第14章 固有免疫系统及其应答

识别非MHC I类分子的受体

Innate Immunity
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NK细胞受体
NCR
肿瘤细胞高 表达
KLR KLR
KIR 杀伤细胞免疫球蛋白样受体 KLR 杀伤细胞凝集素样受体
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NK细胞受体
Innate Immunity
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NK的效应功能

杀伤机制：在接触的靶细胞表面释放细胞 毒性颗粒，内含的效应蛋白穿透细胞膜， 还可诱导靶细胞发生凋亡。

发育：


识别CD1提呈的磷脂和糖脂类抗原 功能：

免疫调节：分泌IL-4、IFN-γ、IL-13等细胞因子。 细胞毒作用：类似于NK。可能参与自身组织的破坏、自身免疫 性疾病的发生和发展。
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γδT细胞
TCR由γ和δ链组成 主要分布于皮肤、小肠、肺及生殖器官等 粘膜及皮下组织。
a型防御素：存在于人类小肠paneth cell、中性粒细胞 的胞质颗粒中。 b型防御素：存在于人类上皮及其他组织中。 θ型防御素：猕猴。
杀伤金葡菌、肺炎球菌、大肠杆菌等等多种细菌。 杀伤作用发挥迅速，几分钟内。 插入细菌细胞壁，形成孔洞，从而杀伤细菌。 抑制微生物胞内DNA、RNA和蛋白质合成。
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免疫应答 ——固有免疫系统及其应答
学习重点
固有免疫系统及固有免疫的概念 固有免疫系统的屏障作用及其组成成分 参与固有免疫各类细胞的生物学特性及其功能 固有免疫系统对抗原的识别机制

Innate Immunity
2
固有免疫应答
Innate immunity 天然免疫 natural immunity 非特异性免疫
Innate Immunity
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模式识别受体
甘露糖受体 清道夫受体 Toll样受体家族 NOD样受体家族 RIG-1样受体家族 ……

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TLR
TLR1 TLR2
部位
胞膜 胞膜 肽聚糖
配体
三酰脂肽 GPI连接蛋白 脂蛋白 酵母多糖 G+ 菌 锥虫

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树突状细胞

经典DC——cDC （conventional DC）
未成熟状态：高表达TLR、调理受体、趋化因子 受体，低表达MHCII类分子和共刺激分子。 成熟状态：高表达MHCII类分子和共刺激分子。


浆细胞样DC——pDC（plasmacytoid DC）
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Innate Immunity
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抗菌蛋白——溶菌酶
具有溶菌活性 根据作用对象分类：

细菌胞壁溶菌酶 真菌胞壁溶菌酶


根据来源分类：

人、动物、植物、微生物
人溶菌酶：由Mφ组成性产生；检出于泪 液、唾液、乳汁等。 动物溶菌酶：鸡蛋清中含量最高。

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B1细胞
CD5+B细胞，发育在先。 不发生体细胞突变，无亲和力成熟，仅产 生低亲和力抗体（抗原特异性低），不产 生记忆细胞。 功能：

产生天然IgM。天然预存抗体。 介导粘膜免疫。IgA。 参与对TI型抗原(多糖类)的应答。

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肥大细胞
皮肤、呼吸道、胃肠 道黏膜下结缔组织、 血管壁周围组织 PRR、C3a/C5a受体、 高亲和力IgE Fc受体 活化后脱颗粒：炎症 介质、促炎细胞因子
NKT细胞 γδT细胞 B1细胞
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单核/巨噬细胞
由髓样干细胞分化发育而来 在组织中被称为巨噬细胞(Mϕ) 在血液中被称为单核细胞(Mo)

组织
外周血 一般组织 肝脏
细胞名称
单核细胞
Mϕ 库普弗细胞
组织
骨组织 中枢神经系统 腹腔
细胞名称
破骨细胞 小胶质细胞 腹腔Mϕ
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单核/巨噬细胞
monocyte macrophage
10~20μm
皱褶、伪足 核形不规则 胞浆：吞噬泡、溶酶 体、细胞器……

50~80μm
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单核/巨噬细胞

多种表面分子

受体分子
免疫球蛋白Fc受体：FcγRI、 FcγRII…… 补体受体：CR1、CR3…… 细胞因子受体：IFN-γR、MCP-1R…… 模式识别受体：识别多糖、糖蛋白、脂多糖等。
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自然杀伤细胞

无需抗原提前致敏 是直接杀伤被病毒感染的自身细胞或肿瘤细胞的淋巴细胞。 活化因子：IL-2、IL-12、IL-15、IFN-a/b、IL-18 表面受体

识别MHC I类分子的受体

抑制型受体（占主导）：ITIM 活化型受体：ITAM 主要存在于某些肿瘤细胞和病毒感染细胞表面 如：NCR、NKG2D等

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嗜酸性粒细胞
占正常血液白细胞总数 的1%~3%； 颗粒中含 有组织胺酶，酸性磷酸 酶，碱性蛋白。在消灭 寄生虫，吞噬抗原抗体 复合物起重要的作用。 其表面表达IgE的Fc段 的受体，可以介导IgE 对寄生虫的杀伤作用。

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嗜碱性粒细胞


抗原分子
CD14：成熟单核巨噬细胞的特异性表面标志 MHCII类分子、MHCI类分子 黏附分子

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单核/巨噬细胞的生物学功能
清除、杀伤病原微生物。 对肿瘤和胞内病原体感染细胞发挥杀伤功能。 加工、处理抗原，启动适应性免疫应答。 介导并促进炎症反应。释放促炎细胞因子及 炎性介质。 在免疫调节中发挥作用。分泌细胞因子。
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10
固有免疫对抗原的识别
病原体相关分子模式 PAMP 体液中的模式识别分子 PRM 模式识别受体 PRR

甘露糖受体 清道夫受体 Toll样受体 NOD样受体 RIG-1样受体

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11
病原体抗原的特点

病毒、支原体、细菌、真菌、原虫……

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7
组织屏障
皮肤黏膜屏障
物理屏障 化学屏障 微生物屏障
体内屏障
血脑屏障 血胎屏障
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8
血脑屏障 BBB
软脑膜 脉络丛毛细血 管壁 星形胶质细胞

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9
血胎屏障

母体子宫内 膜的基蜕膜 、胎儿的绒 毛膜滋养层 细胞
细菌
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TLR10、TLR11特性未明，未列出
固有免疫应答中的免疫细胞

吞噬细胞



自然杀伤细胞 NK 树突状细胞 DC 嗜酸性粒细胞 eosinophil 嗜碱性粒细胞 basophil 肥大细胞 mast cell 固有样淋巴细胞

单核/巨噬细胞 Mo/Mϕ 中性粒细胞 neutrophils
乙型溶素
血清中 对热稳定的碱性多肽 作用于G+菌细胞膜，产生非酶性破坏效应。

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补体
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细胞因子和趋化因子
细胞因子 IL-1 局部效应 全身效应 激活血管内皮细胞、激活淋巴细胞、 发热，产生IL-6 加速效应细胞穿越血管，引起局部 组织损伤
配体来源
分枝杆菌
分枝杆菌 酵母菌 真菌 病毒
TLR3
胞内区室
dsRNA
TLR4
TLR5 TLR6 TLR7 TLR8
胞膜
胞膜 胞膜 胞内区室 胞内区室
LPS
F蛋白 鞭毛素 二酰基脂肽 酵母多糖 ssRNA ssRNA
G-菌
呼吸道合胞病毒 细菌 分枝杆菌 酵母菌 真菌 病毒 病毒
TLR9
胞内区室
非甲基化CpG DNA
杀伤肿瘤细胞 杀伤病毒感染细胞 杀伤胞内寄生菌 杀伤真菌 免疫调节

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NKT 细胞

细胞表面既有TCR、又表达NK细胞受体。

经典NKT：CD4+/CD4-CD8
表面标记：NK1.1（ NKR-P1C ）(小鼠）、NKR-P1A（人）
非经典NKT：CD8+ 尚无定论。来源于淋巴样干细胞，由CD4+CD8+T淋巴细胞分化 发育而来？

胞质器室膜上高表达TLR7、9——抗病毒
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自然杀伤细胞
natural killer, NK 由淋巴样干细胞分 化发育而来


TCR-mIg-CD56+CD16+
主要分布于骨髓、 外周血、肝脏、脾 脏、肺脏和淋巴结 中。 机体抗感染抗肿瘤 的第一道防线。

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TNF-a
激活血管内皮细胞、增加血管通透 性使更多的IgG、补体和细胞进入 组织，增加淋巴结引流液量
激活淋巴细胞，增加抗体产量 作为趋化因子将中性粒细胞、嗜碱 性粒细胞和T细胞招募至炎症部位
发热，动员代谢产物，引起 休克
发热，诱导产生急性相蛋白 /
IL-6 IL-8
IL-12
激活NK细胞，诱导CD4T细胞分化 成Th1
/
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固有免疫应答的分期
1.
即刻固有免疫应答阶段 感染最初的0~4小时
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抗菌肽

广泛存在于各种生物体内

白蚁、果蝇、家蚕、人类、植物……
已发现400多种 对细菌、病毒、真菌、原虫、癌细胞有杀 伤作用
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抗菌肽——防御素

defensin 29~35个氨基酸 a-螺旋、b-片层、肽环

以抗原非特异性方式识别和清除病原体 发生于所有个体和所有的时间段，在抗原 入侵前已经存在

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4
固有免疫系统
组织屏障 固有免疫细胞 固有免疫分子
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5
对初次感染产生应答的三个阶段
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6
主要内容
组织屏障及其作用 固有免疫系统对抗原的识别固有免疫细胞 参与固有免疫应答的效应分子 固有免疫的分期及特点
13
病原体相关分子模式

以糖类和脂类为主的细菌胞壁成分

脂多糖、肽聚糖、酯磷壁酸、甘露糖、类脂、 脂蛋白、鞭毛素……

病毒产物及细菌胞核成分

单链RNA、双链RNA
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14
模式识别受体

Pattern Recognition Receptor
特点：
由胚系基因编码 组成性普遍表达 引起快速应答 能识别各种病原体
抗原结构相对简单 应答快而强烈 固有免疫所需应对的非己成分相对单一

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12
病原体相关分子模式
PAMP Pathogen-Associated Molecular Patterns

成分单一 共性 病原体赖以生存的主要部分——变化较小

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占正常血液白细胞总 数的0.2%； 它是能循环的组织肥 大细胞，它与肥大细 胞一样，表面具有IgE 的受体，与IgE具有高 亲合力，与IgE结合后 可发生脱颗粒并诱发I 型超敏反应。

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参与固有免疫应答的效应分子
抗菌肽及酶类物质
补体
细胞因子和趋化因子


固有免疫细胞和分子在识别病原体及其产物或 体内衰老损伤、畸变细胞等抗原性异物后，迅 速活化有效吞噬杀伤、清除病原体或体内“非 己”抗原性异物、产生非特异性免疫防御、监 视、自稳等保护作用的过程。

由固有免疫系统执行。
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3
固有免疫应答

产生于系统发育的早期和出现在宿主抗感 染免疫应答的初始阶段

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单核/巨噬细胞的生物学功能
反应性氧中间物 ROI
（防御素）
（溶解酵素） （次氯酸钠阴离子） （水解酶） 酸性环境
反应性氮中间物 RNI
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中性粒细胞
是血液中最多数目的 白细胞。60~70% 感染发生时首先到达 炎症部位。 趋化作用，吞噬作用 通过补体依赖途径、 抗体依赖途径、MPO 杀菌系统、氧依赖和 氧非依赖机制消化和 杀伤病原体。

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γδT细胞
同一粘膜组织中的 γδT细胞只表达一种 相同的TCRγδ。非 MHC限制性。 直接识别抗原分子


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抗原：应激抗原、磷酸 化抗原、脂类抗原、病 毒抗原、热激蛋白的同 源分子等。
磷脂

功能：抗感染、抗肿 瘤、免疫调节等。杀 伤机制与αβT细胞相似。
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