌灌注系统的关键控制点在无菌灌注系统的工艺流程中，存在一些关键控制点，对于保证药品的质量和无菌性至关重要。
以下是一些常见的关键控制点：1. 环境控制：无菌灌注过程中必须保持洁净无菌的生产环境。
操作人员应该遵循严格的无菌操作规程，并使用无菌防护服和设备，以减少环境中的微生物污染。
2. 原料控制：无菌灌注药品的原料必须符合规定的质量标准，并经过严格的检验和筛选。
只有优质的原料才能保证最终产品的质量和无菌性。
3. 灌注速度控制：灌注速度的控制对于避免气泡的形成和药品的污染非常重要。
楚天无菌制剂生产设备专题培训
楚天无菌制剂生产设备专题培训楚天科技股份有限公司2014.03.04目录一、洗烘灌封联动线工作原理、验证要求及常见问题处理1）洗瓶机2）隧道式灭菌干燥机3）安瓿灌封机二、楚天新理念、新技术、新产品简介二楚天新理念新技术新产品简介1、工作原理环形水槽网带进超声波清洗水槽瓶注水超声波清洗提升出绞龙输瓶瓶注射用水降级水槽循环水槽2、工艺验证要点2.1 瓶的洁净度观察2.2 空气及水的过滤器定时更换22空气及水的过滤器定时更换2.3 空气及水过滤时压力控制2.4 清洗时间的确认24清洗时间的确认2.5 空气压力和水的压力确认2.6 水温的确认2.7 水的循环次数1、瓶的洁净度观察◆可见异物检测（灯检法）清洗过程的前、中、后期在清洗机出瓶口分别随机抽取一定数量样瓶，注入注射用水看是否有可见异物主要检测50μm以水，看是否有可见异物，主要检测50μm以上的微粒。
◆不溶性微粒检测光阻法和显微计数法（药典二部附录IXC ），用于检测50μm以下的微粒（≥10μm和≥25μm的微粒）。
挑战试验①黄①核黄素配制核黄素溶液，喷洒在有标记的玻璃瓶上，压缩空气吹干，清洗完后，使用紫外灯检测荧光。
②NaCl配制溶液喷洒在有标记的玻璃瓶上压缩空气吹干清洗完后使用硝配制NaCl溶液，喷洒在有标记的玻璃瓶上，压缩空气吹干，清洗完后，使用硝酸银溶液滴定。
③不溶性微粒标准粒子配制成溶液，喷洒在有标记的玻璃瓶上，压缩空气吹干，清洗完后，使用激光检测。
2.空气及水的过滤器定时更换 过滤器滤芯的完整性测试气泡点、扩散流、水侵入和压力衰减测试。
3.空气及水过滤时压力控制压缩空气及注射用水和循环水的过滤器根据艺条件需要多大压力进行控制压缩空气及注射用水和循环水的过滤器根据工艺条件需要多大压力进行控制。
4.空气压力和水的压力确认根据不同厂家的瓶子，压缩空气、注射用水、循环水的压力是不一样的，需进行验证确认。
5.清洗时间的确认根据产量来确认瓶的清洗时间6.水温的确认注射用水的水温和循环水的水温是50℃好还是60℃好等进行确认。
(楚天科技)无菌制剂设备如何在洁净区域防倒灌及空气阻断
对于大烘箱，建议冷却段采用水冷方式；配
置表冷器，可减少取风量及房间内压差的变
化
因为执着 所以卓越
隧道式灭菌干燥机的防倒灌及空气阻断措施
2.取室外风，排向室外 室外采风只是要求客户在机器预热段和冷却 段增加送风机组，也可以采空调风，在机器 开启时送风机组打开或者送风风阀打开。防 止出现在烘干机开启和关闭状态下房间风压
池或地漏应当有适当的设计、布局和维护， 并安装易于清洁且带有空气阻断功能的装 置以防倒灌；同外部排水系统的连接方式 应当能够防止微生物的侵入。
因为执着 所以卓越
立式超声波清洗机的防倒灌及空气阻断措施
洗瓶机排水口防倒灌及空气阻断措施
洗瓶机排湿气口防倒灌及空气阻断措施
因为执着 所以卓越
立式超声波清洗机的防倒灌及空气阻断措施
2.清洗机上部排湿气口防倒灌及空气阻断措施 配置电动密闭阀，并与设备实现联动控制 机器启停，电动密闭阀自动开闭 并要求排风风机、引风风机和电动密闭阀实 现同时启停，如此才能有效的阻断洗瓶间与 外界环境连通。 具体原理见下图
因为执着 所以卓越
立式超声波清洗机的防倒灌及空气阻断措施
清洗机排湿气管路防倒灌及空气阻断原理图
响不大
缺点：若送风口设计不到
位，可能对B级气流组织发
生影响，A级单向气流组织
也可能有影响
侧面取风 因为执着 所以卓越
安瓿灌封机的防倒灌及空气阻断措施
4.灌装机排废气口防倒灌及空气阻断措施
配置电动密闭阀，并与设备实现联动控制
机器启停，电动密闭阀自动开闭 并要求排风风机、引风风机和电动密闭阀 实现同时启停，如此才能有效的阻断洗烘 间与外界环境连通。 具体原理见下图
因为执着 所以卓越
安瓿灌封机的防倒灌及空气阻断措施
无菌制剂灌装机器具和洁具灭菌风险控制及对接方法
无菌制剂灌装机器具和洁具灭菌风险控制及对接方法随着制药工业的迅速发展，无菌制剂在医药领域中的应用越来越广泛。
无菌制剂的生产需要使用无菌制剂灌装机器具和洁具，并且对其进行灭菌控制，以保证产品的质量和安全。
本文将介绍无菌制剂灌装机器具和洁具灭菌风险控制及对接方法。
无菌制剂灌装是指在无菌条件下将药液或药物溶剂填充到无菌容器中的工艺，适用于各种注射剂、静脉注射剂、眼用药物、抗癌药物等。
无菌制剂灌装机器具是实施无菌制剂灌装工艺的主要设备，通常由灌装控制系统、输液管路、灌装头、过滤系统、反应搅拌器等组成。
无菌制剂灌装机器具的关键是保证设备本身与灌装物品的无菌性。
无菌制剂灌装机器具的灭菌风险控制主要有以下几个方面：1.设备运行前的灭菌操作：在设备运行之前，需要对设备进行全面的灭菌，包括各个部件和灌装头等。
灭菌方法可以选择热灭菌、化学灭菌或辐射灭菌等，具体方法可以根据设备的结构和材料来确定。
2.材料和器具的灭菌控制：无菌制剂灌装机器具中使用的各种材料和器具，如输液管路、过滤器等，需要保证其灭菌状况。
在使用之前，需要经过灭菌处理，并确保灭菌效果符合要求。
3.灌装环境的控制：灌装环境是指无菌制剂灌装的操作场所，必须保持洁净和无菌状态。
对于设备周围的环境，应进行有效的空气净化和洁净操作，确保空气中的微生物符合要求。
4.人员操作的控制：无菌制剂灌装机器具的操作人员必须经过严格的培训和考核，并严格按照操作规程进行操作。
操作人员在操作过程中，要注意个人的卫生和操作技巧，避免对设备和灌装物品产生污染。
对于无菌制剂灌装机器具和洁具的灭菌对接方法，可以采取以下几种措施：1.灭菌程序的验证：对于设备的灭菌程序，需要进行验证，验证过程包括灭菌方法、灭菌剂的选择、灭菌时间和灭菌条件等。
验证通过后，方可进行生产操作。
2.灭菌方法的选择：根据设备和材料的特点，可以选择合适的灭菌方法，如热灭菌、化学灭菌、辐射灭菌等。
不同的灭菌方法有不同的适用范围和灭菌效果，需要根据具体情况进行选择。
2011楚天科技洗烘灌生产线技术交流
符合新版cGMP规范保证措施之三
注：新版cGMP标准 第九十八条纯化水、注射 用水储罐和输送管道所用材料应当无毒、耐腐 蚀；储罐的通气口应当安装不脱落纤维的疏水 性除菌滤器；管道的设计和安装应当避免死角、 盲管。
符合新版cGMP规范保证措施之四：
新版：现在采用德国盖米卫生级隔膜阀控制水 气通断。
清洗过程的监控（方案一）：
压力值采用隔膜式压力表监测，水、气压力低 于或高于限定值时，可自动报警并停机，确保 清洗效果及其安全性。
清洗过程的监控（方案二）
压力值采用压差变送器监测时，可显示压力值，并实现自 动报警与停机，同时，还可在线时时记录压力变化并形成 历史数据。符合FDA与欧盟标准。
碎瓶率的控制措施之二
提升凸轮轴及提升笼、大转鼓中心轴与出瓶拨轮 中心三者的安装基面、绞龙二端的基面采用大型 加工中心一次加工成型，确保了其轴线平行度以 及对基准面的垂直度，从而大大提高了交接瓶的 准确度与稳定性。
隧道式灭菌干燥机
用途：主要用于安瓿、西林瓶、玻瓶、口服液瓶等药用玻 璃瓶的烘干、灭菌去热原。
符合新版cGMP规范保证措施之五
符合新版cGMP规范改进措施之六
采用独创的集中供油系统，无需拆罩加油，且 采用食用级润滑剂进行润滑。
注：新版cGMP标准 第七十七条 设备所用的 润滑剂、冷却剂等不得对药品或容器造成污染， 应当尽可能使用食用级或级别相当的润滑剂。
符合新版cGMP规范保证措施之七
胶塞无菌上料与传输方案二
胶塞无菌上料与传输方案三
采用呼吸袋与缓冲区传输对接，即：胶塞清 洗后使用蒸汽呼吸袋包装，然后在蒸汽灭菌 机内灭菌。
灭菌后胶塞呼吸袋用层流小车运至灌装加塞 机旁，在RABS胶塞缓冲区内去外包装后进 入RABS。
无菌灌装机操作规程(3篇)
第1篇一、前言无菌灌装机是制药、食品、化妆品等行业生产中常用的一种设备，用于对液体产品进行无菌灌装。
为确保产品质量，防止微生物污染，以下是无菌灌装机操作规程。
二、操作前准备1. 检查设备：确保无菌灌装机各部件完好无损，运行正常。
2. 清洁与消毒：按照操作规程对设备进行清洁与消毒，确保设备符合无菌要求。
3. 检查环境：检查操作区域环境，确保温度、湿度、洁净度等符合要求。
4. 员工培训：对操作人员进行无菌操作培训，提高无菌意识。
三、操作步骤1. 启动设备：按下启动按钮，使无菌灌装机进入工作状态。
2. 装填物料：将待灌装物料倒入料斗，注意不要超出料斗上限。
3. 灌装：调整灌装量，确保灌装量准确。
按下灌装按钮，进行灌装操作。
4. 封口：根据产品要求，选择合适的封口方式，如旋盖、热封等。
5. 输送：将灌装好的产品送至输送带，待后续工序处理。
6. 清洁与消毒：操作完毕后，对设备进行清洁与消毒，为下一批次生产做准备。
7. 关闭设备：按下停止按钮，使无菌灌装机停止运行。
四、注意事项1. 操作人员应穿戴无菌服、手套、口罩等防护用品。
2. 操作过程中，严禁触摸设备非操作区域。
3. 严格遵循无菌操作规程，防止微生物污染。
4. 定期检查设备，确保设备正常运行。
5. 检查操作区域环境，确保符合无菌要求。
6. 定期对操作人员进行无菌操作培训，提高无菌意识。
五、操作后处理1. 清洁与消毒：对操作区域、设备进行清洁与消毒。
2. 关闭电源：关闭无菌灌装机电源，确保设备安全。
3. 整理现场：整理操作区域，保持现场整洁。
4. 记录：记录操作过程中的各项参数，为生产提供数据支持。
六、总结无菌灌装机操作规程是确保产品质量、防止微生物污染的重要环节。
操作人员应严格按照规程操作，确保生产过程符合无菌要求。
第2篇一、概述无菌灌装机主要用于制药、食品等行业，对产品的灌装过程进行无菌操作，确保产品在灌装过程中不受污染。
本规程旨在规范无菌灌装机的操作流程，确保操作人员按照正确的步骤进行操作，保障产品质量和操作安全。
在无菌隔离器内进行冻干制剂生产操作的规范性分析
在无菌隔离器内进行冻干制剂生产操作的规范性分析发布时间：2022-11-14T10:07:56.610Z 来源：《科技新时代》2022年13期作者：易武其[导读] 冻干制剂，具体生产期间往往对环境有着特殊要求。
易武其楚天科技股份有限公司湖南长沙 410000[摘要]冻干制剂，具体生产期间往往对环境有着特殊要求。
无菌的隔离器，现阶段被广泛应用至食品及制药生产领域当中，为能够更进一步地了解无菌的隔离器内部开展冻干制剂各项生产操作规范性与否，本文主要探讨在无菌的隔离器内部开展冻干制剂的生产操作规范性，仅供参考。
[关键词]冻干制剂；隔离器；无菌；生产操作；规范性；前言：冻干制剂，其呈粉状，往往易通过呼吸逐渐进入人体，严重危害着人体健康。
产品灌装整个过程当中，任何缺乏规范性的操作，可能会引发产品污染问题。
故车间需严格规范操作员各项实操动作。
无菌的隔离器，其往往具备着无菌化这一特点，适宜开展冻干制剂的生产操作。
因而，积极开展无菌的隔离器内部开展冻干制剂规范性的生产操作较为必要。
1、无菌的隔离器内部开展冻干制剂规范性的生产操作总体设计无菌隔离器，它是以无菌隔离科学技术为基础下所研发出来的高度沾净、且持续有效一种操作空间，可以最大限度地降低各种微粒及微生物污染，保证整个环境处于无菌状态，也确保无菌检验更具准确性。
而其所要达到条件则是，要确保其处于气压全部密闭条件之下运行，使用前期需依照着规程有效实施去污染及灭菌处理，隔离器内各项工作及物料处理均务必完成隔离控制，所有人员和物料进入到隔离器之前被去污染或灭菌。
要通过环境监测和模拟灌装、无菌工艺等予以验证。
在设计内容上，主要包含着操作员处于无菌的隔离器内部日常的生产操作，无菌的隔离器内部设施设备异常出现时各项操作，保证全部干预实操是实际生产操作当中可能会出现的，且不实施不合理的干预操作，包括无菌的隔离器内部环境监测、针对过渡部位具体对接、在线取样及称重等，还有纠正性的各项干预操作，如无菌的隔离器具体使用过程当中可能会发生如碎瓶、炸瓶、倒瓶、针头调节、传感装置异常等各种情况[1]。
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端面激光焊接
其结构为一根316L管直抵喷针座顶端 通过自动激光焊接机采用端面焊接而 成。
316L不锈钢灌针
灌装系统中离线清洗、灭菌零部件的无菌保证措施
4.器具、洁具灭菌后无菌传递与安装 对于需拆卸并进行离线清洗灭菌的零部件，其装配 位置可扩大层流区域进行保护。 将灌装A级区分为核心区与操作辅助区，以完成灌 针、灌装泵等零部件经灭 菌后的无菌传递与安装。
设置层流保护
操作辅助区
无菌制剂灌装机灌装系统CIP/SIP的验证
1.灌装系统CIP验证 用食用胭脂红配成15%的溶剂喷至难清洗的工位， 如管路的弯角处以及灌针收集部位等，如果进行CIP 清洗，能够清洗干净，则CIP系统符合要求 在所清洗的管路上设置多个取样点（取样点需设 置在难清洗的部位以及进水口与出水口位置），在
快结束CIP清洗时，对每个取样点的水质进行取样，
如果各取样点的水质均符合要求，则CIP系统符合要
求
无菌制剂灌装机灌装系统CIP/SIP的验证
2.灌装系统SIP验证 在蒸气进口位置与出口位置均设有温度探头。进 行在线灭菌时，先对整个管路进行密闭，然后通入 121 ℃的蒸气，系统需始终保持在进口与出口的温 度在上述温度值以上，且持续30分钟，当FO＞12时， 则在线灭菌效果符合要求
采用在线称重系统自动控制药液的进出，取消原有 与药液有接触的液位检测装置 药液缓冲罐系统可与药液配制系统、输送系统实现 CIP/SIP，避免了人工清洗与安装时被污染的风险。
无菌制剂灌装机灌装系统的清洗、灭菌方式
1.灌装系统的清洗、灭菌方式(一)
灌装系统配置CIP/SIP
可实现灌装储液罐、分液器 、灌装泵、管路与灌针的 CIP/SIP
3.对接方式（二）的优势
从终端除菌过滤器至分液器之间无需缓冲装置，
采用带药液缓冲功能的分液器，减少了需灭菌的
零部件数量、药液的残留以及A级区的面积，同
时也降低了零部件在安装过程中被污染的风险。
分液器带有液位检测开关（不与药液直接接触），
可自动控制药液的进出及液位的高度。
无菌制剂灌装机灌装系统与配液系统的对接方式
3.灌装机灌装系统与配液系统的对接方式(三)
配液系统→无菌储液罐→缓冲罐（带有终端过滤
呼吸器
器与呼吸器）→分液器→灌装泵→灌针
进液过滤器
缓冲罐
无菌制剂灌装机灌装系统与配液系统的对接方式
● 药液传递原理图
无菌制剂灌装机灌装系统与配液系统的对接方式
5.对接方式(三)的优势
缓冲罐每个部件可在线清洗、灭菌
方式二:（缓冲罐出液口前段部分全线CIP、SIP）
完全符合新版GMP要求，减少了离线灭菌零部件数
量及被再次污染的风险
方式三：符合新版GMP要求，但要求需离线清洗、
灭菌的零部件拆卸、安装方便快捷，并无卫生死角
灌装系统中离线清洗、灭菌零部件的无菌保证措施
1.管路的连接方式 药液进出的管路采用快卡的方式 进行连接，其连接方便快捷，降 低了药液进出管路在连接过程中 被污染的风险。
配液系统→无菌储液罐→缓冲灌→分液器→灌装
泵→灌针
无菌制剂灌装机灌装系统与配液系统的对接方式
2.灌装机灌装系统与配液系统的对接方式(二)
配液系统→无菌储液罐→带药液缓冲功能的分液
器→灌装泵→灌针
液位检测开关
呼吸器
分液器（带药液缓冲）
无菌制剂灌装机灌装系统与配液系统的对接方式
● 药液传递原理图
无菌制剂灌装机灌装系统与配液系统的对接方式 无菌制剂灌装机灌装系统与配液系统的对接方式
无菌制剂灌装机器具和洁具 灭菌风险控制及对接方法
楚天科技股份有限公司市场部 高级经理、工程师杨镇
电话：+86-731-87938222（55） 地址：湖南省长沙市宁乡县玉谭镇新康路1号 传真：+86-731-87938201 网址：
无菌制剂灌装机器具和洁具灭菌风险控制及对接方式
时间 time
2min 5min 5min 10min
压缩空气 compress air 清洗介质1 Cleaning media 1 （酸洗或碱洗 acid washing or alkali） 压缩空气 compress air 清洗介质 2Cleaning media 2(注射用水WFI ) 压缩空气 compress air 蒸 气 Steam 压缩空气 compress air
药液过滤器
空气呼吸器
气动隔膜阀控 制药液的进入
手动隔膜阀
进液口
进气口（惰 性气体）
清洗管路内有 旋转清洗头
无菌制剂灌装机灌装系统的清洗、灭菌方式
灌装机 分液器 手动隔膜阀， 正常生产时关 闭，CIP/SIP 时打开，清洗 介质由此通过 旋转清洗头进 行与灭菌清洗
两个手动隔 膜阀与呼吸 器一起离线 灭菌后安装 好，关闭上 方一个，打 开下方一个 进行CIP/SIP
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愿我们的服务能带给你成功！
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无菌制剂灌装机灌装系统的清洗、灭菌方式
2.灌装系统的清洗、灭菌方式
(二)
稀配罐管路的接头到缓冲罐出
液口这一段可全线CIP、SIP
缓冲罐的出液管接头外的管路
到灌装机喷针这部分管路系统
采用离线灭菌
缓冲罐
出液口
无菌制剂灌装机灌装系统的清洗、灭菌方式
无菌制剂灌装设备 灌装机灌装系统与配液系统的对接方式 灌装机灌装系统中灌装储液罐、分液器、灌装泵、
管路与灌针的清洗、
灭菌方式
无菌制剂灌装机器具和洁具灭菌风险控制及对接方式
2010年新版药品GMP 第五章 设备
第一节
原则
设备的设计、选型、安装、改造和维护必须符合预 定用途，应当尽可能降低产生污染、交叉污染、混 淆和差错的风险，便于操作、清洁、维护，以及必 要时进行的消毒或灭菌。
无菌制剂灌装机灌装系统的清洗、灭菌方式
药液入口 CIP/SIP回液口， 与稀配罐相连通
出液口,正常生产时 通过带快装接头且耐 压的硅胶管与灌装机 分液器快接口相联， CIP/SIP时与CIP/SIP 回液口相联
出液口
无菌制剂灌装机灌装系统的清洗、灭菌方式
8.灌装系统的清洗、灭菌方式(三) 灌装机的缓冲罐至针头部位全部离线灭菌 稀配管路至接上灌装快卡软管这段管路为换向接 头，当B+A级灌装机上的这边管路离线灭菌稀配这 边管路经换向形式回路去CIP和SIP即可 灌装机上的管路离线灭菌后，再把快卡软管接头 接上稀配罐管路上即可
附录3: 生物制品 第四章 厂房与设备 第二十五条 管道系统、阀门和呼吸过滤器应当便 于清洁和灭菌，宜采用在线清洁、在线灭菌系统。 密闭容器（如发酵罐）的阀门应当能用蒸汽灭菌。
呼吸过滤器应为疏水性材质，且使用效期应当经验
证。
无菌制剂灌装机灌装系统与配液系统的对接方式
1.灌装机灌装系统与配液系统的对接方式(一)
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快卡软管
快卡接头
灌装系统中离线清洗、灭菌零部件的无菌保证措施
2.采用一次性无菌连接器实现药液输送管路 的无菌对接
无菌连接器
对接过程可以在非洁净环境下进行，绝对
保护灭菌后管路的无菌性，同时 避免在安装过程中被污染的风险。 此系统可适应在线灭菌系统与离 线灭菌系统的无菌对接。
快卡软管
灌装系统中离线清洗、灭菌零部件的无菌保证措施
无菌制剂灌装机器具和洁具灭菌风险控制及对接方式
2010年新版药品GMP
附录1:无菌药品 第十二章 灭菌方法 第七十五条 非最终灭菌产品的过滤除菌应当符合 以下要求(二)：应当采取措施降低过滤除菌的风 险。宜安装第二只已灭菌的除菌过滤器再次过滤 药液，最终的除菌过滤滤器应当尽可能接近灌装
点。
无菌制剂灌装机器具和洁具灭菌风险控制及对接方式 2010年新版药品GMP
TRUKING
因为执着 所以卓
无菌制剂灌装机灌装系统的清洗、灭菌方式
● 工作原理图
无菌制剂灌装机灌装系统的清洗、灭菌方式
9.灌装系统的清洗、灭菌方式比较 方式一:（ CIP、SIP ） 完全符合新版GMP标准及 欧盟GMP标准，但成本太高（因需在线清洗与灭菌
的零部件的材质、加工及控制系统等要求均很高）
控制系统 灌装系统CIP/SIP
专用灌针
无菌制剂灌装机灌装系统的清洗、灭菌方式
● CIP/SIP专用灌装泵
无菌制剂灌装机灌装系统的清洗、灭菌方式
● CIP/SIP系统PID图
无菌制剂灌装机灌装系统的清洗、灭菌方式
V1 V2 √ × × × V3 × √ √ √ V4 × × × × V5 √ × × × V6 √ √ × × V7 √ √ √ √ V8 √ √ × × V9 √ × √ × V10 √ × × √ V11 × × × × V12 √ √ √ √ V13 √ √ × × V14 √ × × √