原料药生产企业在生产和质量管理过程

第四十条 按受控的常规生产工艺生产的每种原料药应 当有杂质档案。杂质档案应当描述产品中存在的已知 和未知的杂质情况，注明观察到的每一杂质的鉴别或 定性分析指标（如保留时间）、杂质含量范围，以及 已确认杂质的类别（如有机杂质、无机杂质、溶剂）。
杂质档案
杂质研究的重要性 新药申报的必需资料 质量控制的主要指标 在进行工艺研究的同时要进行杂质研究 杂质制备 杂质结构确认 杂质检测方法的开发
杂质档案的主要内容
概述：产品的研发、生产历史，产品的 起始物料，注册、认证等基本信息。
生产工艺：产品的工艺概述及结构式流 程图
杂质分析 ：根据所用物料、反应原理、 降解实验等研究资料，分析可能产生的 杂质。
典型杂质图谱（有机、残留溶剂）
杂质档案的主要内容
杂质概况：根据产品的标准及产品的研发数据（新产 品）或产品的历史数据（老产品）描述产品中存在的 已知和未知的杂质情况
产品年度质量报告主要内容
概述：产品的注册、认证等基本信息，全年商 业化批次、总量、合格批次、不合格批次、返 工批次等，及生产、质量的总体评价。
原辅料回顾：该产品的定点供应商、新增供应 商，所供原材料的总体质量情况。（因部分物 料是共用的，建议原辅料的质量及供应商的详 细的情况单独回顾。主要质量指标要对比供应 商检验结果与公司检验结果的差异，以评估供 应商检验报告的可靠性、准确性。 ）
产品年度质量报告主要内容
公用系统回顾：工艺用水、洁净区监测等的总 体情况描述，详细内容另写报告。
OOS及OOT回顾 偏差回顾 退货、投诉、召回回顾
列出关联的调查表编号，概述原因、调查、整改预防 措施、处理结果。
变更回顾
工艺、设备、标准、原辅料、分析方法等变更，列出 关联的变更表编号，说明主要变更内容。
（二）生产特殊性质的药品，如高致敏性药品（如青霉素类）或 生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制备而成的药品），必 须采用专用和独立的厂房、生产设施和设备。青霉素类药品产尘 量大的操作区域应当保持相对负压，排至室外的废气应当经过净 化处理并符合要求，排风口应当远离其他空气净化系统的进风口
设备共用的合理性评估
产品年度质量报告主要内容
关键工艺参数及收率回顾Байду номын сангаас分析是否在规定范 围内
中间产品质量回顾 成品质量质量回顾
回顾应包括当年生产的所有批次、所有质量指标 关键质量指标要计算平均值、最大值、最小值、做趋
势图分析，进行工序能力评估（ＰＰＫ、ＣＰＫ）， 并与上一年的情况对比分析，以评估质量的稳定性。 超出趋势的要分析原因(数据统计分析要及时） 不同工艺、不同质量标准的分别回顾
原料药生产企业在生产和质量管理 过程中的关键环节分析
主要内容
产品质量回顾分析
杂质档案 设备维护保养 设备共用的合理性评估 关键质量属性关键工艺参数 物料和溶剂的回收
产品质量回顾分析
第二百六十六条 应当按照操作规程， 每年对所有生产的药品按品种进行产品 质量回顾分析，以确认工艺稳定可靠， 以及原辅料、成品现行质量标准的适用 性，及时发现不良趋势，确定产品及工 艺改进的方向。应当考虑以往回顾分析 的历史数据，还应当对产品质量回顾分 析的有效性进行自检。
杂质年度总结
第四十一条 应当定期将产品的杂质分析 资料与注册申报资料中的杂质档案，或 与以往的杂质数据相比较，查明原料、 设备运行参数和生产工艺的变更所致原 料药质量的变化。
建议商业化产品每年进行统计对比分析
杂质年度总结
概述：本产品的注册、认证等基本信息，全年 商业化批次、按各标准检测的批次，是否有变 更。
（三）生产β-内酰胺结构类药品、性激素类避孕药品 必须使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备， 并与其他药品生产区严格分开； （四）生产某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药 品应当使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设 备；特殊情况下，如采取特别防护措施并经过必要的 验证，上述药品制剂则可通过阶段性生产方式共用同 一生产设施和设备； （五）用于上述第（二）、（三）、（四）项的空气 净化系统，其排风应当经过净化处理；
杂质统计分析 对各批次有机杂质、无机杂质、残留溶剂列表， 与杂质档案的数据进行对比，并用图表进行分 析，评估变更对杂质的影响。
结论
杂质年度总结
设备维护保养
第七十九条 设备的维护和维修不得影响产品 质量。
第八十条 应当制定设备的预防性维护计划和 操作规程，设备的维护和维修应当有相应的记 录。
设备共用的合理性评估
原料药第８条：使用同一设备生产多 种中间体或原料药品种的，应当说明 设备可以共用的合理性，并有防止交 叉污染的措施。
原料药第９条：难以清洁的设备或部 件应当专用。
设备共用的合理性评估
第四十六条 为降低污染和交叉污染的风险，厂房、生产设施和 设备应当根据所生产药品的特性、工艺流程及相应洁净度级别要 求合理设计、布局和使用，并符合下列要求： （一）应当综合考虑药品的特性、工艺和预定用途等因素，确定 厂房、生产设施和设备多产品共用的可行性，并有相应评估报告；
设备维护保养
预维保的类别（以搪玻璃反应罐为例） 日常生产期间的维保（每月检查减速机油位及
转动性） 停产期间的维保（设备清洁及运行检查） 年度检查及维修（完整性检测、设备及与之相
连接管道的密封性、电动部分、计量器具、保 温层的完好性的检查，易损件的更换等）
设备维护保养
搪玻璃反应罐维护保养记录
第八十一条 经改造或重大维修的设备应当进 行再确认，符合要求后方可用于生产。
设备维护保养
维护保养的文件要求 设备分类（比如可根据设备与质量的相关性、
设备的功能等可分为主要设备、次要设备） 维护保养年度计划 维护保养规程：每类设备应明确其维护保养的
项目、频率、标准。 根据风险评估确定，考虑设备的重要性、安全 性、使用频率、使用时间。 维护保养记录 维护保养总结
产品年度质量报告主要内容
验证回顾 稳定性考察的结果及任何不良趋势 与产品工艺或设备相关的纠正措施的执行情况
和效果 新获批准和有变更的药品，按照注册要求上市
后应当完成的工作情况 委托生产或检验的技术合同履行情况 杂质总结 结论
杂质档案
第三十九条 原料药质量标准应当包括对杂质的控制 （如有机杂质、无机杂质、残留溶剂）。原料药有微 生物或细菌内毒素控制要求的，还应当制定相应的限 度标准。