第四章 循环系统药物
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(41)第四章16循环系统药物课件
钙拮抗剂的作用机制在于它可与Ca2+通道的特异部 位（受体或位点）相结合而影响Ca2+经通道的内流。
钙拮抗剂在临床上的用途：心脏和血管系统疾病， 如心律失常、高血压、心肌缺血性疾病（冠心病、心 绞痛）；脑血管性疾病；慢性心功能不全等。
按WHO分类： 选择性钙通道阻滞剂：
芳烷胺类(Aralkylamine derivatives)，如维拉帕米 （Verapamil） 二氢吡啶类(Dhydropyridines)，如硝苯地平（Nifedipine）
苯并硫氮类（Benzothiazepine derivatives），如地尔硫卓 （Diltiazem）
非选择性钙通道阻滞剂：氟桂利嗪类；普尼拉明类。
（一）硝苯地平 Nifedipine
H3CO
NO2 CO2CH3 CH3
NH
O CH3
化学名：2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-1,4-二氢-3,5-吡啶二甲酸 二甲酯
Ⅳ
维拉帕米
抑制钙离子缓慢内流
钙通道阻滞剂（Calcium Channel Blockers）是在通 道水平上选择性的阻滞Ca2+经细胞膜上的钙离子通道 进入细胞内，减少细胞内Ca2+浓度的药物,亦称钙离子 拮抗剂（Calcium Antagonists）。钙离子通道阻滞剂作 为治疗心血管系统药物的使用是重大发现，不但在治 疗上具有重大价值，并且推动了离子通道作为一个新 的药物靶点深入的基础及应用研究，具有划时代的意 义。
H N
O
O
N
H
P ra c to lo l O H
O
O
N
H
O H
O HO
.H O
O H
O O H
钙拮抗剂在临床上的用途：心脏和血管系统疾病， 如心律失常、高血压、心肌缺血性疾病（冠心病、心 绞痛）；脑血管性疾病；慢性心功能不全等。
按WHO分类： 选择性钙通道阻滞剂：
芳烷胺类(Aralkylamine derivatives)，如维拉帕米 （Verapamil） 二氢吡啶类(Dhydropyridines)，如硝苯地平（Nifedipine）
苯并硫氮类（Benzothiazepine derivatives），如地尔硫卓 （Diltiazem）
非选择性钙通道阻滞剂：氟桂利嗪类；普尼拉明类。
（一）硝苯地平 Nifedipine
H3CO
NO2 CO2CH3 CH3
NH
O CH3
化学名：2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-1,4-二氢-3,5-吡啶二甲酸 二甲酯
Ⅳ
维拉帕米
抑制钙离子缓慢内流
钙通道阻滞剂（Calcium Channel Blockers）是在通 道水平上选择性的阻滞Ca2+经细胞膜上的钙离子通道 进入细胞内，减少细胞内Ca2+浓度的药物,亦称钙离子 拮抗剂（Calcium Antagonists）。钙离子通道阻滞剂作 为治疗心血管系统药物的使用是重大发现，不但在治 疗上具有重大价值，并且推动了离子通道作为一个新 的药物靶点深入的基础及应用研究，具有划时代的意 义。
H N
O
O
N
H
P ra c to lo l O H
O
O
N
H
O H
O HO
.H O
O H
O O H
循环系统药物
H CH2CH2N+R OH H
芳氧丙醇胺类的β-受体
阻断活性比苯乙醇胺类强
一个分子内氢键，分子具有一定柔性，芳环与氮原子之间的距离存在 一定程度的可变性
分子内双氢键使结构具有一定刚性，芳环与氮原子之间的距离正好符 合与受体契合的空间要求
2、芳环部分的影响
（1）可以是苯、萘、芳杂环、稠环等，要求不甚严格。 （2）一般认为在苯环2、6位取代，或2,3,6位取代，化合物活性 最低，可能是因为取代基空间位阻，影响侧链自由旋转，难以 形成符合受体所需的构象。而邻位单取代，仍然具有较好活性。
纳多洛尔
❖ 为了适应高血压需要长期服药的 特点，研究开发了一类长效作用的 受体阻断剂，主要有纳多洛尔、 塞利洛尔和塞他洛尔等。
❖ 长效的原因是什么？？
塞利洛尔
塞他洛尔 波吲洛尔
❖ 一般认为与其水溶性相关， 因为水溶性药的血浆半衰期 较长。
❖ 波吲洛尔是吲哚洛尔的苯甲酸酯， 进入体内后逐渐水解释放吲哚洛尔而 生效，一周给药1-2次便可有效降低 血压。
一、概述
1、β-受体阻滞剂
❖ 本类药物可竞争性的与β-受体结合而产生拮抗神经递质或 β激动剂的效应。 ❖ 主要包括对心脏兴奋的抑制作用和对支气及血管平滑肌的舒张 作用等。——造成心律减慢、心收缩力减弱、心输出量减少， 心肌耗氧量下降。
临床用于治疗心律失常，缓解心绞痛及降低血压等。
β-受体分布与分类
用消旋体的原因？？？
具α1和β受体阻滞作用
用于重症高血压治疗和充血性心衰 的治疗，有协同作用
Thank you very much for your attention!
选择性β1受体阻滞 剂
4-酰氨基取代苯氧 丙醇胺类化合物
第四章 药物化学循环系统药物
CH 3 OH 甲羟戊酸 OH
乙酰辅酶A
OH 羟甲戊二酰辅酶A
3 steps
H 3C CH 2
O
O O O OH P P OH OH
4 steps
H 3C
CH3
5 steps
鲨烯
异戊烯基焦磷酸酯
CH3
焦磷酸法呢酯
6 steps
HO 羊毛甾醇
20 steps
H HO
H H 胆固醇
HMG-CoA还原酶抑制剂的研究
结合树脂和羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂以及植物固 醇类。 ②主要降低甘油三酯和极低密度脂蛋白的药物，包括苯氧 乙酸酯类和烟酸类。
一、羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂
羟甲戊二酰辅酶 A（HMG-CoA)还原酶
O H 3C SCoA
1 steps
O HO
CH 3 O
羟甲戊二酰辅酶A环原酶 O SCoA HO O O O O OH P P OH OH CH3
H3C
（二）苯并硫氮卓类 (benzothiazepine derivatives)
地尔硫卓（Diltiazem）
活性大小顺序依次为：顺式d-＞顺式dl-＞顺式l-＞反式dl-体 临床常用于治疗各种缺血性心脏病
地尔硫卓的代谢：水解、脱甲基
水解 脱O-甲基
脱N-甲基
构效关系：
（1）2位苯环上的4位以甲基或甲氧基活性最强； （2）3位以乙酰氧基或乙氧基羰基取代活性最高； （3）5位氮上的取代基对其活性也有较大的影响，仅叔胺 有效 。
（三）芳烷胺类（Aralkylamine derivatives）
维拉帕米(Verapamil)
5-[（3,4-二甲氧基苯乙基）甲氨基]-2-（3,4-二甲氧基苯基）-2-异丙基-戊腈， 又称异博定
第四章循环系统药物12PPT课件
1-【（1-甲基乙基）氨基】
萘氧基
手性碳，S构型，左旋体
3
1
2
氨基丙醇 异丙氨基
碱性
芳氧丙醇胺类化合物
❖ 对热稳定，对光、酸不稳定 ❖ 在酸性溶液中，侧链氧化分解 ❖ 水溶液与硅钨酸试液反应呈淡红色沉淀
O
N
H
HOH
. HCl
体内代谢生成α-萘酚，再结合成葡萄糖醛酸甙排出体外 侧链氧化生成α-羟基-3-（1-萘氧基）-丙酸
❖ 心绞痛（长期服用忌突然停药，支气管哮喘忌用， 变异型心绞痛不宜用。治心绞痛与硝酸酯类合用）
❖ 抗高血压 （过去常作一线药物使用，现多被长效 b-受体阻滞剂所代替）
改造得超短效β-受体阻滞剂
-血浆半衰期只有8min -适用室性心律失常和局部急性心肌缺血 -几乎无副作用
结构改造得长效药物（降压药）
α-萘酚
代谢
代谢
普萘洛尔
3 21 羧基
α－萘酚
氯代环氧丙烷
1-异丙氨基-3-（α萘氧）-2-丙醇
3 21
3 2
1 异丙胺
反应
缩合 1，2-环氧-3-（α萘氧）丙烷
普萘洛尔 成盐
盐酸普萘洛尔
α－萘酚
对重氮苯磺酸盐Leabharlann 橙红色盐酸普萘洛尔 O
N OH H
OH
α－萘酚
O Cl
氯代环氧丙烷
H2N
异丙胺
❖ 心律失常（房性及室性早搏，窦性心动过速）
β受体全称是肾上腺能β受体
主要有：两个亚型：β1、β2
分布： ■β1
■β2
在心脏 在血管和支气管平滑肌
器官中可同时存在β1和β2亚型
■在心房
β1：β2
■在人的肺组织 β1：β2
循环系统药物
P139 表4-7
卡托普利
O
， 3
HS
*
O
2
OH
*
，
， 1
N1
H
• 脯氨酸衍生物 • 甲基与巯基取代的丙酰基侧链 • 含两个手性碳原子均为S构型
O
性质
1）气味：大蒜气味
， 3
HS H
O
2
OH
，
1
，
N1
2）旋光性：2个手性C，均为S构型 3）酸性：羧基（强）、巯基（弱） 注：巯基酸性不能通过经典的方法测定， 而是通过不同pH值时，巯基紫外吸收向 高波长的移动值来确定
•苯烷胺类 •二氢吡啶类，如硝苯地平 •苯并硫氮卓类，如地尔硫卓
•非选择性钙通道阻滞剂
•氟桂利嗪类 •普尼拉明类
P126 表4-2 P127 表4-3
硝苯地平
H N
二氢吡啶类
O
O
O
O No2
近似对称结构
稳定性：光照和氧化剂存在会氧化降解
N O O O O NO
2
H N [O] O O O O NO
二、钾通道阻滞剂：阻滞存在于心 肌细胞的电压敏感性钾通道（延迟 整流钾通道），使K+外流速率减慢， 从而使心率失常消失，恢复窦性心 率的药物。属于Ⅲ类抗心律失常药。
盐酸胺碘酮
O . HCl I O O I N
理化性质
• 羰基鉴别反应：与2,4-二硝基苯肼，生 成黄色的胺碘酮2,4-二硝基苯腙沉淀
Losartan
E－3174 活性代谢物） （
第五节 NO供体药物
NO供体药物：在体内释放得到
外源性NO分子，是临床上治疗 心绞痛的主要药物。
NO供体药物作用机制
卡托普利
O
， 3
HS
*
O
2
OH
*
，
， 1
N1
H
• 脯氨酸衍生物 • 甲基与巯基取代的丙酰基侧链 • 含两个手性碳原子均为S构型
O
性质
1）气味：大蒜气味
， 3
HS H
O
2
OH
，
1
，
N1
2）旋光性：2个手性C，均为S构型 3）酸性：羧基（强）、巯基（弱） 注：巯基酸性不能通过经典的方法测定， 而是通过不同pH值时，巯基紫外吸收向 高波长的移动值来确定
•苯烷胺类 •二氢吡啶类，如硝苯地平 •苯并硫氮卓类，如地尔硫卓
•非选择性钙通道阻滞剂
•氟桂利嗪类 •普尼拉明类
P126 表4-2 P127 表4-3
硝苯地平
H N
二氢吡啶类
O
O
O
O No2
近似对称结构
稳定性：光照和氧化剂存在会氧化降解
N O O O O NO
2
H N [O] O O O O NO
二、钾通道阻滞剂：阻滞存在于心 肌细胞的电压敏感性钾通道（延迟 整流钾通道），使K+外流速率减慢， 从而使心率失常消失，恢复窦性心 率的药物。属于Ⅲ类抗心律失常药。
盐酸胺碘酮
O . HCl I O O I N
理化性质
• 羰基鉴别反应：与2,4-二硝基苯肼，生 成黄色的胺碘酮2,4-二硝基苯腙沉淀
Losartan
E－3174 活性代谢物） （
第五节 NO供体药物
NO供体药物：在体内释放得到
外源性NO分子，是临床上治疗 心绞痛的主要药物。
NO供体药物作用机制
药物化学课件_第四章_循环系统药物
6
血管紧张素II 醛固酮 增大血容积
7
血流量 增加
高血压
外周阻力 增加
1.血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂
血管紧张素转化酶
Zn2+ R2 O R1
H O R
+
O
底 物
NH CH C NH CH C NH CH C O
O 抑 制 剂
-
R3
O
O CH C O
O C CH2 CH C N CH3 O S CH2 CH C N
R5 R4 COOR2 N H R1
硝苯地平的合成
NO2 H3COOC H3C N H COOCH3 CH3
NO2 CH3
COOC2H5 , C2H5ONa 1) COOC2H5 2) H2O
NO2 CH2COCOONa
NaOCl NaOH
NO2 CHCl2
H2O H+
NO2 CHO
2 CH3COCH2COOCH3 NH4OH
OCH2CHCH2NH CH(CH3)2 OH
比 索 洛 尔
兼有α、β –受体阻断作用的药物
O NH2 HO C OH CH3 CHCH2NHCHCH2CH2 β －阻断作用 α －阻断作用
拉贝洛尔
OH CH R S S R
CH3 CH R R S S
α、β-阻断作用，β2-激动作用 α1-受体阻断为主 作用弱
3.合成
CH3 CH3COSH SOCl2 CH2 C COOH CH3 CH3COSCH2 CHCOCl N H NH S,S体 CH3OH NH3 COOH Michael Reaction CH3 CH3COSCH2 CHCOOH CH3 CH3COSCH2CHCO N ( RS + SS ) COOH
血管紧张素II 醛固酮 增大血容积
7
血流量 增加
高血压
外周阻力 增加
1.血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂
血管紧张素转化酶
Zn2+ R2 O R1
H O R
+
O
底 物
NH CH C NH CH C NH CH C O
O 抑 制 剂
-
R3
O
O CH C O
O C CH2 CH C N CH3 O S CH2 CH C N
R5 R4 COOR2 N H R1
硝苯地平的合成
NO2 H3COOC H3C N H COOCH3 CH3
NO2 CH3
COOC2H5 , C2H5ONa 1) COOC2H5 2) H2O
NO2 CH2COCOONa
NaOCl NaOH
NO2 CHCl2
H2O H+
NO2 CHO
2 CH3COCH2COOCH3 NH4OH
OCH2CHCH2NH CH(CH3)2 OH
比 索 洛 尔
兼有α、β –受体阻断作用的药物
O NH2 HO C OH CH3 CHCH2NHCHCH2CH2 β －阻断作用 α －阻断作用
拉贝洛尔
OH CH R S S R
CH3 CH R R S S
α、β-阻断作用，β2-激动作用 α1-受体阻断为主 作用弱
3.合成
CH3 CH3COSH SOCl2 CH2 C COOH CH3 CH3COSCH2 CHCOCl N H NH S,S体 CH3OH NH3 COOH Michael Reaction CH3 CH3COSCH2 CHCOOH CH3 CH3COSCH2CHCO N ( RS + SS ) COOH
循环系统药
4
心血管药物作用的靶点
• 离子通道 • 各种受体和递质 •酶
本书教材分类
5
第一节 β-受体阻滞剂
β -Adrenergic Receptor Block Agents
6
b-受体阻滞剂
▪ b-受体(肾上腺素受体)的分布
b1 受体亚型
• 心脏
b2 受体亚型
• 血管及支气管平滑肌
▪ 同一器官可同时存在b1和b2亚型
▪ 50年代中期，Black提出研制β受体阻滞 剂的课题
13
发 现-2
▪ 异丙肾上腺素是一个较强的b-受体激动剂
• 1957年，Lilly发现3，4-二氯异丙肾上腺素是 b -受体阻滞剂（部分激动作用,内源性拟交感活性）
• 丙萘洛尔，动物实验发现有致癌倾向
OH NH CH3
OH
OH
CH3
HO
NH CH3
Cl
NH CH3
HO
CH3
Cl
CH3
丙奈洛尔Pronethalor
异丙肾上腺素Isoprenalin 3.4-二氯异丙肾上腺素DCI
14
发 现-3
▪ 丙奈洛尔—》普萘洛尔(1964年)
引入氧甲基 无致癌倾向 无内源性拟交感活性
O
N
H
H OH
. HCl
OH NH CH3
CH3
芳氧丙醇胺类 成为研究β -受体阻滞剂的模式药物
代表药物：普萘洛尔
9
普萘洛尔
Propranolol
O
NH
H OH
盐酸普萘洛尔
10
结构与命名
1-[(1-甲基乙基)-氨基]-3-（1-萘氧基） -2-丙醇 盐酸盐
1
心血管药物作用的靶点
• 离子通道 • 各种受体和递质 •酶
本书教材分类
5
第一节 β-受体阻滞剂
β -Adrenergic Receptor Block Agents
6
b-受体阻滞剂
▪ b-受体(肾上腺素受体)的分布
b1 受体亚型
• 心脏
b2 受体亚型
• 血管及支气管平滑肌
▪ 同一器官可同时存在b1和b2亚型
▪ 50年代中期，Black提出研制β受体阻滞 剂的课题
13
发 现-2
▪ 异丙肾上腺素是一个较强的b-受体激动剂
• 1957年，Lilly发现3，4-二氯异丙肾上腺素是 b -受体阻滞剂（部分激动作用,内源性拟交感活性）
• 丙萘洛尔，动物实验发现有致癌倾向
OH NH CH3
OH
OH
CH3
HO
NH CH3
Cl
NH CH3
HO
CH3
Cl
CH3
丙奈洛尔Pronethalor
异丙肾上腺素Isoprenalin 3.4-二氯异丙肾上腺素DCI
14
发 现-3
▪ 丙奈洛尔—》普萘洛尔(1964年)
引入氧甲基 无致癌倾向 无内源性拟交感活性
O
N
H
H OH
. HCl
OH NH CH3
CH3
芳氧丙醇胺类 成为研究β -受体阻滞剂的模式药物
代表药物：普萘洛尔
9
普萘洛尔
Propranolol
O
NH
H OH
盐酸普萘洛尔
10
结构与命名
1-[(1-甲基乙基)-氨基]-3-（1-萘氧基） -2-丙醇 盐酸盐
1
药化4循环系统药物
脏； • 临床用于冠脉痉挛、心肌梗塞、高血压等； • 无抗心律失常的作用； • 可与β受体阻断剂、强心苷合用。
49
开发新的二氢吡啶类钙拮抗剂的目的
• 提高血管选择性； • 增加某些特定部位的血流量，如冠状血管、
脑血管； • 减少迅速降压和交感激活的副作用； • 改善其抗动脉粥样硬化作用 。
50
尼莫地平 Nimodipine
• 苯乙醇胺类
33
临床用途
• 非典型的β- 受体阻滞剂 • 临床用于重症高血压和充血性心衰的治
疗
34
β- 受体阻滞剂的构效关系
O
N
H OH H
1、芳环 2、仲醇胺侧链及光学活性 3、N-取代物
N H OH H
35
β- 受体阻滞剂的构效关系
•R构型异构体活性强，
可以是苯、萘、杂
•S构型异构体活性降低
• 选择性β1 - 受体阻滞剂，仅抑制交感性心脏兴 奋的作用，较适合有哮喘、外周血管病、糖 尿病的患者
27
普拉洛尔(Practolol)
H N
O
O
N
H
OH
• 4-胺取代的苯氧丙醇胺类
• 选择性β1 -R阻断剂的开发:从发现Practolol具有 选择性抑制心脏兴奋作用开始
• 结构改造：在4-取代基上
H N
O O
O O
O
NO2
• 3-位是甲氧乙酯，5-位是异丙酯
• 不对称酯使得C4具有手性，药用其消旋体 • 能透过血脑屏障，作用于血管平滑肌
• 用于治疗缺血性脑血管疾病
51
氨氯地平Amlodipine
H
N
NH2
O
O
O
O
O
49
开发新的二氢吡啶类钙拮抗剂的目的
• 提高血管选择性； • 增加某些特定部位的血流量，如冠状血管、
脑血管； • 减少迅速降压和交感激活的副作用； • 改善其抗动脉粥样硬化作用 。
50
尼莫地平 Nimodipine
• 苯乙醇胺类
33
临床用途
• 非典型的β- 受体阻滞剂 • 临床用于重症高血压和充血性心衰的治
疗
34
β- 受体阻滞剂的构效关系
O
N
H OH H
1、芳环 2、仲醇胺侧链及光学活性 3、N-取代物
N H OH H
35
β- 受体阻滞剂的构效关系
•R构型异构体活性强，
可以是苯、萘、杂
•S构型异构体活性降低
• 选择性β1 - 受体阻滞剂，仅抑制交感性心脏兴 奋的作用，较适合有哮喘、外周血管病、糖 尿病的患者
27
普拉洛尔(Practolol)
H N
O
O
N
H
OH
• 4-胺取代的苯氧丙醇胺类
• 选择性β1 -R阻断剂的开发:从发现Practolol具有 选择性抑制心脏兴奋作用开始
• 结构改造：在4-取代基上
H N
O O
O O
O
NO2
• 3-位是甲氧乙酯，5-位是异丙酯
• 不对称酯使得C4具有手性，药用其消旋体 • 能透过血脑屏障，作用于血管平滑肌
• 用于治疗缺血性脑血管疾病
51
氨氯地平Amlodipine
H
N
NH2
O
O
O
O
O
循环系统药物
合成
H N
对称结构
O O O
O NO2
Hantzsch反应
O NO2 + 2 O
H N O + NH4OH O CH3OH O O O O NO
2
同类药物
H N
尼莫地平（Nimodipine): 脑血管扩张药，用于蛛网 膜下出血症 尼群地平（Nitrendipine): 血管扩张型抗高血压药
O O O
O
软药
O O N H
引入易水解基团
OH
结构改造得长效药物（降压药）
吲哚洛尔Pindolol 每周只需服1－2次
O OH N H N H
N H
波吲洛尔opindolol 可产生96h作用
O O N H O
前药 化
纳多洛尔Nadolol 每日只需服一次
O HO HO OH N H
普萘洛尔的羟肟衍生物，先 水解成酮，再还原成醇。用 于青光眼
BayK8644
盐酸维拉帕米 verapamil Hydrochloride
属苯烷胺类化合物
通过N原子连接两个烷基而成，有一手性碳，右旋体 活性大，药用品为消旋体。
碱性的氮原子
N O 3 O 4
* 2
N 5
3
O . HCl
二个烷基
手性碳原子
4
O
化学名
α -[3-[[2-（3，4-二甲氧基苯基）乙基] 甲氨基 ] 丙基 ]-3 ， 4- 二甲氧基 -α - 异丙 基苯乙腈盐酸盐
对热稳定，对光、酸不稳定 在酸性溶液中，侧链氧化分解 水溶液与硅钨酸试液反应呈淡红色沉淀
O H OH
N H . HCl
药物化学：第四章 循环系统药物
N H
吲哚洛尔
O
O
O
N
H
OH
艾司洛尔
13
1.3.2、选择性β1-受体阻滞剂
O
美托洛尔
O
N
H
OH
O NH2
O
N
H
OH
阿替洛尔
对β1受体有较高的选择性 减少支气管痉挛和糖代谢的副作用
14
1.3.3、非典型的β1-受体阻滞剂
O HO
NH2
N H OH
拉贝洛尔
15
1.4、盐酸普萘洛尔
O
N
H
OH
.HCl
O
N
H
OH
OH
O
O
OH
OH
24
1.4.6、合成分析
O
N
OH H
25
合成路线
OH O
+ Cl
O
N
H HCl
OH
O
O
H2N
O
N
OH H .HCl
26
1.4.7、杂质
α-萘酚 – 未反应的,用对重氮苯磺酸盐出现橙红色
OH
N N+
+
SO3H
OH N
N
SO3H
27
1.5、构效关系
具有β-受体激动剂异丙肾上腺素分子的
3:1
–人的肺组织β1:β2 3:7
9
1.2、β-受体阻滞剂
它与β受体竞争性结合，产生拮抗内源性 神经递质或β受体激动剂的作用。 主要表现在抑制心脏兴奋、舒张支气管、 血管平滑肌、降低血压、减慢心率、心肌 收缩力减弱、降低心肌耗氧量。
临床上用于治疗心绞痛、心率失常、高血 压等疾病
药理学第 四 章 循环系统药物
第四章循环系统药物学习要求1. 掌握β受体拮抗剂的分类及各类药物的作用特点；熟悉 受体拮抗剂的构效关系。
掌握盐酸普萘洛尔的结构、化学名、理化性质、体内代谢、临床应用及合成路线。
熟悉酒石酸美托洛尔的结构、化学名及应用。
熟悉纳多洛尔、吲哚洛尔、艾司洛尔、阿替洛尔的结构及应用。
了解普拉洛尔、拉贝洛尔的结构及应用。
2. 了解钙通道阻滞剂的分类及构效关系。
掌握硝苯地平的结构、化学名、理化性质、体内代谢、临床应用及合成路线。
熟悉盐酸地尔硫卓、盐酸维拉帕米的结构、化学名、代谢及应用。
了解尼莫地平、尼群地平、氨氯地平、桂利嗪、普尼拉明的结构及应用。
3. 熟悉钠通道阻滞剂的分类及各类药物的作用特点。
掌握盐酸胺碘酮的结构、化学名、理化性质、体内代谢、临床应用及合成路线。
熟悉硫酸奎尼丁的结构、化学名及应用，了解盐酸美西律、盐酸普罗帕酮的结构及应用。
4. 熟悉ACEI及AngⅡ受体拮抗剂的作用机制；了解ACEI及AngⅡ受体拮抗剂的发展。
掌握卡托普利的结构、化学名、理化性质、体内代谢、临床应用及合成路线。
熟悉氯沙坦的结构、化学名及应用。
了解马来酸依那普利、福辛普利、依普沙坦、替米沙坦的结构及应用。
5. 熟悉NO供体药物的作用机制。
掌握硝酸甘油的结构、化学名、理化性质、体内代谢及临床应用。
熟悉硝酸异山梨酯、吗多明、硝普钠的结构及应用。
6. 了解强心甙类药物的构效关系。
掌握地高辛的结构、理化性质、代谢、作用机制及临床应用。
熟悉米力农、多巴酚丁胺、匹莫苯的结构及应用。
了解其它类型强心药的作用特点。
7. 熟悉调血脂药的类型及作用机制；熟悉他汀类药物的构效关系。
掌握洛伐他汀的结构、化学名、理化性质、体内代谢及临床应用。
熟悉辛伐他汀、阿托伐他汀、普伐他汀、吉非贝齐、非诺贝特及和烟酸的结构及应用。
了解右旋甲状腺素的结构及应用。
8. 熟悉抗血栓药的分类；了解抗血栓药的发展。
熟悉氯吡格雷、华法林钠的结构、化学名及应用；熟悉阿司匹林的抗血栓机制。
第四章 血液循环系统药物
图 强心苷作用机制示意图
另也证实，细胞内Ca2+少量增加时，还能增强Ca2+流，使每一动作电位向内流的Ca2+增多，此Ca2+又能促使肌浆网释放出Ca2+，即“以钙释钙”的过程。这样，在强心苷作用下，心肌细胞内可利用的Ca2+量增加，使收缩加强。
在多种条件下，强心苷的正性肌力与Na+-K+-ATP酶的抑制之间显示了平行关系：如细胞内Na+增加，能使两种作用的发生速率都加快；细胞外K+增加则降低两作用的发生速率；减少细胞外K+使两种作用都能延长；另见强心苷对不同种类动物的这两种作用在强度上也有差异，二种作用的差异也是相符的。这些平行关系为上述作用机制提供了有力的支持。
2. 负性频率作用（negative chronotropic action）即减慢窦性频率，对因CHF而窦律较快的患畜尤为明显。这一作用由强心苷增强迷走神经传出冲动所引起，也有交感神经活性反射性降低的因素参与。这主要是增敏窦弓压力感受器的结果。因CHF时感受器细胞Na+-K+ -ATP酶活性增高，使胞内多K+，呈超极化，细胞敏感性降低，窦弓反射失灵，而使交感神经及RAAS功能提高。强心苷直接抑制感受器Na+-K+ -ATP酶，敏化感受器，恢复窦弓反射。得以增强迷走神经活性，并降低交感神经活性。
(三)、抗心律失常药的基本电生理作用与药物分类：
１、基本电生理作用：
主要是通过影响心肌细胞膜的离子通道，改变离子流而影响细胞的电生理作用。
(1)、降低自律性：快反应由4相Na+内流抑制或慢反应由细胞的4相Ca2+内流抑制均能降低其自律性。促K＋外流而增大最大舒张电位，远离阈电位，亦可降低自律性。
04第四章循环系统药物
分类(WHO)， 分类(WHO)，表4-2/3
选择性阻滞： 选择性阻滞： 苯烷胺类； 苯烷胺类； 二氢吡啶； 二氢吡啶； 苯并硫氮卓类； 苯并硫氮卓类； 非选择性阻滞： 非选择性阻滞： 氟桂利嗪类； 氟桂利嗪类； 普尼拉明类。 普尼拉明类。
硝苯地平
第一代钙拮抗剂 化学名： 二氢-2,6-二甲基 二甲基-4-(2-硝基 化学名：1,4-二氢 二氢 二甲基 硝基 苯基)-3,5-吡啶二甲酸二甲酯 苯基 吡啶二甲酸二甲酯
第四章 循环系统药物
β受体阻滞剂 受体阻滞剂 钙通道阻滞剂 钾通道阻滞剂 钠、钾通道阻滞剂 ACE抑制剂及血管紧张素 ACE抑制剂及血管紧张素II受体拮抗剂 抑制剂及血管紧张素II受体拮抗剂 NO供体药物 供体药物 强心药 调血脂药 抗血栓药 其它心血管系统药物
第一节 β受体阻滞剂
能阻断过多的儿茶酚胺，减慢心率， 能阻断过多的儿茶酚胺，减慢心率，减小心肌 收缩力，从而减少心肌耗氧量，缓解心绞痛。 收缩力，从而减少心肌耗氧量，缓解心绞痛。 分类： 分类： 按化学结构： 按化学结构： 苯乙醇胺类 芳氧丙醇胺类 按对β1、 亲和力差异分 亲和力差异分： 按对 、β2亲和力差异分： 非选择性； 非选择性； 选择性β1； 选择性 ； 非典型
盐酸维拉帕米
化学名称为： ［ ［［ （ ［［２ 化学名称为：α-［３-［［２-（３，４二甲氧苯基）乙基］甲氨基］丙基］ ， 二甲氧苯基）乙基］甲氨基］丙基］-3， 4-二甲氧基 异丙基苯乙腈盐酸盐 二甲氧基-α-异丙基苯乙腈盐酸盐 二甲氧基
OMe OMe CH3 MeO MeO N * NC CH3 CH3 ，HCl
地尔硫卓
化学名： 化学名：顺-(+)-3-（乙酰氧基）-5-[2（乙酰氧基） 二甲胺基）乙基]-2,3-二氢 （4-甲氧 二氢-2-（ 甲氧 （二甲胺基）乙基 二氢 基苯基） 苯并硫氮-4-5H-酮。 基苯基）-1,5-苯并硫氮 苯并硫氮 酮
药物化学(第七版)第四章 循环系统药物
理化性质
1. 性状
2. 光歧化反应 ( 地平类): 避光 Nifedipine在光照和氧化剂存在的条件下,分别生成 两种降解氧化产物: 1). 硝基苯吡啶衍生物 (芳构化) 2). 亚硝基苯吡啶衍生物(有毒)
N O O O O NO
2
H N [O] O O O O NO
2
N 光 O O O O NO
2
尼卡地平
尼群地平
尼索地平
苯烷胺类钙通道阻滞剂 盐酸维拉帕米 (Verapamil Hydrochloride)
N O O N O O
. HCl
结构特点:一个碱性中心N原子与两个烷基连接,Verapamil为手性 化合物,右旋体R(+)活性 > 左旋体S(-),药用外消旋体
N O O Verapamil-(R)-(+) N O O O O Verapamil-(S)-(-) N N O O
第四章 循环系统药物
抗心律失常药物 抗高血压药物 强心药物 降血脂药物 抗血栓药物 抗心绞痛药物 强心药物
循环系统图
维持生命最重要的系统
循环系统药物特点
种类繁多且更替快 作用机制复杂 作用靶点多 新型作用机制药物不断出现 涉及化学、生物学、药理学的问题特 别复杂
2-丙醇
3-（1萘氧基）
3 2 1
1-异丙氨基
O
1
H OH 2
3 4
N H
S(
_
)
理化性质
1. 性状: 2. 药用外消旋体, 但 S(-) 活性 > R(+) 3. 氧化变质: 对热、碱: 稳定 对光: 氧化↑ 对酸: 氨基侧链氧化分解 4. 本品 硅钨酸试液 淡红色沉淀
第四章循环系统药物 ppt课件
常见的NO供体药物主要为硝酸酯类化合物：
O2NO
ONO2 ONO2
硝酸甘油
O2NO H O
O H
ONO2
硝酸异山梨酯
HO H O
O H
ONO2
单硝酸异山梨酯
ONO2 ONO2 ONO2 ONO2
丁四硝酸酯
Na2Fe(CN)5NO.2H2O 硝普钠
N N+
O
O
N
O N- O
吗多明
第六节 强心药（Cardiac Agents)
强心药是指能选择性增强心肌收缩力，主要用于治疗充血型心力衰 竭的药物，又被称为正性肌力药。
由于心力衰竭的原因和病理过程尚未完全弄清楚，因此强心药的研 究也存在一定的困难。除了前面介绍的硝酸酯类、血管紧张素转化酶抑 制剂等，还有钙敏化剂、磷酸二酯酶抑制剂、多巴胺类非特异型β受体激 动剂和强心甙类。
强心甙类药物的主要构效关系：
血浆中的脂蛋白有乳糜微粒（CM）、极低密度脂蛋白（VLDL）、 低密度脂蛋白（LDL）和高密度脂蛋白（HDL）。血浆中各种脂质和脂蛋 白需要有基本恒定的浓度以便维持相互间的平衡。如果比例失调，则表示 脂质代谢絮乱。人体高脂血症主要是指VLDL和LDL增多，临床上血浆中 胆固醇高于230mg/100ml和甘油三酯高于140mg/100ml，就称为高脂血 症。而高脂血症与动脉粥样硬化有着密切的关系，因此，调整血液中脂蛋 白的比例，为出相对恒定的浓度，是预防和消除动脉粥样硬化的关键，因 而调血脂药也被看作心血管疾病的预防药物。
Na2CO3-H2O
EtOOC N H
N O
COOH
O
O
＋O
O Br
COOEt
COOH
O COOH
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入膜内，降低细胞内Ca++浓度。 存在多种亚型，且在组织器官的分布及其生理特
普萘洛尔的羟肟衍生物，先 水解成酮，再还原成醇。用 于青光眼
O
N
NH
OH
前药 化
非选择性β受体阻滞剂的缺点
用于心律失常和高血压时，可发生支气管痉挛 会延缓使用胰岛素后低血糖的恢复 使哮喘患者和糖尿病患者使用受到限制
二、选择性β1受体阻滞剂
主要为4-取代苯氧丙醇胺类化合物
4-酰氨基取代苯氧丙 醇胺类化合物
拉贝洛尔结构特点
水杨酰胺衍 O 生物
HO
有两个手性中心，4个旋光异构体 NH2
*
N H
*
HOH
侧链为取代丙胺
拉贝洛尔光活体与药理作用
R R体：有β阻滞作用
称为地来洛尔（Dilevalol）,有旋光性， []-30.6°
S R体：有α1阻滞作用 S S异构体和R S异构体无活性
药用（±）
特点：同一剂量对b1和b2-受体产生相似幅度的 拮抗作用
代表药物：盐酸普萘洛尔
O
N
H
HOH
. HCl
发现过程
1948年Ahlquist首次提出肾上腺素受体有α和β 两种亚型
20世纪50年代中期Black提出对冠心病治疗新思路 1956～1957年Black开始寻找和研究β受体阻滞剂 3,4-二氯异丙肾上腺素（DCI），拟交感活性较强
第四章 循环系统药物 Circulatory system agents
心血管活动的调节
神经系统（释放化学递质作用于相应受体） 内源性调节因子 酶 离子通道（心肌细胞膜上的一类糖蛋白）
作用靶点
受体： α、β、AngⅡ等 离子通道：钙、钠、钾、氯等 酶： PDE、ACE、HMG-CoA还原酶、血
4-醚取代
阿替洛尔 美托洛尔
三、非典型b受体阻滞剂
单纯β-受体阻滞剂因血液动力学效应使外 周血管阻力增高，致使肢端循环发生障碍及 在治疗高血压时产生相互拮抗
同时具α1和β受体阻滞作用药物对降压有协 同作用
设计了使同一分子兼具α1和β受体阻滞作用 的药物
用于重症高血压和充血性心衰 代表药：拉贝洛尔，塞利洛尔
药物 酶抑制剂（PDE、ACE、HMG-CoA还原酶、
血栓素合成酶及凝血酶等）
第一节 β-受体阻滞剂
β-adrenergic block agents
β-受体的分布
β1 心脏 收缩↑ β2 血管和支气管平滑肌
舒张
器官可同时存在不同亚型
心房
β1：β2 为5：1
人的肺组织 β1：β2 为3：7
应用：抗心律失常、抗高血压、抗心绞痛
b-受体阻滞剂分类
①非选择性b-受体阻滞剂：同一剂量对b1和b2受体产生相似幅度的拮抗作用，如普萘洛尔， 纳多洛尔，吲哚洛尔及艾多洛尔
②选择性b1受体阻滞剂：如普拉洛尔，美托洛 尔和阿替洛尔
③非典型的b受体阻滞剂：对α、β都有阻滞作 用如拉贝洛尔，卡维地洛
一、非选择性b-受体阻滞剂
O
N
H
HOH
. HCl
体内代谢
体内代谢生成a-萘酚，再成葡萄糖醛酸甙排出 亦能经侧链氧化生成a-羟基-3-（1-O O H O H
合成路线
内容小结
临床应用（抗高血压、抗心律失常、抗心绞痛） 分类及代表药 各类药物结构特点及作用特点 简单构效关系：基本结构类型、构型 重点药物：盐酸普萘洛尔（结构、命名、合成）
离子通道（Ion Channel) 的生物学特性
是一类跨膜糖蛋白，能在细胞膜上形成亲水性孔 道，以转运带电离子
通道蛋白通常是由多个亚基构成的复合体 通过其开放或关闭，来控制膜内外各种带电离子
的流向和流量，从而改变膜内外电位差（门控作 用），以实现其产生和传导电信号的生理功能。
离子通道示意图
离子通道的种类及其研究现状
钙离子通道 钠离子通道 钾离子通道 氯离子通道 ······ 钙通道及其有关药物研究得最成熟
钙离子与钙通道阻滞剂
Ca++是心肌和血管平滑肌兴奋－收缩偶联中的关 键物质
胞内Ca++浓度高，心肌及血管平滑肌收缩就增强 钙通道阻滞剂能在通道水平上阻滞Ca++由膜外进
1962年发现用碳桥代替两个氯原子得芳氧乙醇胺类药 物丙萘洛尔。无内在拟交感活性，但有致癌倾向
进一步在丙萘洛尔中引入一个氧亚甲基得芳氧丙醇胺 类药物普萘洛尔。无内在拟交感活性，也无致癌倾向
1964年正式用于临床
结构改造得超短效药物
优点：能克服用于抗心律失常时抑制心脏和诱发哮喘 的副作用
艾司洛尔（Esmolol):血浆半衰期8min，用于室性心 律失常，急性心肌局部缺血
氟司洛尔，半衰期7min，作用强于艾司洛尔10～50倍
软药
O O
引入易水解基团
O
N
H
OH
结构改造得长效药物（降压药）
吲哚洛尔Pindolol 每周只需服1－2次
O
N
H
OH
N H
纳多洛尔Nadolol 每日只需服一次
O
N
H
HO
OH
HO
波吲洛尔opindolol 可产生96h作用
O
N
H
OO
N H
前药 化
O NH2
HO
*
N H
*
HOH
b受体阻滞剂的构效关系
芳基氧丙醇胺类和芳基乙醇胺类的基本结构
盐酸普萘洛尔 Propranolol Hydrochloride
3
O
2
1 N
H
H OH
. HCl
S构型 （左旋体）
1-异丙氨基-3-（1-萘氧基）-2-丙醇盐酸盐, S﹥R 药用为外消旋体
理化性质
对热稳定，对光、酸不稳定 在酸性溶液中，侧链氧化分解 水溶液与硅钨酸试液反应呈淡红色沉淀
栓素合成酶及凝血酶等
特点
种类繁多且更替快 作用机制复杂 作用靶点多 新型作用机制药物不断出现 涉及化学、生物学、药理学，较复杂
按药效分类
抗心绞痛药 抗高血压药 抗心律失常药 强心药 抗血栓药 调血脂药 止血药 ·····
按作用机制分类
作用于受体（α、β、AngⅡ等）药物 作用于离子通道（钙、钠、钾、氯 等）
第二节 钙通道阻滞剂
Calcium Channel Blockers
心肌、血管平滑肌、骨骼肌及神经等细胞，都是通 过电活动形式来实现其兴奋性的发生和传播 许多化合物、金属离子、动植物毒素等都可作用于 离子通道，影响可兴奋细胞膜上冲动的产生和传导 出现异常，就会产生许多疾病，尤其是心血管系统 疾病 成为药物尤其是心血管药物设计的靶标
普萘洛尔的羟肟衍生物，先 水解成酮，再还原成醇。用 于青光眼
O
N
NH
OH
前药 化
非选择性β受体阻滞剂的缺点
用于心律失常和高血压时，可发生支气管痉挛 会延缓使用胰岛素后低血糖的恢复 使哮喘患者和糖尿病患者使用受到限制
二、选择性β1受体阻滞剂
主要为4-取代苯氧丙醇胺类化合物
4-酰氨基取代苯氧丙 醇胺类化合物
拉贝洛尔结构特点
水杨酰胺衍 O 生物
HO
有两个手性中心，4个旋光异构体 NH2
*
N H
*
HOH
侧链为取代丙胺
拉贝洛尔光活体与药理作用
R R体：有β阻滞作用
称为地来洛尔（Dilevalol）,有旋光性， []-30.6°
S R体：有α1阻滞作用 S S异构体和R S异构体无活性
药用（±）
特点：同一剂量对b1和b2-受体产生相似幅度的 拮抗作用
代表药物：盐酸普萘洛尔
O
N
H
HOH
. HCl
发现过程
1948年Ahlquist首次提出肾上腺素受体有α和β 两种亚型
20世纪50年代中期Black提出对冠心病治疗新思路 1956～1957年Black开始寻找和研究β受体阻滞剂 3,4-二氯异丙肾上腺素（DCI），拟交感活性较强
第四章 循环系统药物 Circulatory system agents
心血管活动的调节
神经系统（释放化学递质作用于相应受体） 内源性调节因子 酶 离子通道（心肌细胞膜上的一类糖蛋白）
作用靶点
受体： α、β、AngⅡ等 离子通道：钙、钠、钾、氯等 酶： PDE、ACE、HMG-CoA还原酶、血
4-醚取代
阿替洛尔 美托洛尔
三、非典型b受体阻滞剂
单纯β-受体阻滞剂因血液动力学效应使外 周血管阻力增高，致使肢端循环发生障碍及 在治疗高血压时产生相互拮抗
同时具α1和β受体阻滞作用药物对降压有协 同作用
设计了使同一分子兼具α1和β受体阻滞作用 的药物
用于重症高血压和充血性心衰 代表药：拉贝洛尔，塞利洛尔
药物 酶抑制剂（PDE、ACE、HMG-CoA还原酶、
血栓素合成酶及凝血酶等）
第一节 β-受体阻滞剂
β-adrenergic block agents
β-受体的分布
β1 心脏 收缩↑ β2 血管和支气管平滑肌
舒张
器官可同时存在不同亚型
心房
β1：β2 为5：1
人的肺组织 β1：β2 为3：7
应用：抗心律失常、抗高血压、抗心绞痛
b-受体阻滞剂分类
①非选择性b-受体阻滞剂：同一剂量对b1和b2受体产生相似幅度的拮抗作用，如普萘洛尔， 纳多洛尔，吲哚洛尔及艾多洛尔
②选择性b1受体阻滞剂：如普拉洛尔，美托洛 尔和阿替洛尔
③非典型的b受体阻滞剂：对α、β都有阻滞作 用如拉贝洛尔，卡维地洛
一、非选择性b-受体阻滞剂
O
N
H
HOH
. HCl
体内代谢
体内代谢生成a-萘酚，再成葡萄糖醛酸甙排出 亦能经侧链氧化生成a-羟基-3-（1-O O H O H
合成路线
内容小结
临床应用（抗高血压、抗心律失常、抗心绞痛） 分类及代表药 各类药物结构特点及作用特点 简单构效关系：基本结构类型、构型 重点药物：盐酸普萘洛尔（结构、命名、合成）
离子通道（Ion Channel) 的生物学特性
是一类跨膜糖蛋白，能在细胞膜上形成亲水性孔 道，以转运带电离子
通道蛋白通常是由多个亚基构成的复合体 通过其开放或关闭，来控制膜内外各种带电离子
的流向和流量，从而改变膜内外电位差（门控作 用），以实现其产生和传导电信号的生理功能。
离子通道示意图
离子通道的种类及其研究现状
钙离子通道 钠离子通道 钾离子通道 氯离子通道 ······ 钙通道及其有关药物研究得最成熟
钙离子与钙通道阻滞剂
Ca++是心肌和血管平滑肌兴奋－收缩偶联中的关 键物质
胞内Ca++浓度高，心肌及血管平滑肌收缩就增强 钙通道阻滞剂能在通道水平上阻滞Ca++由膜外进
1962年发现用碳桥代替两个氯原子得芳氧乙醇胺类药 物丙萘洛尔。无内在拟交感活性，但有致癌倾向
进一步在丙萘洛尔中引入一个氧亚甲基得芳氧丙醇胺 类药物普萘洛尔。无内在拟交感活性，也无致癌倾向
1964年正式用于临床
结构改造得超短效药物
优点：能克服用于抗心律失常时抑制心脏和诱发哮喘 的副作用
艾司洛尔（Esmolol):血浆半衰期8min，用于室性心 律失常，急性心肌局部缺血
氟司洛尔，半衰期7min，作用强于艾司洛尔10～50倍
软药
O O
引入易水解基团
O
N
H
OH
结构改造得长效药物（降压药）
吲哚洛尔Pindolol 每周只需服1－2次
O
N
H
OH
N H
纳多洛尔Nadolol 每日只需服一次
O
N
H
HO
OH
HO
波吲洛尔opindolol 可产生96h作用
O
N
H
OO
N H
前药 化
O NH2
HO
*
N H
*
HOH
b受体阻滞剂的构效关系
芳基氧丙醇胺类和芳基乙醇胺类的基本结构
盐酸普萘洛尔 Propranolol Hydrochloride
3
O
2
1 N
H
H OH
. HCl
S构型 （左旋体）
1-异丙氨基-3-（1-萘氧基）-2-丙醇盐酸盐, S﹥R 药用为外消旋体
理化性质
对热稳定，对光、酸不稳定 在酸性溶液中，侧链氧化分解 水溶液与硅钨酸试液反应呈淡红色沉淀
栓素合成酶及凝血酶等
特点
种类繁多且更替快 作用机制复杂 作用靶点多 新型作用机制药物不断出现 涉及化学、生物学、药理学，较复杂
按药效分类
抗心绞痛药 抗高血压药 抗心律失常药 强心药 抗血栓药 调血脂药 止血药 ·····
按作用机制分类
作用于受体（α、β、AngⅡ等）药物 作用于离子通道（钙、钠、钾、氯 等）
第二节 钙通道阻滞剂
Calcium Channel Blockers
心肌、血管平滑肌、骨骼肌及神经等细胞，都是通 过电活动形式来实现其兴奋性的发生和传播 许多化合物、金属离子、动植物毒素等都可作用于 离子通道，影响可兴奋细胞膜上冲动的产生和传导 出现异常，就会产生许多疾病，尤其是心血管系统 疾病 成为药物尤其是心血管药物设计的靶标