致癌物
相关主题
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
这类化合物进入机体后，不需体内代谢活化而直接与细胞生物大分子（DNA，RNA，蛋白质）作用而诱导细胞癌变。
各种致癌性烷化剂和金属致癌物
（2）间接致癌物（indirect carcinogen）
这类化合物进入机体后需经细胞内微粒体混合功能氧化酶代谢活化后才具有致癌性。
多环芳烃类、芳香胺类、亚硝胺类、致癌性霉菌毒素和某些食物的热裂解产物等
也称外遗传性致癌物（epigenetic carcinogen），指不作用于机体遗传物质的化学致癌物。主要是促进细胞过度增殖。
促癌剂、免疫抑制剂、内分泌调控剂、细胞毒剂、石棉（固体物质）、过氧化物酶体增生剂、激素等。
按化学结构分：
烷化剂氮芥，硫芥类，环磷酰胺等
多环芳烃类
芳香胺类苯胺，氨基芴，氨基联苯胺等
（二）动物致癌试验
1.优点：人类接触受试物后往往需要20年左右的潜伏期，动物试验一般进行1-2年可获阳性结果；能严格控制试验条件，排除流行病学不易控制的许多混杂因素的影响
2.缺点：动物试验结果外推至人存在不肯定性
3.受试物优先选择短期致癌试验阳性的化学物质
动物种属的选择，应考虑受试物可能作用的靶器官
3.转染细胞和转基因动物试验
转染细胞：将来自百度文库癌基因或活化癌基因导入细胞，观察致癌物对细胞生长的影响；将人类的P450基因导入动物来源的缺乏此酶系的细胞中，形成具有与人相同的对潜在化学致癌物代谢能力的细胞
转基因动物：通过增强或抑制某个基因的表达，了解这个基因的功能；人为地把某个基因及其相关基因组插入或者把某个基因从基因群中去除，这样得来的新品种称为转基因动物，通过比较转基因动物和正常动物的生理、生化和病理指标，来确定这个基因的功能
5.转癌基因或前癌基因小鼠：一种有望代替长期动物致癌的试验系统
可观察致癌物与基因相互作用以及不同致癌阶段所起的作用；这类方法对确认致癌物以及理解致癌机制很有帮助；不适于作危险性评估
6.啮齿类动物短期致癌试验
小鼠肺肿瘤诱发试验
大鼠肝转移灶诱发试验
小鼠皮肤肿瘤诱发试验
雌性大鼠乳腺癌的诱发试验
促癌剂的检查选用适当的低剂量启动剂，启动后1-2周开始用受试物染毒
大鼠肝癌
小鼠呼吸道和肺肿瘤
金黄仓鼠(或称金黄地鼠)、狗或猴膀胱癌
靶器官无法估计大鼠和小鼠
染毒剂量应为最大耐受剂量(MTD)或1/2MTD
试验组包括空白和溶剂对照
染毒途径选用与人类接触相同的方式
动物应选择自发肿瘤率低并且对致癌作用不应过分敏感
每剂量组每性别动物不得少于50只
4.哺乳动物长期致癌试验：长期试验期限依据不同种属寿命而定，一般小鼠1.5-2年，大鼠2-2.5年；
（1）内剂量：测定细胞、组织、体液内某些致癌物或其代谢产物的含量，衡量接触的水平；
（2）生物有效剂量：进入体内的致癌物本身或其代谢产物与细胞内大分子相互作用的程度
（3）测定致癌物-DNA加合物/致癌物-蛋白质加合物，反映这些物质在体内作用于靶分子的水平
（三）人类流行病学调查
1.肿瘤流行病学调查
以肿瘤的发病率或病死率作为观察终点；
多采用分析流行病学的方法（回顾性定群调查、病例对照调查的方法）：调查结果为阳性+剂量-反应关系+得到动物试验的验证，该化合物为人类致癌物；调查结果为阴性不能完全确定受试物为非致癌物，可能是接触时间短或剂量低所致
2.生物标记物流行病学调查
氨基偶氮类
亚硝胺类化合物
黄曲霉毒素
植物毒素
金属致癌物
观察化学毒物致癌作用的基本方法
（一）短期试验
1.致突变试验
细菌回复突变试验（Ames试验）、染色体畸变试验、微核试验、姐妹染色单体交换试验（SCE）。
2.细胞恶性转化试验
细胞形态、生长能力、生化等表型改变移植于动物体内形成肿瘤的能力；常用叙利亚仓鼠胚胎细胞小鼠成纤维细胞皮肤、器官、肝等器官组织上皮细胞体外培养
前致癌物（precarcinogen）未经代谢活化的间接致癌物；
近致癌物（proximate carcinogen）在体内经过初步代谢转变为化学性质活泼但寿命短暂的间接致癌物；
终致癌物（ultimate carcinogen）近致癌物进一步代谢活化，转变为带正电荷的亲电子物质，能与DNA发生反应。
（二）非遗传毒性致癌物（nongenotoxic carcinogens）
按作用机制分类
（一）遗传毒性致癌物（genotoxic carcinogens）
指进入细胞后与DNA共价结合，引起机体遗传物质改变，导致癌变发生的化学物质。大多数化学致癌物。可分为：直接致癌物（direct carcinogens）间接致癌物（indirect carcinogens）无机致癌物
（1）直接致癌物（direct carcinogen）
各种致癌性烷化剂和金属致癌物
（2）间接致癌物（indirect carcinogen）
这类化合物进入机体后需经细胞内微粒体混合功能氧化酶代谢活化后才具有致癌性。
多环芳烃类、芳香胺类、亚硝胺类、致癌性霉菌毒素和某些食物的热裂解产物等
也称外遗传性致癌物（epigenetic carcinogen），指不作用于机体遗传物质的化学致癌物。主要是促进细胞过度增殖。
促癌剂、免疫抑制剂、内分泌调控剂、细胞毒剂、石棉（固体物质）、过氧化物酶体增生剂、激素等。
按化学结构分：
烷化剂氮芥，硫芥类，环磷酰胺等
多环芳烃类
芳香胺类苯胺，氨基芴，氨基联苯胺等
（二）动物致癌试验
1.优点：人类接触受试物后往往需要20年左右的潜伏期，动物试验一般进行1-2年可获阳性结果；能严格控制试验条件，排除流行病学不易控制的许多混杂因素的影响
2.缺点：动物试验结果外推至人存在不肯定性
3.受试物优先选择短期致癌试验阳性的化学物质
动物种属的选择，应考虑受试物可能作用的靶器官
3.转染细胞和转基因动物试验
转染细胞：将来自百度文库癌基因或活化癌基因导入细胞，观察致癌物对细胞生长的影响；将人类的P450基因导入动物来源的缺乏此酶系的细胞中，形成具有与人相同的对潜在化学致癌物代谢能力的细胞
转基因动物：通过增强或抑制某个基因的表达，了解这个基因的功能；人为地把某个基因及其相关基因组插入或者把某个基因从基因群中去除，这样得来的新品种称为转基因动物，通过比较转基因动物和正常动物的生理、生化和病理指标，来确定这个基因的功能
5.转癌基因或前癌基因小鼠：一种有望代替长期动物致癌的试验系统
可观察致癌物与基因相互作用以及不同致癌阶段所起的作用；这类方法对确认致癌物以及理解致癌机制很有帮助；不适于作危险性评估
6.啮齿类动物短期致癌试验
小鼠肺肿瘤诱发试验
大鼠肝转移灶诱发试验
小鼠皮肤肿瘤诱发试验
雌性大鼠乳腺癌的诱发试验
促癌剂的检查选用适当的低剂量启动剂，启动后1-2周开始用受试物染毒
大鼠肝癌
小鼠呼吸道和肺肿瘤
金黄仓鼠(或称金黄地鼠)、狗或猴膀胱癌
靶器官无法估计大鼠和小鼠
染毒剂量应为最大耐受剂量(MTD)或1/2MTD
试验组包括空白和溶剂对照
染毒途径选用与人类接触相同的方式
动物应选择自发肿瘤率低并且对致癌作用不应过分敏感
每剂量组每性别动物不得少于50只
4.哺乳动物长期致癌试验：长期试验期限依据不同种属寿命而定，一般小鼠1.5-2年，大鼠2-2.5年；
（1）内剂量：测定细胞、组织、体液内某些致癌物或其代谢产物的含量，衡量接触的水平；
（2）生物有效剂量：进入体内的致癌物本身或其代谢产物与细胞内大分子相互作用的程度
（3）测定致癌物-DNA加合物/致癌物-蛋白质加合物，反映这些物质在体内作用于靶分子的水平
（三）人类流行病学调查
1.肿瘤流行病学调查
以肿瘤的发病率或病死率作为观察终点；
多采用分析流行病学的方法（回顾性定群调查、病例对照调查的方法）：调查结果为阳性+剂量-反应关系+得到动物试验的验证，该化合物为人类致癌物；调查结果为阴性不能完全确定受试物为非致癌物，可能是接触时间短或剂量低所致
2.生物标记物流行病学调查
氨基偶氮类
亚硝胺类化合物
黄曲霉毒素
植物毒素
金属致癌物
观察化学毒物致癌作用的基本方法
（一）短期试验
1.致突变试验
细菌回复突变试验（Ames试验）、染色体畸变试验、微核试验、姐妹染色单体交换试验（SCE）。
2.细胞恶性转化试验
细胞形态、生长能力、生化等表型改变移植于动物体内形成肿瘤的能力；常用叙利亚仓鼠胚胎细胞小鼠成纤维细胞皮肤、器官、肝等器官组织上皮细胞体外培养
前致癌物（precarcinogen）未经代谢活化的间接致癌物；
近致癌物（proximate carcinogen）在体内经过初步代谢转变为化学性质活泼但寿命短暂的间接致癌物；
终致癌物（ultimate carcinogen）近致癌物进一步代谢活化，转变为带正电荷的亲电子物质，能与DNA发生反应。
（二）非遗传毒性致癌物（nongenotoxic carcinogens）
按作用机制分类
（一）遗传毒性致癌物（genotoxic carcinogens）
指进入细胞后与DNA共价结合，引起机体遗传物质改变，导致癌变发生的化学物质。大多数化学致癌物。可分为：直接致癌物（direct carcinogens）间接致癌物（indirect carcinogens）无机致癌物
（1）直接致癌物（direct carcinogen）