第四章 循环系统药物

1962年发现用碳桥代替两个氯原子得芳氧乙醇胺类药 物丙萘洛尔。无内在拟交感活性，但有致癌倾向
进一步在丙萘洛尔中引入一个氧亚甲基得芳氧丙醇胺 类药物普萘洛尔。无内在拟交感活性，也无致癌倾向
1964年正式用于临床
结构改造得超短效药物
优点：能克服用于抗Biblioteka Baidu律失常时抑制心脏和诱发哮喘 的副作用
艾司洛尔（Esmolol):血浆半衰期8min，用于室性心 律失常，急性心肌局部缺血
入膜内，降低细胞内Ca++浓度。 存在多种亚型，且在组织器官的分布及其生理特
离子通道的种类及其研究现状
钙离子通道 钠离子通道 钾离子通道 氯离子通道 ······ 钙通道及其有关药物研究得最成熟
钙离子与钙通道阻滞剂
Ca++是心肌和血管平滑肌兴奋－收缩偶联中的关 键物质
胞内Ca++浓度高，心肌及血管平滑肌收缩就增强 钙通道阻滞剂能在通道水平上阻滞Ca++由膜外进
第四章 循环系统药物 Circulatory system agents
心血管活动的调节
神经系统（释放化学递质作用于相应受体） 内源性调节因子 酶 离子通道（心肌细胞膜上的一类糖蛋白）
作用靶点
受体： α、β、AngⅡ等 离子通道：钙、钠、钾、氯等 酶： PDE、ACE、HMG-CoA还原酶、血
离子通道（Ion Channel) 的生物学特性
是一类跨膜糖蛋白，能在细胞膜上形成亲水性孔 道，以转运带电离子
通道蛋白通常是由多个亚基构成的复合体 通过其开放或关闭，来控制膜内外各种带电离子
的流向和流量，从而改变膜内外电位差（门控作 用），以实现其产生和传导电信号的生理功能。
离子通道示意图
特点：同一剂量对b1和b2-受体产生相似幅度的 拮抗作用
代表药物：盐酸普萘洛尔
O
N
H
HOH
. HCl
发现过程
1948年Ahlquist首次提出肾上腺素受体有α和β 两种亚型
20世纪50年代中期Black提出对冠心病治疗新思路 1956～1957年Black开始寻找和研究β受体阻滞剂 3,4-二氯异丙肾上腺素（DCI），拟交感活性较强
4-醚取代
阿替洛尔 美托洛尔
三、非典型b受体阻滞剂
单纯β-受体阻滞剂因血液动力学效应使外 周血管阻力增高，致使肢端循环发生障碍及 在治疗高血压时产生相互拮抗
同时具α1和β受体阻滞作用药物对降压有协 同作用
设计了使同一分子兼具α1和β受体阻滞作用 的药物
用于重症高血压和充血性心衰 代表药：拉贝洛尔，塞利洛尔
O NH2
HO
*
N H
*
HOH
b受体阻滞剂的构效关系
芳基氧丙醇胺类和芳基乙醇胺类的基本结构
盐酸普萘洛尔 Propranolol Hydrochloride
3
O
2
1 N
H
H OH
. HCl
S构型 （左旋体）
1-异丙氨基-3-（1-萘氧基）-2-丙醇盐酸盐, S﹥R 药用为外消旋体
理化性质
对热稳定，对光、酸不稳定 在酸性溶液中，侧链氧化分解 水溶液与硅钨酸试液反应呈淡红色沉淀
O
N
H
HOH
. HCl
体内代谢
体内代谢生成a-萘酚，再成葡萄糖醛酸甙排出 亦能经侧链氧化生成a-羟基-3-（1-萘氧基）-丙酸
O H
ON O HH
O
O O H O H
合成路线
内容小结
临床应用（抗高血压、抗心律失常、抗心绞痛） 分类及代表药 各类药物结构特点及作用特点 简单构效关系：基本结构类型、构型 重点药物：盐酸普萘洛尔（结构、命名、合成）
拉贝洛尔结构特点
水杨酰胺衍 O 生物
HO
有两个手性中心，4个旋光异构体 NH2
*
N H
*
HOH
侧链为取代丙胺
拉贝洛尔光活体与药理作用
R R体：有β阻滞作用
称为地来洛尔（Dilevalol）,有旋光性， []-30.6°
S R体：有α1阻滞作用 S S异构体和R S异构体无活性
药用（±）
药物 酶抑制剂（PDE、ACE、HMG-CoA还原酶、
血栓素合成酶及凝血酶等）
第一节 β-受体阻滞剂
β-adrenergic block agents
β-受体的分布
β1 心脏 收缩↑ β2 血管和支气管平滑肌
舒张
器官可同时存在不同亚型
心房
β1：β2 为5：1
人的肺组织 β1：β2 为3：7
第二节 钙通道阻滞剂
Calcium Channel Blockers
心肌、血管平滑肌、骨骼肌及神经等细胞，都是通 过电活动形式来实现其兴奋性的发生和传播 许多化合物、金属离子、动植物毒素等都可作用于 离子通道，影响可兴奋细胞膜上冲动的产生和传导 出现异常，就会产生许多疾病，尤其是心血管系统 疾病 成为药物尤其是心血管药物设计的靶标
普萘洛尔的羟肟衍生物，先 水解成酮，再还原成醇。用 于青光眼
O
N
NH
OH
前药 化
非选择性β受体阻滞剂的缺点
用于心律失常和高血压时，可发生支气管痉挛 会延缓使用胰岛素后低血糖的恢复 使哮喘患者和糖尿病患者使用受到限制
二、选择性β1受体阻滞剂
主要为4-取代苯氧丙醇胺类化合物
4-酰氨基取代苯氧丙 醇胺类化合物
栓素合成酶及凝血酶等
特点
种类繁多且更替快 作用机制复杂 作用靶点多 新型作用机制药物不断出现 涉及化学、生物学、药理学，较复杂
按药效分类
抗心绞痛药 抗高血压药 抗心律失常药 强心药 抗血栓药 调血脂药 止血药 ·····
按作用机制分类
作用于受体（α、β、AngⅡ等）药物 作用于离子通道（钙、钠、钾、氯 等）
氟司洛尔，半衰期7min，作用强于艾司洛尔10～50倍
软药
O O
引入易水解基团
O
N
H
OH
结构改造得长效药物（降压药）
吲哚洛尔Pindolol 每周只需服1－2次
O
N
H
OH
N H
纳多洛尔Nadolol 每日只需服一次
O
N
H
HO
OH
HO
波吲洛尔opindolol 可产生96h作用
O
N
H
OO
N H
前药 化
应用：抗心律失常、抗高血压、抗心绞痛
b-受体阻滞剂分类
①非选择性b-受体阻滞剂：同一剂量对b1和b2受体产生相似幅度的拮抗作用，如普萘洛尔， 纳多洛尔，吲哚洛尔及艾多洛尔
②选择性b1受体阻滞剂：如普拉洛尔，美托洛 尔和阿替洛尔
③非典型的b受体阻滞剂：对α、β都有阻滞作 用如拉贝洛尔，卡维地洛
一、非选择性b-受体阻滞剂