保肝抗炎治疗-郭利民

• 香港 1 项 AE CHB 重症患者的研究
ETV 虽可达到更好的远期病毒学应答会, 但增加短期死亡率
• 国内 1 项 HBV-ACLF 研究
ETV 较 LAM 组出现较快的病毒学抑制 (P<0.001) 但并未改善 60 天生存率 (P = 0.066)
Yu W, et al. PLoS One. 2013;8(6):e65952; Tsubota A et al. J Gastroenterol Hepatol. 2005;20(3):426-32. Wong VW, et al. J Hepatol. 2011;54(2):236-42; Yang Z, et al. World J Gastroenterol, 2014; 20(16): 4745-52
Yu W, Zhao C, Shen C, et al. LoS One. 2013;8(6):e65952
Meta-analysis of total LT-free survival in patients with hepatic decompensation
116 例 LAM 治疗的肝功失代偿患者 3 个月未行肝移植的存活率 71% 74 例未抗病毒治疗的对照组患者 3 个月未行肝移植的存活率 74%
• ACLF - “sepsis-like syndrome”
...
...
• 肝细胞免疫性损伤
肝硬化相关免疫功能障碍综合征 (CAIDS)
Cirrhosis Associated Immune Dysfunction Syndrome
ACLF - “sepsis like syndrome”
肝硬化伴不同水平的免疫功能失调
Wilson 病
自身免疫性肝炎 垂直获得性 HBV Sepsis, UGB 急性失代偿 急性失代偿
亚急性肝衰竭
EASL-AASLD
慢加急性肝衰竭
我国 2000 年病毒性肝炎诊断标准 “慢性重型肝炎” 2009 APASL “慢加急性肝衰竭”
*Sood GK. SFHF, 2008
Critical Mass Concept
共 1343 例住院的肝硬化 AD 患者
• 主要研究终点- 28 天病死率 • 3 种危险因素
存在 2 个或 2 个以上器官衰竭 存在单一器官功能衰竭, 衰竭的器官是肾脏
“非肾衰”性器官功能衰竭, 伴有肾功能不全 (SCr 水平在 1.5-1.9 mg/dl 范围); 和/或轻度至中度 HE
ACLF 肝细胞局部免疫功能障碍
CD8 + T 细胞数量上升, CD4+/CD8+ 比例相应减少
Subgroup of T lymphocyte
Suppressor T Cell, Ts Cytotoxic T Cell, CTL/Tc
CD8+ TNF- IL-1 Monocyte IL-6 IL-8 Th1 CD4+ T Helper Cell
Yu W, et al. LoS One. 2013;8(6):e65952
Meta-analysis of total LT-free survival in patients with AE of CHB
215 例 LAM 治疗的 AE-CHB 患者 3 个月未行肝移植的存活率 84% 126 例未抗病毒治疗的对照组患者 3 个月未行肝移植的存活率 85%
CLIF-SOFA Score
Organ/system
Liver (TBil, mg/L) Kidney (Cr, mg/dl)
0
＜1.2 ＜1.2
1
1.2 to ＜ 2.0 1.2 to ＜ 2.0
2
2.0 to ＜ 6.0 2.0 to ＜ 3.5
3
6.0 to＜ 12.0 3.5 to＜ 5.0
GCs 对乙型肝炎的免疫调控
• 乙型肝炎患者抑制性 T 细胞功能显著低下
• 体外实验发现 GCs 可激活 Ts 的功能 • 临床观察 10 例 GCs 治疗的乙肝患者
– 抗病毒治疗应该在 HBV 发生 ACLF 的患者中立即开始使用 (IIIb, C) – 拉米夫定可以短期使用, 但是其他药物例如恩替卡韦或者替诺福 韦可作为首选, 因为抗病毒治疗的长期性, 可采用高耐药屏障的 药物 (IIIb, C)
• 缺乏循证医学证据
• ACLF 应以 28 天和 90 天病死率为主要评价指标
• 制定了 AD 和 ACLF 诊断标准
Moreau R, et al. Gastroenterology, 2013;144(7):1426-37
肝硬化 AD 的分型
基于 CLIF-SOFA 评分和病死率
ACLF 发病率占 AD 的 30%; ACLF 28 天死亡率为 33.9%; 90 天病死率为 51.2%
EASL-AASLD
• 慢性肝病急性恶化
代偿性肝硬化
APASL
• 以前诊断/未诊断的慢性肝病 脂肪肝, NASH, 未诊断的无症状
肝硬化, 代偿性/是代偿性肝硬化
• 通常由一个促发事件诱发
Sepsis, UGB …
• 出现急性肝损伤 嗜肝/非嗜肝病毒, HBV 复燃
表现为黄疸和凝血功能障碍, 在 4 周内并发腹水和/或脑病
Moreau R, Jalan R, Gines P, et al.. Gastroenterology. 2013;144(7):1426-37.
ACLF – A New Clinic Entity
EASL-AASL
Jalan R, et al. J Hepatol, 2012;57(6):1336-48.
轻微的免疫功能障碍, 持续性炎症导致进行性肝纤维化和各种并发症
Sipeki N, et al. World J Gastroenterol, 2014;20(10):2564-77.
ACLF 伴机体免疫功能紊乱
高动力循环和炎性因子失调环境, 导致多脏器损伤
Jalan R, Gines P, Olson JC, et al. J Hepatol, 2012;57(6):1336-48.
临床慢加急性肝衰竭患者的抗炎保肝治疗
北京大学医学部 重症医学学系 首都医科大学附属北京地坛医院 郭利民
慢加急性肝衰竭
ACLF – a new entity
ACLF 的免疫功能障碍
CAIDS and Sepsis-like syndrome
ACLF 的抗炎治疗
ACLF 的治疗策略
慢加急性肝衰竭
Acute on Chronic Liver Failure (ACLF)
Fatty liver NASH Chronic hepatitis
Asymptomatic undiagnosed cirrhosis
Known compensated cirrhosis
Decompensated cirrhosis
100
Cumulative % surviving
0 1 2
Times 3
APASL - ACLF
Sarin SK, et al.Hepatol Int, 2009; 3(1):269-82
慢性肝病史与肝衰竭
代偿良好的慢性肝病 隐匿性慢性肝病* (有肝硬化的可能) 肝硬化 (代偿期)
慢性 HBV 携带
非活动性 HBsAg 携带 隐匿性慢性乙型肝炎 immune clearance −hepatitis flares −reactivation superinfection
ACLF – a new entity
ACLF 的免疫功能障碍
CAIDS and Sepsis-like syndrome
ACLF 的抗炎治疗
ACLF 的治疗策略
ACLF 的治疗策略 • 病因治疗
...
• 抗炎保肝治疗
...
• 器官及肝脏支持
...
HBV 相关性 ACLF 的抗病毒治疗
• 2009, APSAL
Moreau R, et al.. Gastroenterology, 2013 ;144(7):1426-37.
CANONIC Study
CLIF Acute-on-Chronic Liver Failure in Cirrhosis
• 欧洲多中心研究
2011 年 2 月-9 月, 欧洲 8 个国家, 29 个肝病单位参加
4
5
慢加急性肝衰竭
ACLF – a new entity
ACLF 的免疫功能障碍
CAIDS and Sepsis-like syndrome
ACLF 的抗炎治疗
ACLF 的治疗策略
ACLF 的免疫功能障碍
• 肝硬化相关免疫功能障碍综合征 (CAIDS)
...
cirrhosis associated immune dysfunction syndrome
APASL. Hepatol Int, 2009; 3:269-282.
LMV 治疗失代偿肝硬化
• 154 例失代偿期慢性乙型肝炎
接受中位数 16 个月的 LMV 治疗, 32 例死亡
6 个月内, 肝衰来自百度文库并发症死亡 25 例 (78%)
• 6 个月内过早死亡相关的治疗前因素
血清胆红素, 肌酐水平; HBV DNA 预测抗病毒早期死亡的概率方程
4
12.0 5.0
or use of renal replacement therapy
Cerebral (HE grade) Coagulation (INR) Circulation (MAP, mmHg) Lung PaO2/FiO2 or SpO2/FiO2 No HE ＜1.1 70 ＞400 ＞512 I 1.1 to ＜ 1.25 ＜ 70 ＞300 400 ＞357 to 512 II 1.25 to ＜ 1.5 DA 5 or DOB or Terlipressin ＞ 200 to300 ＞ 214 to 357 III 1.5 to＜ 2.5 DA＞5 or E 0.1 or NE 0.1 ＞ 100 to 200 ＞89 to 214 IV 2.5 or PLT20 ×109/L DA＞15 or E ＞ 0.1 or NE ＞ 0.1 100 89
– 6 个开放标签研究; 4 项 LAM 与未治疗组对照或历史对照 – 2 项为有 AE 与无 AE 的 CHB 患者之间对照; 2 项 LAM 与 ETV 的历史对照
• •
2 项评估 ETV 的研究, 与 LAM 进行历史对照 一项评估 LDT 的前瞻性研究, 与无 AE 的对照组进行比较
Pooled effect of four LAM studies with an untreated control group in AE of CHB
• 伴有多系统器官衰竭 3 个月内死 亡率增加
最常见的器官衰竭是肾脏 CLIF-SOFA 评分
• HBV 相关的强调 NAs 治疗
• ICU 监护及器官支持
AD 的触发因素
Olsona JC and Kamath PS. Current Opinion in Critical Care 2011;17(2):165-9
Yu W, et al. LoS One. 2013;8(6):e65952
NAs 治疗 AE-CHB/ACLF
• NAs 治疗 AE CHB/肝功失代偿
可能有很好的抗病毒应答, 但未能改善患者短期预后
TBil≥6 mg/dl, 原已存在的肝硬化, 基线 PTA＜40% 为进展至肝衰竭 的独立决定因子; 而治疗前 TBil≥20 mg/dl 则与病死率有关 建议进一步研究评估 NAs 早期与免疫抑制剂联合治疗的有效性
CD4-CD8-
T Cell
Suppress Th1 Th2 IL-10 IL-4 Promote B lymphocyte proliferation
Treg
溶细胞机制与非溶细胞机制
Ts 细胞可能抑制该过程
IFN-, TNF-
Apoptosis
Perforin Granzyme
慢加急性肝衰竭
Index = 0.5 Bil + 1.7 Cr + 1.8 HBV DNA (0 or 1)
确定抗病毒治疗后是否需要紧急肝移植
Fontana RJ, et al. Gastroenterology, 2002, 123(3): 719-27
• •
系统回顾 15 项研究共 1181 例 AE-CHB 患者 14 项评估 LAM 的研究