非甾体抗炎药在偏头痛治疗中的地位

3a Divisione di Neurologia, Istiulo Neurologico C, Besta, Milauo, Italy
国外临床试验
多中心、随机、双盲试验。
• 156例成人患者，女性占76.3％； • 随机入组，每例患者在3个月内连续接受4种治疗，间隔不少于 48h； • 主要评价指标：服药后2小时的PI。 • 次要评价指标：其他时间点PI及服药后0－4h、0－8h平均疼痛 强度的曲线下面积。
两组8h总疼痛强度差
扶他捷 13.0±10.9（n=30）
Cataflam 18.9±13.7（n=32）
P>0.05
结 果
两组间疼痛缓解度比较（X±SD）
时间（h）
1/4 1/2 1 2 3 4 5 6 7 8
扶他捷
0.1±0.4 0.5±1.0 1.1±1.3 1.8±1.4 2.0±1.5 2.3±1.4 2.6±1.3 2.7±1.4 2.8±1.5 2.8±1.5
Cataflam
0.4±0.8 1.0±1.3 1.7±1.6 2.3±1.5 2.6±1.6 2.7±1.4 3.1±1.2 3.3±1.3 3.3±1.3 3.3±1.3
P
>0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05
结 果
补救治疗
进一步治疗
选择鼻喷剂/皮下注射 曲坦类
口服曲坦类
如果失败 频繁的头痛 (i.e. 4 发作每月) 偏头痛 预防 + 急性治疗
If unsuccessful 如果治疗失败 慢性每日头痛(CDH)? 转院
Dowson AJ et al. Curr Med Res Opin 2002;18:414-39.
内 容
• 第二版《头痛疾病的国际分类》
• 偏头痛急性发作的管理和预防
• 非甾体抗炎药在偏头痛治疗中的地位
• 扶他捷®治疗偏头痛的有效性和安全性临床试验
扶他捷® 简介
商品名：扶他捷®（Kaflan®） 原 名：凯扶兰 通用名：双氯芬酸钾（Diclofenac Potassium） 化学名：邻 -（2,6-二氯苯胺基）-苯乙酸钾 属非甾体类抗炎镇痛药
P
>0.05 >0.05
35.6±11.0 23
体重（kg） X±SD
基线疼痛强度X±SD 病程（month）
57.7±10.5
6.0±1.15 84.6±85.7
58.9±8.6
6.3±1.4 84.1±84.3
>0.05
>0.05
结 果
不同时间点的PI（X±SD）
时间（h）
1/4 1/2 1 2 3 4 5 6 7 8
国外临床试验—耐受性评价
随机、双盲、3阶段交叉试验结果：
认为治疗药物能很好耐受的病人比例
100
选择第一治疗的病人比例
60
％
80
92.2％
93.8％
89％
％
52％
40
60
25％
40
20
23％
20 0
0
双氯芬酸钾 双氯芬酸钾 安慰剂组 50mg组 100mg组
双氯芬酸钾 双氯芬酸钾 安慰剂组 50mg组 100mg组
入选患者72例，有先兆42例，无先兆30例
国外临床试验——疗效评价
随机、双盲、3阶段交叉试验结果：
％
40
疼痛强度从3或4级降为1或2级的病人比例 44％ : p＝0.03 39％ : p<0.001
* **
20
*
双氯芬酸钾 50mg组
**
双氯芬酸钾 100mg组
22％
0
安慰剂组
The Gothcnburs Migraine Clinc Socala Hisct Gothcuburs Suedcy cba Gasy ABC Dahlof, R Bjorkman
扶他捷® 快速解除偏头痛
平均疼痛缓解分值（mm.VAS)
55 50 45 40 扶他捷50mg(N=131) 扶他捷100mg(N=122) 舒马坦100mg(N=130) 安慰剂(N=131)
35
30 25 20
15
20
40
60
80
100
120
服药后时间（分钟）
以514名偏头痛的病人为例,随机,双盲,对照比较单剂量口服扶他捷50mg，扶他 捷100mg，舒马坦100mg及安慰剂在服药后不同时间的镇痛效果及耐受性。
3a Divisione di Neurologia, Istiulo Neurologico C, Besta, Milauo, Italy
国外临床试验
多中心、随机、双盲试验结果
平均疼痛缓解分值（mm.VAS)
55
50
45 40 35
Placebo
双氯芬酸钾50mg(N=131) 双氯芬酸钾100mg(N=122) 舒马坦100mg(N=130) 安慰剂(N=131)
两组间中度以上疼痛缓解率比较（％）
时间（h）
1/4 1/2 1 2 3 4 5 6 7 8
扶他捷
3.3 16.7 30.0 60.0 66.7 73.3 76.7 80.0 80.0 76.7
Cataflam
15.6 31.3 56.3 71.9 75.0 78.1 87.5 90.6 90.6 90.6
Eur J Pharmacol 1989; 165:251-258 Headache 1993;33:541-544
NSAIDs与舒马曲坦的对比
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0
P=0.078
56% 45%
舒马曲坦 阿司匹林+灭吐灵
首次发作
Eur Neurol 1992;32:177-184
NSAIDs与佐米曲坦的对比
50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0
有效率 33.4% 32.9%
20 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0
2h后疼痛完全缓解率
10.7% 5.3%
佐米曲坦
阿司匹林
佐米ห้องสมุดไป่ตู้坦
阿司匹林
Eur Neurol 2002;47:88-98
结 论
扶他捷50mg VS安慰剂
0
扶他捷100mg VS安慰剂
舒马曲坦100mg VS安慰剂
扶他捷50mgVS 舒马曲坦100mg
扶他捷100mgVS 舒马曲坦100mg
-4
P=0.46 P=0.23
-8
-12
P<0.001
-16
P<0.001
-20
P<0.001
The Diclofenac-K/Sumatriptan Migraine Study Group. In Cephalalgia 19.232-40.1999
P
>0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05
结 果
两组间不同时间疼痛强度差（X±SD）
时间（h）
1/4 1/2 1 2 3 4 5 6 7 8
扶他捷
0.6±1.1 1.1±1.6 2.1±2.0 3.1±2.0 3.5±1.9 3.9±1.9 4.2±1.8 4.2±1.9 4.3±2.2 4.3±2.3
• 两组间总镇痛分比较（ X±SD）
患者自我评价
• 有效性评价：
扶他捷 Cataflam 扶他捷 Cataflam 1.7±0.8 1.9±0.7 1.9±0.7 2.1±0.7
P>0.05
• 耐受性评价：
P>0.05
不良反应
扶他捷
恶心 胃肠反应 口干 头晕 心慌 乏力
2 1 1
Cataflam
CH2COOK NH Cl Cl
分子式：C14H10Cl2NKO2 分子量：334.25
扶他捷®作用机理：双重抑制作用
炎症刺激 磷脂酶α2激活
花生四烯酸
环氧化酶 前列腺素 水发疼血 肿热痛管 舒 张 脂氧化酶 白三烯 血管通透性增加 水 肿
NSAIDs作用强度比较
双氯芬酸 氟吡洛芬 吲哚美辛 萘普生 氟灭酸 舒多昔康 布洛芬 保泰松 1.6 图中数字是抑制环氧化酶活性所需的等效浓度IC50
• 并没有充分的证据证明，曲坦类的疗效明 显优于NSAIDs
• 上述试验提示，对于初次发作的病人应尝 试阿司匹林或其他NSAIDs
使用NSAIDs的时机
• 所有的非甾体类抗炎药都应在发作时尽早服用。 • 无论病人是否伴有恶心等症状，都可以加用动力性止 吐药，以促进胃排空。 • 越来越多的证据表明，治疗的延迟会使偏头痛对治疗 变得越来越不敏感。
偏头痛初级护理医师协会偏头 痛管理流程
详细病史、病人教育和以往的处理 诊断和鉴别诊断 评估疾病严重程度 发作频率和持续时间 疼痛强度 对病人的影响程度 其他非头痛症状 病史和偏爱
首次就诊
周期性 轻-中度偏头痛 (+/- 先兆)
周期性 中-重度偏头痛 (+/- 先兆)
行为/其他治疗 补救
Cataflam
1.9±1.5 2.0±2.0 3.3±2.4 4.1±2.4 4.5±2.4 4.7±2.2 5.1±2.1 5.3±2.2 5.3±2.2 5.3±2.2
P
>0.05 >0.05 <0.05* >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05
结 果
非甾体抗炎药在偏头痛治疗中 的地位
NSAIDs治疗偏头痛的可能机制
1. 2. 3. 作用于血管（特别是内皮细胞）环氧合酶，阻断了由C-纤维末端释 放的神经肽引起的疼痛炎症过程。 减少新生氧化氮-蛋白质的合成，作为一种自由基，氧化氮-蛋白质 在偏头痛的病理生理中扮演着重要角色。 放射自显影分析研究显示，阿斯匹林与疼痛感受结构，如背侧角和 某些脑干的细胞核，具有高度的亲和力，提示NSAIDs可能有中枢性 镇痛机制。
30
25 20 15 60 90 120 180 240 300 360 420 480 服药后时间（分钟）
舒马坦
•双氯芬酸钾比舒马坦起效快。 •服药后0－4小时及0－8小时的AUC分析：所有活性药物治疗组的缓解偏头痛 作用在整个观察期内均优于安慰剂组，活性治疗组间无明显差异。
Data on file,Novartis pharma Ltd.
扶他捷
5.4±1.4 4.9±1.9 3.9±2.2 2.9±2.3 2.5±2.1 2.1±2.1 1.8±2.0 1.8±2.2 1.7±2.4 1.7±2.4
Cataflam
5.4±1.9 4.4±2.2 3.0±2.4 2.2±2.2 1.8±2.2 1.7±2.1 1.3±2.1 1.1±2.2 1.0±2.2 1.0±2.2
The Gothcnburs Migraine Clinc Socala Hisct Gothcuburs Suedcy cba Gasy ABC Dahlof, R Bjorkman
国外临床试验
多中心、随机、双盲试验。
• 评价单剂量双氯芬酸钾（50mg，100mg） 与安慰剂及舒马坦100mg治疗偏头痛急性 发作治疗的有效性和安全性。
首次治疗
口服曲坦类 补救治疗 鼻喷剂/皮下注射 曲坦类
阿司匹林/NSAID (大剂量) 阿司匹林/扑热息痛+止吐剂
Dowson AJ et al. Curr Med Res Opin 2002;18:414-39.
首次治疗
阿司匹林/NSAID (大剂量) 阿司匹林/扑热息痛+止吐剂 口服曲坦类
如果失败
2
5.6 5.7 11 15 39 490
羟保泰松
乙酰水杨酸
1700
3300
Maier,R.,Menasse,R.,Riesterer.,L.,Pericin,C.,Ruegg,M.,Ziel,R.in Rheumatol.Rehabl.17,Suppl,2,1979
扶他捷® 疗效确切，与舒马曲坦相比无显著性 差异
1
与用药关系
√ √
1 1
√ √
*：不良反应均较轻，时间短，不需特殊处理。
国外临床试验
随机、双盲、3阶段交叉试验：
患者接受3次偏头痛发作治疗，每次治疗间隔至少3天； 3次治疗： • Ⅰ=Cataflam 50mg/片＋安慰剂片 • Ⅱ=Cataflam 50mg/片×2 • Ⅲ=安慰剂片×2
Data on file,Novartis pharma Ltd.
扶他捷治疗急性疼痛的有效性和 安全性临床试验
• 1997.11-1998.6
北京协和医院 中日友好医院 北京医院
妇产科 口腔科 神经科
结 果
二组基线特征比较 扶他捷
年龄（岁）X±SD 性别女（例）
Cataflam
33.7±11.3 23
P
>0.05 >0.05 <0.05* >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05
结 果
• 两组间8h总疼痛缓解度（X±SD）
扶他捷 Cataflam 扶他捷 Cataflam 18.7±10.3 23.5±10.8 P>0.05* 50.0±23.9 64.0±27.9 P<0.05*