工艺风险评估验证及状态维护
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工艺过程风险评估示例
• 关键工艺FMEA风险评估表 • 冻干粉针剂轧盖风险评估示例
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工艺验证与工艺优选
• 工艺验证—证明工艺在预期参数范围内 运行时，能有效地、重复地生产出符合 预定质量标准和质量属性的产品的有文 件记录的一系列活动。
• 工艺优选—工艺开发的一个阶段，对工 艺条件的优化过程。
序号 关键质量属性评估问题
结果
1
若工艺控制失效是否会影响到某类质量属性？ 是□ 否□
该质量属性是什么？
CQA
2
该工艺步骤能否将工艺失效发生的显著危害的 可能性消除或降至可接受水平吗？
是□
否□
3
后一工艺步骤能消除已辨明的危害，或将发生 危害的可能性降低到可以接受的水平吗？
是□
否□
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关键质量控制点识别
• 挑战性试验—确定某一个工艺过程或一个系统 的某一组件，如一个设备、一个设施在设定的 苛刻条件下能否确保达到预定的质量要求的试 验。
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工艺验证的批次和批量
• 所有验证批次生产完成之前，可以对每个独立的批次进行 放行。然而，所有早于独立批次的验证批次生产的组合数 据都应记录在过渡报告中，并且在每批产品放行之前由质 量部门对数据进行审批。同步验证中，最后一批产品的过 渡期报告应包括所有验证批次的数据，并将其作为最终报 告进行管理。
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工艺验证（PV）
• 证明工艺在已确定的参数范围内运转时，能够有效运行， 并能够重复生产出符合预定标准和质量属性的中间产品、 API或成品。
• 前验证是首选的验证方法。特殊情况下无法进行前验证的 可以采用实质上是前验证的验证方案对工艺进行验证，但 个别批次可以在所有验证批次生产完成前予以放行，这就 是同步验证。对于不经常生产的现有产品，可以采用同步 验证的方式进行再验证。
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工艺参数的确定
• 弄清原始数据的定义：反映最初观察或 实施结果的任何记录、图表、工作表、 备忘录、笔记等。原始数据可以是纸张
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工艺验证批次
• 领航批：1批，用于数理统计。 • 中试批：3批，比正常批量小。研发批次
的放大确认。 • 商业化生产批：3批，标准批量。规模化
生产确认。
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工艺验证的报告
• PV方案至少包括：⑴工艺描述和PFD参考资料；⑵该项目 工艺验证研究的预期目标；⑶所有设备和设施的清单； ⑷所有分析方法的清单；⑸CPP和CFP，⑹需要实施的分 析检测；⑺可接受标准（包括产品的质量标准和可接受 标准、在线控制和验证的可接受标准，以及附加检测的 可接受标准；⑻取样计划和样品处理规程；⑼结果记录 和评估方法；⑽验证小组的角色和职责；（11）包含或参 考时间。
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关键质量属性的判定
• 关键质量属性（CQA）系指为了保证产品质量、产品效力、患者 安全性、数据完整性而需要控制（直接或间接）的物理、化学、 生物性质或特性。在确定关键质量属性时，请根据关键质量属性 评估的3个问题进行评估。对任何工艺的质量属性，3个问题中问 题1与问题2的答案是“是”，问题3的答案是“否”,就将该质量 属性确定为关键质量属性，否则，应确定为一般质量属性。关键 质量属性需要进行验证。
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工艺质量风险管理的流程
• 工艺风险评估应建立在系统/设备风险评估的基础上，尤其是关键 质量属性和关键工艺参数的确定。
• 1.剂型、产品说明 • 2.列出剂型、产品的预定用途和注册要求。 • 3.列出剂型或产品的工艺流程图，确定工艺步骤 • 4.列出各工艺步骤需控制的关键质量属性 • 5.列出各工序步骤详细的过程图，确定工艺子步骤 • 6.列出工艺参数，确定关键工艺参数 • 7.输入关键参数故障事件 • 8.描述事件造成的最差影响 • 9.描述当前控制措施 • 10.通过选项确定严重性、可能性和可检测性。 • 11.计算风险优先等级 • 12.判定风险是否可以接受 • 13.不可接受的风险的控制措施 • 14.剩余风险的评估
子步骤 Q1 Q2 Q3 Q4 Q5 CCP/CP 做此判断的
和危害
CQP/QP 理由
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关键工艺参数
• 关键工艺参数（CPP）系指发生改变之后 会影响到某项质量属性因而需要进行控 制以保证工艺能够达到所需质量的工艺 参数。针对系统/设备的过程图以及组件 的关键质量属性列出列出工艺参数，确 定关键工艺参数。关键工艺参数需要进 行验证。
• PV验证批次设计时，应考虑工艺的复杂程度、验证设计的 复杂程度、以及工艺变更的重要性等内容，一般建议至少 进行连续三批的验证。
• PV验证批量应与预期商业化生产的规模和预期的产品批量 相通。同时验证批次应符合关键工艺参数（CPP）和前处 理标准（CFP）的要求，同时符合工艺规程（PFD）中描述 的其他控制参数以及相关范围要求。
关键质量控 制点识别
控制失效是否会影响到某类质量属 性？
• 是，关键质量控制点（CQP） • 否，控制点（CP）
• 注意关键质量控制点（CQP）和关键控制点（CCP）的区别。
• 注意治疗性指标和安全性指标的区别，某种风险程度上安全性指标 高于治疗性指标。
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关键控制点的判定
ຫໍສະໝຸດ Baidu
• 关键控制点判定树形图 • 关键控制点确认表
工艺风险评估、验证及状态维护
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法规要求
• 企业应当确定需要进行的验证工作，以证明有关操作的 关键要素能够得到有效控制。确认或验证的范围和程度 应当经过风险评估来确定。
• 企业应当采用经过验证的生产工艺、操作规程和检验方 法进行生产、操作和检验，并保持持续的验证状态。
• 企业应当建立工艺验证和分析方法验证的文件和记录， 并能以文件和记录证明达到预定的目标。
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FDA工艺验证指南
• FDA2011年1月颁布工艺验证：一般原则 和规范。
• 第一阶段：工艺设计 • 第二阶段：工艺确认 • 第三阶段：持续的工艺核实
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最差条件与挑战性试验
• 最差条件—在SOP范围内，由工艺参数的上、 下限和相关因素组成的一个或一系列条件。与 理想条件相比时，最差条件使产品或者生产工 艺失败的几率为最大，但这类最差条件不一定 必然导致产品或工艺的不合格。
工艺过程风险评估示例
• 关键工艺FMEA风险评估表 • 冻干粉针剂轧盖风险评估示例
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工艺验证与工艺优选
• 工艺验证—证明工艺在预期参数范围内 运行时，能有效地、重复地生产出符合 预定质量标准和质量属性的产品的有文 件记录的一系列活动。
• 工艺优选—工艺开发的一个阶段，对工 艺条件的优化过程。
序号 关键质量属性评估问题
结果
1
若工艺控制失效是否会影响到某类质量属性？ 是□ 否□
该质量属性是什么？
CQA
2
该工艺步骤能否将工艺失效发生的显著危害的 可能性消除或降至可接受水平吗？
是□
否□
3
后一工艺步骤能消除已辨明的危害，或将发生 危害的可能性降低到可以接受的水平吗？
是□
否□
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关键质量控制点识别
• 挑战性试验—确定某一个工艺过程或一个系统 的某一组件，如一个设备、一个设施在设定的 苛刻条件下能否确保达到预定的质量要求的试 验。
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工艺验证的批次和批量
• 所有验证批次生产完成之前，可以对每个独立的批次进行 放行。然而，所有早于独立批次的验证批次生产的组合数 据都应记录在过渡报告中，并且在每批产品放行之前由质 量部门对数据进行审批。同步验证中，最后一批产品的过 渡期报告应包括所有验证批次的数据，并将其作为最终报 告进行管理。
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工艺验证（PV）
• 证明工艺在已确定的参数范围内运转时，能够有效运行， 并能够重复生产出符合预定标准和质量属性的中间产品、 API或成品。
• 前验证是首选的验证方法。特殊情况下无法进行前验证的 可以采用实质上是前验证的验证方案对工艺进行验证，但 个别批次可以在所有验证批次生产完成前予以放行，这就 是同步验证。对于不经常生产的现有产品，可以采用同步 验证的方式进行再验证。
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工艺参数的确定
• 弄清原始数据的定义：反映最初观察或 实施结果的任何记录、图表、工作表、 备忘录、笔记等。原始数据可以是纸张
22:28:19
工艺验证批次
• 领航批：1批，用于数理统计。 • 中试批：3批，比正常批量小。研发批次
的放大确认。 • 商业化生产批：3批，标准批量。规模化
生产确认。
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工艺验证的报告
• PV方案至少包括：⑴工艺描述和PFD参考资料；⑵该项目 工艺验证研究的预期目标；⑶所有设备和设施的清单； ⑷所有分析方法的清单；⑸CPP和CFP，⑹需要实施的分 析检测；⑺可接受标准（包括产品的质量标准和可接受 标准、在线控制和验证的可接受标准，以及附加检测的 可接受标准；⑻取样计划和样品处理规程；⑼结果记录 和评估方法；⑽验证小组的角色和职责；（11）包含或参 考时间。
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关键质量属性的判定
• 关键质量属性（CQA）系指为了保证产品质量、产品效力、患者 安全性、数据完整性而需要控制（直接或间接）的物理、化学、 生物性质或特性。在确定关键质量属性时，请根据关键质量属性 评估的3个问题进行评估。对任何工艺的质量属性，3个问题中问 题1与问题2的答案是“是”，问题3的答案是“否”,就将该质量 属性确定为关键质量属性，否则，应确定为一般质量属性。关键 质量属性需要进行验证。
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工艺质量风险管理的流程
• 工艺风险评估应建立在系统/设备风险评估的基础上，尤其是关键 质量属性和关键工艺参数的确定。
• 1.剂型、产品说明 • 2.列出剂型、产品的预定用途和注册要求。 • 3.列出剂型或产品的工艺流程图，确定工艺步骤 • 4.列出各工艺步骤需控制的关键质量属性 • 5.列出各工序步骤详细的过程图，确定工艺子步骤 • 6.列出工艺参数，确定关键工艺参数 • 7.输入关键参数故障事件 • 8.描述事件造成的最差影响 • 9.描述当前控制措施 • 10.通过选项确定严重性、可能性和可检测性。 • 11.计算风险优先等级 • 12.判定风险是否可以接受 • 13.不可接受的风险的控制措施 • 14.剩余风险的评估
子步骤 Q1 Q2 Q3 Q4 Q5 CCP/CP 做此判断的
和危害
CQP/QP 理由
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关键工艺参数
• 关键工艺参数（CPP）系指发生改变之后 会影响到某项质量属性因而需要进行控 制以保证工艺能够达到所需质量的工艺 参数。针对系统/设备的过程图以及组件 的关键质量属性列出列出工艺参数，确 定关键工艺参数。关键工艺参数需要进 行验证。
• PV验证批次设计时，应考虑工艺的复杂程度、验证设计的 复杂程度、以及工艺变更的重要性等内容，一般建议至少 进行连续三批的验证。
• PV验证批量应与预期商业化生产的规模和预期的产品批量 相通。同时验证批次应符合关键工艺参数（CPP）和前处 理标准（CFP）的要求，同时符合工艺规程（PFD）中描述 的其他控制参数以及相关范围要求。
关键质量控 制点识别
控制失效是否会影响到某类质量属 性？
• 是，关键质量控制点（CQP） • 否，控制点（CP）
• 注意关键质量控制点（CQP）和关键控制点（CCP）的区别。
• 注意治疗性指标和安全性指标的区别，某种风险程度上安全性指标 高于治疗性指标。
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关键控制点的判定
ຫໍສະໝຸດ Baidu
• 关键控制点判定树形图 • 关键控制点确认表
工艺风险评估、验证及状态维护
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法规要求
• 企业应当确定需要进行的验证工作，以证明有关操作的 关键要素能够得到有效控制。确认或验证的范围和程度 应当经过风险评估来确定。
• 企业应当采用经过验证的生产工艺、操作规程和检验方 法进行生产、操作和检验，并保持持续的验证状态。
• 企业应当建立工艺验证和分析方法验证的文件和记录， 并能以文件和记录证明达到预定的目标。
22:28:19
FDA工艺验证指南
• FDA2011年1月颁布工艺验证：一般原则 和规范。
• 第一阶段：工艺设计 • 第二阶段：工艺确认 • 第三阶段：持续的工艺核实
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最差条件与挑战性试验
• 最差条件—在SOP范围内，由工艺参数的上、 下限和相关因素组成的一个或一系列条件。与 理想条件相比时，最差条件使产品或者生产工 艺失败的几率为最大，但这类最差条件不一定 必然导致产品或工艺的不合格。