药物化学第二章

苯并庚氧二嗪化合物
（Roche的目标化合物）
喹唑啉N-氧化物
氯氮䓬
地西泮diazepam
（结构简化产物）
（反应的主要产物无活性） （反应的副产物有活性）
一、苯并二氮䓬类药物
地西泮的水解特点：
•1，2位的酰胺键和4，5位的亚胺键，在酸性条件下两者都容易发生水解开环反应； •4，5位开环是可逆性反应，在酸性情况下水解开环，中性和碱性情况下脱水闭环。 •在胃酸作用下，4，5位水解开环，开环化合物进入弱碱性的肠道，又闭环形成原药。因此， 4，5位间开环，不影响药物的生物利用度。
简 介 镇静药：可使病人的紧张，烦躁、焦虑、失眠等精 神过度兴奋受到抑制、变为平静、安宁的药物。 催眠药：能抑制中枢神经系统的功能，使之进入睡 眠状态的药物。 两者并无明确界限，而只有量的差别。一般小剂量 时则可产生镇静作用，中等剂量时引起睡眠。 分 类 苯并二氮䓬类：地西泮，奥沙西泮，等 巴比妥类：苯巴比妥，硫喷妥钠，等 非苯二氮氮䓬类GABAA受体激动剂：唑吡坦，等
பைடு நூலகம்
一、苯并二氮䓬类药物
地西泮的体内代谢过程
•C-3位羟基化生成temazepam； •N去甲基生成去甲地西泮，继而C-3位羟基化生成oxazepam； •temazepam和oxazepam均为活性代谢物，且副作用小，半衰期较短，适宜于老年人和肝 肾功能不良者使用，已广泛用于临床。
去甲地西泮
奥沙西泮 oxazepam
二、巴比妥类药物
临床常用巴比妥类镇静催眠药物：
长时效 中时效
barbital 短时效
phenobarbital
amobarbital 超短时效
cyclobarbital
secobarbital
pentobarbital
hexobarbital
thiopental sodium
二、巴比妥类药物 理化性质： 巴比妥酸在水溶液中存在三酮式(原形)、单内酰亚胺、双 内酰亚胺和三内酰亚胺之间的平衡
4，5双链被饱和或骈入 四氢唑环，增加镇静和 抗抑郁作用。 5位为苯基取代，专属性很强， 若以其他基团替代，活性降 低；在苯基2位引入吸电子基 团，如氟，可明显增强活性。
二、巴比妥类药物
结构特点： 环丙二酰脲（巴比妥酸）衍生物 5位被乙基和异戊基双取代
O R1 5 R2 O H1 N O N 3 H
构效关系
以长链烃基取代，如 环氧甲基，可延长作 用；1，2位并入三唑 环，增强药物与受体 的亲和力和代谢稳定 性，活性大大增强。 七元亚胺内酰胺环是活 性必需结构；3位的一 个氢原子可被羟基取代， 虽然活性稍有下降，但 毒性很低。
引入吸电子基团，如硝 基，可使水解反应几乎 都在4，5位上进行，可 明显增强活性；当A环被 其他芳杂环，如噻吩、 吡啶等取代，仍有较好 的生理活性。
第二章 中枢神经系统药物 Central Nervous System Drugs
人民卫生出版社
第二章 中枢神经系统药物 Central Nervous System Drugs
1 2 3 4 5 6 镇静催眠药
抗癫痫药物
抗精神病药 抗抑郁药 镇痛药
神经退行性疾病治疗药物
第一节 镇静催眠药 sedative-hypnotics
地西泮 diazepam 替马西泮 temazepam
一、苯并二氮䓬类药物
地西泮的合成
一、苯并二氮䓬类药物
其他本类药物
flurazepam
lorazepam
nitrazepam
flunitrazepam
brotizolam
triazolam
estazolam
alprazolam
一、苯并二氮䓬类药物
O R1 5 R2 O H1 N O N 3 H
二、巴比妥类药物
药物的分子和离子形式： 药物应有适当的解离度 分子形式透过生物膜 离子形式产生作用
二、巴比妥类药物
解离度与药效的关系： 在生理pH7.4的条件下体内解离度
[RCOOH] lg pKa pH [RCOO ]
一、苯并二氮䓬类药物
结构特点： 苯二氮䓬体系－苯环和七元亚胺内 酰胺环并合的母核 作用机制： 当苯二氮䓬类药物占据苯二氮䓬受 体时，则GABA就更易打开Cl通道， 促进Cl离子内流，导致镇静、催眠、 抗焦虑，抗惊厥和中枢性肌松等药 理作用。
一、苯并二氮䓬类药物
代表药物： 地西泮－偶然获得的创新药物
为避免注射剂水解失效 不能预先配制，进行加热灭菌。 须制成粉针剂，临用时溶解。
二、巴比妥类药物
作用机制： 作用于网状兴奋系统的突触传递过程， • 通过抑制上行激活系统的功能； • 使大脑皮层细胞兴奋性下降； 产生镇静催眠及抗惊厥作用。
临床应用： 催眠药； 治疗癫痫大发作。
二、巴比妥类药物
巴比妥酸
单内酰亚胺
双内酰亚胺
三内酰亚胺
二、巴比妥类药物
理化性质： 酸性：互变异构烯醇式呈现弱酸性，可溶于氢氧化钠和碳 酸钠溶液中生成钠盐。
O H N OH N O O O NaOH H N ONa N
二、巴比妥类药物
理化性质： 水解性：酰脲结构，其钠盐水溶液放置易水解。
O R1 R2 O H N ONa + 2 H2O N R1 R2 O N H O NH2 + NaHCO3
影响 进入脑内药物的量 影响 镇静、催眠作用的强弱和作用的快慢
合成通法： 丙二酸二乙酯的合成方法
O O O O R1Br CH 3CH 2ONa R1 O O O R2Br CH 3CH 2ONa O
O R1 R2 O O O NH 2CONH 2 CH 3CH 2ONa R1 R2
O
H N O N H
O
二、巴比妥类药物
构效关系： 巴比妥酸无镇静催眠作用 当5位的两个氢被取代后才呈现活性。
O R1 5 H O
H1 N O N 3 H
二、巴比妥类药物 构效关系： 5位基团取代 成不同的巴比妥类药物 作用强弱和快慢----药物的理化性质 作用时间长短----药物的体内代谢速度
O R1 5 R2 O
H1 N O N 3 H
二、巴比妥类药物
构效关系： 5位基团不同取代生成不同的巴比妥类药物 作用强弱和快慢----药物的理化性质 （1）解离常数 （2）脂水分配系数 作用时间长短----药物的体内代谢速度