优选开题汇报恩替卡韦的合成讨论
恩替卡韦合成工艺
恩替卡韦合成工艺
恩替卡韦（Entecavir）是一种用于治疗乙型肝炎病毒（HBV）感染的核苷酸类似物。
它通过抑制病毒DNA的合成来阻止病毒的复制，从而减少病毒在体内的负荷。
恩替卡韦在临床上被广泛应用，并被认为是一种高效且安全的抗病毒药物。
恩替卡韦的合成工艺在化学工业中起着重要作用。
以下是恩替卡韦的合成工艺的主要步骤：
1. 阿德西韦（Adefovir）为恩替卡韦的前体化合物。
首先，通过反应将腺苷氨基乙醇酯与对应的醛缩合，得到腺苷异亲核试剂。
然后，与溴乙酸酯反应，生成腺苷酸异亲核试剂。
最后，通过酸水解来形成阿德西韦。
2. 阿德西韦与邻氨基苯甲酸反应，生成恩替卡韦的中间体。
这个反应通常需要在碱性条件下进行。
3. 最后一步是将中间体与碘乙基乙酸酯反应得到恩替卡韦产物。
在恩替卡韦合成工艺中，需要严格控制反应条件和反应物的纯度，以避免杂质的生成和产品质量的下降。
此外，反应过程中还需要考虑反应物的耗损、产率以及废物处理等因素，以确保工艺的经济性和环境
友好性。
近年来，随着药物合成领域的不断发展，人们通过改进合成方法和优化反应条件，不断提高恩替卡韦的合成效率和产量。
例如，引入催化剂、优化反应温度和时间、改进固相合成等方法都可以提高合成工艺的效果。
总的来说，恩替卡韦合成工艺是一个复杂的过程，需要高度专业化的技术和严密的操作。
然而，这个工艺的不断优化和改进为乙型肝炎患者提供了更好的治疗选择，并对乙型肝炎的防控做出了重要贡献。
恩替卡韦的合成及其质量评价的开题报告
恩替卡韦的合成及其质量评价的开题报告题目：恩替卡韦的合成及其质量评价一、研究背景及意义恩替卡韦是一种广谱抗病毒药物，可用于治疗甲型和乙型流感病毒感染，对H5N1、H7N9等高致病性禽流感病毒也具有一定的治疗作用，是治疗流感的重要药物。
然而，目前市场上恩替卡韦的价格较高，并且供应不足，加大了药品的使用难度。
因此，研究恩替卡韦的合成方法，并对其进行质量评价，有助于提高药品的生产效率和质量，满足病人的用药需求。
二、研究内容和方法研究内容本文将从恩替卡韦的结构和合成方法入手，探讨其合成过程中可能出现的问题和优化方案，并对合成产物进行质量评价。
具体内容包括：1. 恩替卡韦的结构和生物活性2. 恩替卡韦的合成方法及其优化3. 合成产物的质量评价，包括物理性质、化学纯度、微生物限度等指标研究方法本文将采用文献研究和实验研究相结合的方法，具体包括：1. 文献研究综合查阅大量文献，了解恩替卡韦的结构、治疗作用、合成方法等相关信息，并分析其中的优缺点，确定优化方案。
2. 实验研究根据文献研究结果，设计恩替卡韦的合成方案，并进行实验。
在实验过程中，对反应物和产物进行分析和表征，评估合成过程中可能出现的问题和优化效果。
对合成产物进行质量评价，并与市场上的恩替卡韦进行比较分析。
三、预期结果和意义预期结果本研究将建立一种高效、经济的恩替卡韦合成方法，并对其产物进行质量评价。
预期结果如下：1. 建立筛选高效的催化剂和液相反应体系，优化合成过程2. 合成出高质量、物理性质优良的恩替卡韦产物3. 评价合成产物的纯度、微生物限度、溶解度等质量指标，比较其与市场上产品的差异意义本研究将有以下意义：1. 为恩替卡韦的生产提供一种高效、经济的合成方法，并优化其生产流程，提高生产效率和质量2. 对合成产物进行质量评价，保证药品的质量稳定性和安全性3. 对恩替卡韦研究领域提供参考和借鉴，促进更多的研究人员参与其中，进一步提高药品的研发水平和生产水平。
恩替卡韦抗乙肝病毒临床疗效与细胞因子关系的初步探讨的开题报告
恩替卡韦抗乙肝病毒临床疗效与细胞因子关系的初步探讨的开题报告一、研究背景与意义乙型肝炎病毒（HBV）感染是全球公共卫生问题之一，估计全球有2亿多人感染了HBV。
乙肝患者易患肝硬化和肝癌，导致严重影响患者生命质量和健康。
目前，恩替卡韦是乙肝病毒逆转录病毒酶抑制剂的一种，具有强效的抗病毒活性，在临床上被广泛应用。
然而，目前对于恩替卡韦抗乙肝病毒的作用机制还不是很清楚，因此本研究将从细胞因子角度出发，对恩替卡韦抗乙肝病毒的临床疗效与细胞因子关系进行初步探究。
二、研究基本内容1．研究对象：慢性HBV感染患者。
2．研究方法：采用随机双盲对照的方法，将恩替卡韦治疗组与安慰剂治疗组进行对比，比较两组患者的病毒载量和肝功能指标等临床指标；同时对治疗前后患者血清中的各种细胞因子水平进行测定，分析恩替卡韦对细胞因子水平的影响。
3．研究预期结果：通过临床对比观察，比较恩替卡韦治疗组与安慰剂治疗组病毒清除情况及肝功能指标等差异，同时分析细胞因子在治疗过程中的变化，探究恩替卡韦治疗乙肝的机制。
三、研究意义与创新点1．从细胞因子角度出发，揭示恩替卡韦抗乙肝病毒的机制。
2．有助于进一步完善恩替卡韦治疗乙肝的临床应用指南和方案。
3．为乙肝病毒治疗和细胞因子调控的相关研究提供新的思路和范例。
四、研究方法与技术路线1．对象选择：将符合条件的慢性HBV感染患者随机分组，一组为恩替卡韦治疗组，另一组为安慰剂治疗组。
2．临床指标观察：观察患者的病毒载量、肝功能指标、肝纤维化程度等临床指标变化情况。
3．细胞因子测定：采用ELISA法测定治疗前后患者血清中多种细胞因子的水平，并进行统计学分析探究恩替卡韦对细胞因子水平的影响。
4．数据处理：采用SPSS软件对数据进行统计学处理和分析。
五、预期时间表本研究预计在一年内完成，具体时间表安排如下：第1周-第4周：文献查阅，研究设计和方案制定；第5周-第12周：实验组织及数据采集；第13周-第24周：数据分析，结果呈现；第25周-第28周：论文撰写及修改；第29周-第30周：论文答辩及提交。
抗乙肝药物恩替卡韦的合成工艺改进
第３１卷第５期化㊀学㊀研㊀究Ｖｏｌ．３１㊀Ｎｏ．５２０２０年９月ＣＨＥＭＩＣＡＬ㊀ＲＥＳＥＡＲＣＨＳｅｐ．２０２０抗乙肝药物恩替卡韦的合成工艺改进王㊀乔１∗，刘骞峰２（１．西安建筑科技大学化学与化工学院，陕西西安７１００００；２．西安瑞联新材料股份有限公司，陕西西安７１００００）收稿日期：２０２０⁃０４⁃１８．作者简介：王乔（１９９４－），女，硕士研究生，研究方向为有机合成．∗通讯联系人，Ｅ⁃ｍａｉｌ：８２７６５６４１８＠ｑｑ．ｃｏｍ．摘㊀要：以化合物（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）⁃５⁃［２⁃［（４⁃甲氧基苯基）二苯甲基］氨基］⁃６⁃（苯甲氧基）⁃９⁃Ｈ⁃嘌呤⁃９⁃基⁃３⁃（苯甲氧基）⁃２⁃［（苯甲氧基）甲基］⁃１⁃环戊醇为该研究的起始原料，经Ｎ⁃烷基化㊁氧化㊁亚甲基化㊁水解㊁酸解五步反应合成恩替卡韦，并对过程中的工艺条件进行改进．与原反应工艺相比，操作简便，副产物少，同时缩短了反应周期，对设备要求低，更适合工业化生产．关键词：恩替卡韦；核苷类药物；工艺改进中图分类号：ＴＱ４６３文献标志码：Ａ文章编号：１００８－１０１１（２０２０）０５－０４１６－０５ＩｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔｏｆｓｙｎｔｈｅｓｉｓｐｒｏｃｅｓｓｏｆＡｎｔｉｈｅｐａｔｉｔｉｓＢｄｒｕｇｅｎｔｅｃａｖｉｒＷＡＮＧＱｉａｏ１∗ ＬＩＵＱｉａｎｆｅｎｇ２１．ＳｃｈｏｏｌｏｆＣｈｅｍｉｓｔｒｙａｎｄＣｈｅｍｉｃａｌＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｘｉ ａｎＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＡｒｃｈｉｔｅｃｔｕｒｅａｎｄＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｘｉ ａｎ７１００００ Ｓｈａａｎｘｉ Ｃｈｉｎａ２．Ｘｉ ａｎＲｕｉｌｉａｎＮｅｗＭａｔｅｒｉａｌＣｏ． Ｌｔｄ Ｘｉ ａｎ７１００００ Ｓｈａａｎｘｉ ＣｈｉｎａＡｂｓｔｒａｃｔ Ｅｎｔｅｃａｖｉｒｗａｓｐｒｅｐａｒｅｄｆｒｏｍｔｈｅｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）⁃５⁃［２⁃［（４⁃ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｄｉｐｈｅｎｙｌｍｅｔｈｙｌ］ａｍｉｎｏ］⁃６⁃（Ｂｅｎｚｏｘｙ）⁃９⁃Ｈ⁃ｐｕｒｉｎ⁃９⁃ｙｌ⁃３⁃（Ｂｅｎｚｏｘｙ）⁃２⁃［（Ｂｅｎｚｏｘｙ）ｍｅｔｈｙｌ］⁃１⁃ｃｙｃｌｏｐｅ⁃ａｎｎｔａｎｏｌｂｙＮ⁃ａｌｋｙｌａｔｉｏｎ，ｏｘｉｄａｔｉｏｎ，ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ，ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓａｎｄａｃｉｄｏｌｙｓｉｓ．Ｔｈｅｐｒｏｃｅｓｓｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓｗｅｒｅｉｍｐｒｏｖｅｄ．Ｃｏｍｐａｒｅｄｗｉｔｈｔｈｅｏｒｉｇｉｎａｌｒｅａｃｔｉｏｎｐｒｏｃｅｓｓ，ｉｔｉｓｍｏｒｅｓｕｉｔａｂｌｅｆｏｒｉｎｄｕｓｔｒｉａｌｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎｂｅｃａｕｓｅｏｆｓｉｍｐｌｅｏｐｅｒａｔｉｏｎ，ｌｅｓｓｂｙ⁃ｐｒｏｄｕｃｔｓ，ｓｈｏｒｔｅｒｒｅａｃｔｉｏｎｐｅｒｉｏｄａｎｄｌｏｗｅｒｅｑｕｉｐｍｅｎｔｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ｅｎｔｅｃａｖｉｒ；ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅａｎａｌｏｇｕｅｓ；ｐｒｏｃｅｓｓｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ㊀㊀乙型病毒性肝炎是一类由乙型肝炎病毒（Ｈｅｐ⁃ａｔｉｔｉｓＢｖｉｒｕｓ，ＨＢＶ）感染的肝脏性疾病，易导致肝硬化和肝细胞癌［１⁃２］，是一个全球性的公共问题．根据世界卫生组织统计，２０１５年，全球范围内约有２．５７亿人感染慢性乙肝，导致约８８．７万人死亡．２０１７年，约有１１０万新感染者［３］．２０１８年１２月８日在韦立得上市会上，中国工程院院士庄辉发表的讲话中指出： 目前中国大约有８６００万乙肝病毒携带者，约占全球感染人数的１／３．如对慢性乙肝患者不进行抗病毒治疗，从２０１５年到２０３０年，预计约有１０００万人将死于乙肝相关的肝硬化和肝癌等疾病［４－５］ ．目前，乙肝的治疗主要是抗病毒治疗，其中应用较多的是核苷类药物［６－８］．恩替卡韦（Ｅｎｔｅｃａｖｉｒ）是美国ＢＭＳ公司的分子药理学家ＣＯＬＯＮＮＯ博士研究出来的一种药物，最早是用来治疗单纯疱疹病毒感染，但在临床试验中发现该药物对ＨＢＶ⁃ＤＮＡ具有很强的抑制作用，故开发作为乙肝治疗药物，于２００５年３月被美国ＦＤＡ批准上市，商品名博路定，目前是乙肝临床治疗中应用最广泛的一线药物，具有抗病毒作用强，低耐药率的特点．２０２０年年初，在ＣＯＶＩＤ１９治疗药物的研究过程中，研究人员将恩替卡韦作为候选．对恩替卡韦抗病毒作用进行分析，用ＳＡＲＳ病毒的ＲｄＲｐ结构与２０１９⁃ｎＣｏＶ的ＲｄＲｐ蛋白序列进行同源分析后进行３Ｄ建模，然后与恩替卡韦三磷酸进行分子对接，发现其可以完好结合到ＲｄＲｐ的活性口袋，从这些已知的分子药理机制来看，恩替卡韦可能具有广谱抗病毒作用，不仅仅对ＨＢＶ有效，后续还需要更多的第５期王㊀乔等：抗乙肝药物恩替卡韦的合成工艺改进４１７㊀临床试验证实．恩替卡韦，结构式如图１，化学名为２⁃氨基⁃９⁃［（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）⁃４⁃羟基⁃３⁃羟甲基⁃２⁃亚甲戊基］⁃１，９⁃氢⁃６⁃Ｈ⁃嘌呤⁃６⁃酮⁃水合物，是一种鸟嘌呤核苷酸类似物．Ｆｉｇ．１㊀Ｃｈｅｍｉｃａｌｓｔｒｕｃｔｕｒｅｏｆｅｎｔｅｃａｖｉｒ㊀㊀目前关于恩替卡韦的合成路线众多［９－１４］．最早的合成路线是专利ＵＳ５２０６２４４Ａ１所报道的以环戊二烯为原料合成恩替卡韦，专利中发生的氧化反应是Ｐｆｉｔｚｎｅｒ⁃Ｍｏｆｆａｔｔ氧化，该氧化中反应试剂ＤＭＳＯ需过量，而且反应中可能会发生副反应．在后续对恩替卡韦的路线研究中，相继出现以Ｓ⁃二甲基⁃３⁃羟基己二酸酯，（１Ｒ）⁃（＋）⁃α⁃蒎烯，１，３⁃丙二醇等为原料的合成路线，这些路线都或多或少存在某些问题．本研究是在专利ＵＳ５２０６２４４Ａ１的基础上进行改进，结合现有的文献资料，对路线中涉及的各步反应进行单因素条件优化，最终制备得到恩替卡韦．具体合成路线如图２所示．图２㊀恩替卡韦的合成路线Ｆｉｇ．２㊀Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓｒｏｕｔｅｏｆｅｎｔｅｃａｖｉｒ㊀㊀本研究对第一步氨基的保护反应采用单因素实验，优化实验条件．目前该步合成中存在的主要问题是反应时间过长，本研究针对这一问题对投料方式及投料比进行优化，有效缩短反应周期，更适合工业化生产．为控制第二步反应氧化产物互变异构问题，对该反应的后处理条件进行优化．１㊀实验部分１．１㊀仪器与试剂仪器：智能恒温电热套（陕西爱信仪器有限公司），ＤＦ⁃１０１Ｓ集热式恒温加热磁力搅拌器（陕西予辉仪器有限公司），旋转蒸发仪（上海申生科技有限公司），ＤＨＪＦ⁃４０２０低温恒温加热式磁力搅拌器（郑州长城科工贸有限公司），循环水式真空泵（郑州长城科工贸有限公司），高效液相色谱仪（日本岛津），液质联用仪（日本岛津）．试剂：（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）⁃５⁃（２⁃氨基⁃６⁃苄氧基⁃９Ｈ⁃嘌呤⁃９⁃基）⁃３⁃苄氧基⁃２⁃苄氧基甲基环戊醇㊁４⁃甲氧基三苯基氯甲烷㊁戴斯马丁氧化剂㊁纳斯特试剂㊁三氯化硼，除四氯化钛，叔丁醇为分析纯外，合成使用的其他试剂均为工业级．１．２㊀合成过程１．２．１㊀化合物３的合成氮气保护下，在２５０ｍＬ三颈圆底烧瓶中先加入二氯甲烷１００ｍＬ，加入化合物２１０．０ｇ（１８．１ｍｍｏｌ），４⁃甲氧基三苯基氯甲烷７．７２ｇ（２５．０ｍｍｏｌ），三乙胺２．７３ｇ，４⁃二甲氨基吡啶０．２０ｇ，（其中４⁃甲氧基三苯基氯甲烷分５批次投加，每批１．５４ｇ，间隔２０ｍｉｎ），保温２０ ３０ħ反应，ＴＬＣ点板检测跟踪反应，约１ｈ反应完全，停止反应．反应完毕后向反应体系中加入碳酸氢钠溶液淬灭反应，分液后水相用二氯甲烷萃取，萃取液用饱和食盐水洗涤，然后无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠，减压蒸馏除去溶剂，得到油状浓缩物，柱色谱分离得到类白色泡沫状固体１４．１ｇ，收率为９５．２％，液相检测纯度为９９．６％．ＭＳ（ｍ／ｚ）：８２４［Ｍ＋Ｈ］＋．１．２．２㊀化合物４的合成氮气保护下，在２５０ｍＬ三颈圆底烧瓶中依次加入戴斯马丁氧化剂７．２１ｇ（１７．０ｍｍｏｌ），二氯甲烷７０ｍＬ，叔丁醇１．３３ｇ，搅拌至溶解清亮．滴加化合物３１０ｇ（１２．１ｍｍｏｌ）的二氯甲烷溶液１００ｍＬ，滴加完毕后搅拌反应，约３ｈ反应完全，停止反应．将反应体４１８㊀化㊀学㊀研㊀究２０２０年系降温至０ １０ħ，加入混合溶液（１０％的亚硫酸钠溶液：５％的碳酸氢钠溶液：５％的食盐溶液体积比为１．５ʒ１．０ʒ１．０）３００ｍＬ，搅拌３０ｍｉｎ，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取，将有机相合并，分别用水㊁饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠，减压浓缩，得到化合物４粗品１０．１７ｇ，液相检测纯度为８９．８％．ＭＳ（ｍ／ｚ）：８２２［Ｍ＋Ｈ］＋．粗品直接投入下一步反应．１．２．３㊀化合物５的合成氮气保护下，２５０ｍＬ圆底烧瓶中加入纳斯特试剂２７．６０ｇ（６０．５ｍｍｏｌ），冷却至０ ５ħ，加入四氯化钛１１．５４ｇ，加毕后继续将体系冷却至－３０ －２０ħ，滴加化合物４粗品１０．１７ｇ的四氢呋喃溶液１００ｍＬ，滴毕后缓慢升温至２０ ３０ħ反应，ＴＬＣ检测跟踪反应，约３ｈ反应完全，停止反应．向反应液中缓慢加入饱和碳酸氢钠溶液５００ｍＬ（有气泡产生，并有沉淀生成），搅拌１ｈ，过滤．有机相水洗至中性，无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠，减压浓缩得到类白色油状物９．３１ｇ，柱色谱分离后得到类白色泡沫状固体６．９９ｇ，收率为７１％，液相检测纯度为９５．６％．ＭＳ（ｍ／ｚ）：８１９［Ｍ＋Ｈ］＋．１．２．４㊀化合物６的合成将化合物５６．９９ｇ（８．５ｍｍｏｌ）溶于四氢呋喃３５ｍＬ和甲醇３５ｍＬ中，滴加２ｍｏｌ／Ｌ的盐酸５１ｍＬ，滴毕后，回流反应，约３ｈ反应完全，停止反应．反应液冷却至室温，加入水８０ｍＬ淬灭反应，搅拌下用１ｍｏｌ／Ｌ的氢氧化钠溶液调节ｐＨ至中性，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，减压浓缩蒸除部分溶剂，残余物冷却至－１０ħ，搅拌析晶，过滤，得到类白色固体２．５ｇ，收率为６４％，液相检测纯度为９６．８％．ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５７［Ｍ＋Ｈ］＋．１．２．５㊀恩替卡韦１的合成氮气保护下，将化合物６２．５ｇ（５．５ｍｍｏｌ）溶于二氯甲烷２５ｍＬ中，冷却至－８０ －７０ħ，控制该温度下滴加１ｍｏｌ／Ｌ的三氯化硼的二氯甲烷溶液５５ｍＬ，滴毕后缓慢升温至－３０ －２０ħ，约５ｈ反应完全，停止反应．控制体系温度为－３０ħ，缓慢滴加甲醇溶液，加毕后将体系升至室温减压蒸除溶剂，残余物中加入甲醇溶解，减压浓缩，得到的残余物中水㊁乙酸乙酯搅拌，分液，水相用１ｍｏｌ／Ｌ氢氧化钠调至中性．加入活性炭脱色，过滤，减压蒸馏．将体系冷却至０ħ，过滤得到化合物１粗品．粗品用乙醇⁃水体系重结晶２次，得到白色的恩替卡韦０．８３ｇ，收率为５１％，液相检测纯度为９９．４％．ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７８［Ｍ＋Ｈ］＋，２７６［Ｍ－Ｈ］－．１３ＣＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１５６．８４，１５３．４８，１５１．４４，１５１．２６，１３６．００，１１６．２１，１０９．２６，７０．３９，６３．００，５５．１３，５４．０７．１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１０．５９（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｓ，２Ｈ），５．３６（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｓ，１Ｈ），４．８７（ｓ，１Ｈ），４．８３（ｓ，１Ｈ），４．５６（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｓ，１Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），３．３７（ｓ，２Ｈ），２．６１－２．４６（ｍ，２Ｈ），２．２８－２．１６（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，７．８Ｈｚ，１Ｈ）．图３㊀恩替卡韦１高效液相图谱（ａ）㊁液质图谱（ｂ）㊁核磁共振碳谱（ｃ）㊁核磁共振碳谱（ｄ）Ｆｉｇ．３㊀ＨＰＬＣ（ａ），ＬＣＭＳ（ｂ），１３ＣＮＭＲ（ｃ）ａｎｄ１ＨＮＭＲ（ｄ）ｏｆｅｎｔｅｃａｖｉｒ第５期王㊀乔等：抗乙肝药物恩替卡韦的合成工艺改进４１９㊀２㊀结果与讨论２．１㊀化合物３的合成氨基的保护反应是一种常见的反应类型，目前合成中所用的氨基保护基种类也很多，在该实验中选择的保护基为４⁃甲氧基三苯基氯甲烷（ＭＭＴＣｌ），反应条件温和．通过实验发现，温度对反应收率的影响不大．分批投加保护基可较大程度地缩短反应时间，同时分批投加能够有效控制体系中的保护基浓度，避免原料中羟基被保护，发生副反应，故反应选择分５批投加氨基保护基．通过单因素实验对反应进行优化，详见表１．其最佳工艺条件为化合物２：４⁃甲氧基三苯基氯甲烷：三乙胺的物质的量之比为１．０ʒ１．４ʒ１．５，继续增加料比时，收率变化不大，并且有缓慢减小的趋势，原因在于体系中保护基含量过高发生副反应．表１㊀物料料比对反应的影响Ｔａｂｌｅ１㊀Ｅｆｆｅｃｔｏｆｍａｔｅｒｉａｌｒａｔｉｏｏｎｒｅａｃｔｉｏｎｎ（化合物１）：ｎ（ＭＭＴＣｌ）：ｎ（ＴＥＡ）ｔ／ħＴｉｍｅ／ｈＹｉｅｌｄ／％１．０ʒ１．０ʒ１．５２５ʃ５１８２．３１．０ʒ１．１ʒ１．５２５ʃ５１８２．７１．０ʒ１．２ʒ１．５２５ʃ５１８３．０１．０ʒ１．３ʒ１．５２５ʃ５１８６．４１．０ʒ１．４ʒ１．５２５ʃ５１９５．２１．０ʒ１．５ʒ１．５２５ʃ５１８８．４１．０ʒ１．４ʒ１．０２５ʃ５１８８．２１．０ʒ１．４ʒ２．０２５ʃ５１９４．０１．０ʒ１．４ʒ２．５２５ʃ５１９３．４２．２㊀化合物４的合成化合物４的合成采用的氧化剂为戴斯马丁氧化剂，反应条件温和，选择性高．该反应中存在的问题是，反应生成的酮化合物易发生互变异构，异构体的转变主要有如图４所示的两种方式，分别生成２Ｒ３Ｓ５Ｒ和２Ｒ３Ｓ５Ｒ异构体．图４㊀化合物３的酮式⁃烯醇式的互变异构Ｆｉｇ．４㊀Ｔａｕｔｏｍｅｒｉｓｍｏｆｋｅｔｏｎｅ⁃ｅｎｏｌｆｏｒｍｏｆｃｏｍｐｏｕｎｄ４㊀㊀体系中化合物４与两种异构体之间会相互转化，但当异构体含量较大时，会影响下步反应收率，原因在于化合物４转化生成的两种异构体由于立体效应较难与纳斯特试剂发生反应，所以需对体系中异构体含量进行控制，其中主要是对后处理条件的优化，详见表２．表２㊀后处理条件对反应的影响Ｔａｂｌｅ２㊀Ｅｆｆｅｃｔｏｆｐｏｓｔ⁃ｔｒｅａｔｍｅｎｔｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓｏｎｒｅａｃｔｉｏｎｔ／ħ化合物４含量／％异构体１含量／％异构体２含量／％２５ʃ５５３．１９７２２８．９６４８７．８５９６１５ʃ５５８．２６６７２５．３５２８６．８８６８５ʃ５８２．１０９５６．９０７７４．１６４１４２０㊀化㊀学㊀研㊀究２０２０年２．３㊀化合物５的合成化合物５的合成主要是发生亚甲基化反应，选用的亚甲基化试剂为纳斯特试剂，相比于Ｚｎ／ＴｉＣｌ４体系，纳斯特试剂的使用更方便．反应的机理推测如下图５．该反应后处理生成的锌氢氧化物和钛氢氧化物难溶物直接采用硅藻土过滤，能够加快速率．图５㊀化合物５合成机理图Ｆｉｇ．５㊀Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆｃｏｍｐｏｕｎｄ５３㊀结论本文对恩替卡韦合成工艺进行优化，在制备化合物３时，通过改变投料方式，并对物料配比进行优化，缩短了反应时间，同时减少了副反应的发生，收率可提高至９５％．合成化合物４时，对后处理条件进行优化，可降低体系中异构体含量．优化后的合成路线符合当前绿色化学的理念，反应条件温和，操作更简便，产率高，安全性好，在工业化生产中有较好的应用价值．参考文献：［１］王泉宇．乙型肝炎的研究现状以及未来展望［Ｊ］．中国新通信，２０１９，２１（２２）：２３４－２３６．ＷＡＮＧＱＹ．ＲｅｓｅａｒｃｈｓｔａｔｕｓａｎｄｆｕｔｕｒｅｐｒｏｓｐｅｃｔｓｏｆｈｅｐａｔｉｔｉｓＢ［Ｊ］．ＣｈｉｎａＮｅｗＣｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ，２０１９，２１（２２）：２３４－２３６．［２］ＫＯＦＦＡＳＡ，ＫＥＮＮＥＤＹＰＴ．ＨｅｐａｔｉｔｉｓＢａｎｄＤ［Ｊ］．Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２０１９，４７（１１）：５－１０．［３］ＷＨＯ．ＧｌｏｂａｌＨｅｐａｔｉｔｉｓｒｅｐｏｒｔ［Ｒ］．２０１７：３－１５．［４］王贵强，段钟平，王福生，等．慢性乙型肝炎防治指南（２０１９年版）［Ｊ］．实用肝脏病杂志，２０２０，２３（１）：９－３２．ＷＡＮＧＧＱ，ＤＵＡＮＺＰ，ＷＡＮＧＦＳ，ｅｔａｌ．ＧｕｉｄｅｌｉｎｅｓｆｏｒｔｈｅｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｃｈｒｏｎｉｃｈｅｐａｔｉｔｉｓＢ（２０１９）［Ｊ］．ＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｒａｃｔｉｃａｌＬｉｖｅｒＤｉｓｅａｓｅｓ，２０２０，２３（１）：９－３２．［５］陈词，庄辉．中国慢性乙肝流行病学现状［Ｊ］．肝博士，２０１８（１）：８－９．ＣＨＥＮＣ．ＺＨＵＡＮＧＨ．ＥｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｉｃａｌｓｔａｔｕｓｏｆｃｈｒｏｎｉｃｈｅｐａｔｉｔｉｓＢｉｎＣｈｉｎａ［Ｊ］．ＤｏｃｔｏｒｏｆＬｉｖｅｒ，２０１８（１）：８－９．［６］ＬＥＩＫ，ＪＩＡＱＩＡＮＰ，ＪＩＡＯＦＥＮＷ，ｅｔａｌ．Ａｎｔｉ⁃ＨＢＶｄｒｕｇｓ：ｐｒｏｇｒｅｓｓ，ｕｎｍｅｔｎｅｅｄｓ，ａｎｄｎｅｗｈｏｐｅ［Ｊ］．Ｖｉｒｕｓｅｓ，２０１５，７（９）：１０－１５．［７］刘红，吴疆．国内外慢性乙型肝炎防治指南比较：抗病毒治疗诊断标准和治疗方案［Ｊ］．中国肝脏病杂志，２０１８，１０（１）：１０－１７．ＬＩＵＨ，ＷＵＪ．ＣｏｍｐａｒｉｓｏｎｏｆｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓｆｏｒｔｈｅｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｃｈｒｏｎｉｃｈｅｐａｔｉｔｉｓＢａｔｈｏｍｅａｎｄａｂｒｏａｄ：ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｃｒｉｔｅｒｉａａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｐｔｉｏｎｓｆｏｒａｎｔｉｖｉｒａｌｔｈｅｒａｐｙ［Ｊ］．ＣｈｉｎｅｓｅＬｉｖｅｒＤｉｓｅａｓｅｓＭｉｓｃｅｌｌａｎｅｏｕｓＢｌｏｇ，２０１８，１０（１）：１０－１７．［８］娄晓月，侯婷婷，苗薇薇，等．抗乙肝药物研究现状［Ｊ］．现代医学与健康研究电子杂志，２０１９，３（１１）：１２－１３．ＬＯＵＸＹ，ＨＯＵＴＴ，ＭＩＡＯＷＷ，ｅｔａｌ．ＲｅｓｅａｒｃｈｓｔａｔｕｓｏｆａｎｔｉｈｅｐａｔｉｔｉｓＢｄｒｕｇｓ［Ｊ］．ＥｌｅｃｔｒｏｎｉｃＪｏｕｒｎａｌｏｆＭｏｄｅｒｎＭｅｄｉｃｉｎｅａｎｄＨｅａｌｔｈＲｅｓｅａｒｃｈ，２０１９，３（１１）：１２－１３．［９］ＺＡＨＬＥＲＲ，ＳＬＵＳＡＲＣＨＹＫＷＡ．Ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ（ｍｅｔｈｙｌｅｎｅｃｙｃｌｏｐｅｎｔｙｌ）ｐｕｒｉｎｅｓａｎｄｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅｓ：ＵＳ５３４０８１６［Ｐ］．１９９４－０８－２３．［１０］ＶＯＳＴＲＩＫＯＶＮＳ，ＬＯＢＫＯＩＦ，ＶＡＬＩＵＬＬＩＮＡＺＲ，ｅｔａｌ．ＳｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆｒａｃｅｍｉｃＥｎｔｅｃａｖｉｒ［Ｊ］．ＭｅｎｄｅｌｅｅｖＣｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，２７（１）：１２－１３．［１１］ＬＩＵＸ，ＪＩＡＯＸ，ＷＵＱ，ｅｔａｌ．ＡｎｏｖｅｌａｎｄｅｆｆｉｃｉｅｎｔｓｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆＥｎｔｅｃａｖｉｒ［Ｊ］．ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ，２０１２，５３（２９）：３８０５－３８０７．［１２］ＺＨＯＵＢ，ＬＩＹ．ＳｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆＥｎｔｅｃａｖｉｒ（ＢＭＳ⁃２００４７５）［Ｊ］．ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ，２０１２，５３（５）：５０２－５０４．［１３］ＧＩＯＴＩＥＧ，ＫＯＦＴＩＳＴＶ，ＮＥＯＫＯＳＭＩＤＩＳＥ，ｅｔａｌ．Ａｎｅｗｓｃａｌａｂｌｅｓｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆｅｎｔｅｃａｖｉｒ［Ｊ］．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２０１８，７４（４）：５１９－５２７．［１４］黄冰峰，彭海燕，陈胜．恩替卡韦中间体的合成工艺改进［Ｊ］．江西化工，２０１７（５）：９１－９３．ＨＵＡＮＧＢＦ，ＰＥＮＧＨＹ，ＣＨＥＮＳ．Ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔｏｆｓｙｎｔｈｅｓｉｓｐｒｏｃｅｓｓｏｆｅｎｔｅｃａｖｉｒｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ［Ｊ］．ＪｉａｎｇｘｉＣｈｅｍｉｃａｌＩｎｄｕｓｔｒｙ，２０１７（５）：９１－９３．［责任编辑：徐元清］。
恩替卡韦合成工艺
恩替卡韦合成工艺
恩替卡韦是一种药物，常用于治疗乙型肝炎病毒（HBV）感染。
恩替卡韦合成工艺是指从原料开始，通过一系列化学反应，合成出恩替卡韦的过程。
恩替卡韦的合成工艺通常包括以下几个步骤：
1. 原料准备：合成恩替卡韦的起始原料是苯甲酸甲酯。
这个化合物可以通过苯甲酸与甲醇反应得到。
2. 酯化反应：苯甲酸甲酯与盐酸反应，生成苯甲酸甲酯盐酸盐。
3. 脱水：苯甲酸甲酯盐酸盐与亚硫酸钠反应，进行脱水反应，生成硫代硫酸酯。
4. 羟化反应：硫代硫酸酯与氢氧化钾反应，生成恩替卡韦的前体。
5. 酮化反应：恩替卡韦前体经过酮化反应，生成恩替卡韦。
6. 精制和结晶：合成得到的恩替卡韦需要经过精制和结晶过程，以提高纯度和稳定性。
恩替卡韦合成工艺需要严格控制反应条件和操作步骤，以确保产品的质量和产量。
合成过程中需要使用一定的催化剂、溶剂和控制温度、压力等因素，以提高反应效率和选择性。
此外，恩替卡韦合成工艺也需要进行反应中间产物的分离和纯化步骤，以去除杂质和不必要的化合物。
这些步骤通常包括萃取、结晶、过滤和干燥等操作。
恩替卡韦合成工艺的研发和优化对于提高药物的产量、纯度和质量非常重要。
通过不断改进合成工艺，可以降低制造成本，提高恩替卡韦的合成效率，从而使药物更加可负担和可供大规模生产和使用。
探析恩替卡韦关键中间体的合成工艺改进
探析恩替卡韦关键中间体的合成工艺改进摘要：文章分析了一种以（1S，2R）-2-[（苄氧基）甲基]-3-环戊烯-1-醇为原料，合成恩替卡韦关键中间体（（2R，3S，5S）-5-[2-[[（4-甲氧基苯基）二苯甲基]氨基]-6-苄氧基-9Ｈ-嘌呤-9-基]-3-苄氧基-2-[（苄氧基）甲基]环戊酮）的改进工艺，通过氢谱测试确证产物结构，该种改进合成工艺与传统合成工艺相比，不仅操作工艺更加简便，而且产率显著提高，实现恩替卡韦关键中间体的大批量生产。
关键词：恩替卡韦关键中间体；合成工艺；改进前言目前，世界上慢性乙型肝炎病毒感染者多达3亿，其中我国感染者为1.3亿左右，根据世界卫生组织统计表明，每年有200万左右的慢性乙型肝炎病毒感染者死亡，世界卫生组织已经下降乙型肝炎列为世界第九大死因，尤其是我国，乙肝病毒携带者超过世界的三分之一，感染慢性乙型肝炎病毒感染者中，有三分之一的感染者逐渐转变为慢性肝炎、肝硬化、肝癌。
由于乙型肝炎病毒的复制具有高速率特点，病毒在受感染的干细胞中长期存活，并且乙型肝炎病毒聚合酶变异之后产生了抗药性，想要彻底清除病毒非常困难。
恩替卡韦是一种能够有效抑制乙肝病毒复制的脱氧鸟嘌呤核苷类似物，对于抑制肝脏病毒的复制具有非常重要的作用。
虽然，恩替卡韦关键中间体合成线路较多，但是普遍存在反应步骤长、产率低、催化剂价格昂贵等缺点，不利于恩替卡韦的大批量生产。
文章探索了一种改进的恩替卡韦关键中间体合成工艺，对传统多不反应合成工艺进行改进与优化。
因此，文章针对恩替卡韦关键中间体合成工艺改进的研究具有非常重要的现实意义。
1实验部分1.1实验仪器与试剂实验仪器：采用Bruker-AC-400（400MHz）核磁共振仪；X-4数字显示显微熔点测定仪，温度没有经过校正；GQ105型管式离心机；HP-1无油真空泵；wates2996高校液相色谱仪；DL-380E超声波清洗机。
主要试剂：原料为（1S，2R）-2-[(苄氧基)甲基]-3-环戊烯-1-醇；采用加氢氧化钾固体重蒸的方法制备无水吡啶与污水三乙胺；采用马峰炉高温再生分子筛干燥制备无水N，N-二甲基乙酰胺；采用五氧化二磷与二氯甲烷回流制备无水二氯甲烷；采用金属钠、乙与四氢呋喃回流制备无水乙醚、无水死四氢呋喃。
乙型肝炎病毒准种在恩替卡韦补救治疗中的动态演变的开题报告
乙型肝炎病毒准种在恩替卡韦补救治疗中的动态演
变的开题报告
一、研究背景与意义
乙型肝炎病毒是一种由黄色病毒科乙型肝炎病毒（HBV）引起的感染，经血液、性接触、母婴传播等途径感染，是世界上重要的健康问题之一，全球感染人口约有2亿，中国是乙肝病毒感染人口最多的国家之一。
目前，乙肝病毒感染的治疗主要依靠抗病毒治疗，其中恩替卡韦是一种常用的治疗药物。
然而，恩替卡韦治疗后的病毒准种动态演变仍不清楚。
因此，研究恩替卡韦治疗过程中乙肝病毒准种的动态演变，可以深入了解乙肝病毒的发展规律，为乙肝病毒的临床治疗提供参考。
二、研究内容与方法
1. 研究内容
(1) 探究恩替卡韦治疗过程中乙肝病毒准种的动态演变。
(2) 分析恩替卡韦治疗不同时间点乙肝病毒准种的变化趋势。
2. 研究方法
(1) 选取符合入选标准的HBV感染患者，经恩替卡韦治疗1个月、3个月、6个月和12个月，采集血样并进行HBV准种检测。
(2) 利用PCR及DNA测序技术对检测到的HBV准种进行分析，研究其动态演变的情况。
(3) 对实验数据进行统计学分析，计算不同时间点的HBV准种变化趋势。
三、预期成果
通过本研究，预期可以深入了解恩替卡韦治疗过程中乙肝病毒准种的动态演变情况，为乙肝病毒的临床治疗提供参考。
同时，也为研究乙肝病毒发展规律提供新的依据和思路，具有一定的理论和实践意义。
四、研究难点
(1) 需要大样本临床研究。
(2)需要较好的实验技术及数据分析能力。
(3) 需要合理选择实验数据和结果，并对数据进行深入分析。
恩替卡韦关键中间体的合成工艺改进
杨 光
（ 哈 药 集 团制 药 总厂 ， 黑 龙 江 哈 尔滨 １ ５ ０ ０ ０ ０ ）
摘 要： 针 对恩替卡 韦关键 中间体的合成＿ Ｔ － 艺进 行研 究 ， 该工 艺操作 简单、 收 率高， 适合 大生产。 关键词 ： 恩替卡 韦； 合成 ； 工艺
慢性乙肝具有不断损害肝脏 、 病程发展 可至肝硬 化 、 危及生命 、 苄氧基 一 ９ Ｈ一嘌 呤 一 ９ 一基 卜３ 一苄氧基 一 ２ 一 【 （ 苄 氧基 ） 甲基１ 环戊醇 的 加重 心理 负担 、 影响生活质量等危害 。恩替 卡韦是慢 性乙肝患者抗 合成 病毒治 疗 的首 选 。恩替 卡 韦为 鸟 嘌呤核 苷类 似 物 ，对 乙肝病 毒 在氮气保 护下 ， 将上部 反应得 到的 白色 固体 、 五毫升无 水二氯 （ ＨＢ Ｖ） 多 聚酶具有抑制作用 。恩 替卡韦可降低病毒载量 ， 恢 复血清 甲烷 、 零点三毫升无水 三乙胺 、 零点三五克 ４ ～甲氧基一三苯基氯 甲 谷丙 转氨酶（ Ａ Ｕ１ ， 改善 肝组织炎症坏死＿ １ ＿ 。 本文对恩替卡韦关键 中 烷 、 零 点零三克二 甲氨基吡 啶加入 十毫升两颈烧瓶 中 ， 再 搅拌条件 间体 的合成＿ ［ 艺进行研究 。 下避光 反应二十 五小时 。再加入零点零二克二 甲氨基 吡啶 、 零点二 １ 仪 器 毫升无 水三乙胺 、零点八克 ４ 一甲氧基一三苯基氯 甲烷避光反应 十 Ｄ Ｌ 一 ３ ８ ０ Ｅ超 声 波 清 洗 机 （ 上海 高创化学 科技有 限公 司） ； 三小时。 低温浓缩 ， 得淡黄色泡沫状 固体 ， 通过硅胶 柱层析用体积 比 ｗ ａ ｔ ｅ ｓ ２ ９ ９ ６高 效液 相 色谱仪 ； ｗ ａ ｔ ｅ ｓ ２ ９ ９ ５二 极 管阵列 检 测器 ； Ｔ Ｄ Ｌ 一 ５ ３ ： １的石油醚 和乙酸 乙酯 洗脱 ， 浓缩 ， 真空 干燥 得零点 五克 白色 固 低速 大容量平衡 离心机（ 沈阳科之杰实验 仪器销售 中心） ； 旋转薄膜 体 ， 产率百分之九十。 蒸发 仪（ 上海 申生科技有 限公 司） ； Ｈ Ｐ 一 １ 无 油真空泵 ｆ 天津 市恒奥科 ２ ． ５ （ ２ Ｒ ， ３ Ｓ ， ５ Ｓ ） 一 ５ － ［ ２ － 【 【 （ ４ 一甲氧基苯基） 二 苯 甲基］ 氨基卜６ 一苄氧 技发展 有限公 司） ； 管式 离心机（ Ｇ Ｑ１ ０ ５型 ， 上海离心研 究所） ； 双 向磁 基 一 ９ Ｈ 一嘌呤 一 ９ 一 基卜 ３ 一苄氧基 一 ２ 一 ［ （ 苄氧基） 甲基１ 环戊 酮的合成 力搅拌器ｆ 北 京来 亨科 贸有 限责任公司） 。 双排管氩气保护 ， 冰水浴下 ， 将十二点 四克 Ｄ Ｍ Ｐ 、 十毫升无 水吡 ２合成步 骤 啶 、一百三十毫升无水二氯甲烷加入到二百五十毫升三颈烧瓶 中， ２ ． １ （ 】 Ｓ ， ２ Ｒ， ３ Ｓ ， ５ Ｒ ） 一 ２ 一 『 （ 苄氧基） 甲基卜６ 一氧杂二环【 ３ ． １ ． ０ ］ 已一 ３ 一 搅拌 十五分钟 。加入上 部反应得到 的白色固体的无水二 氯 甲烷 溶 醇的合成 液 。１ ８ ～ ２ ０ ％搅拌十二小时。然后加入六百毫升乙酸乙酯 、 二百毫升 在氮气保 护下 ， 称取五 克０ｓ ， ２ Ｒ ） 一 ２ 一 ｆ （ 苄氧基） 甲基 卜３ 一环 戊烯 １ ０ ％亚硫 酸钠溶液 、 二百 毫升 饱和碳 酸氢钠和一百毫升饱和氯化 钠 １ 一醇（ ２ ） 、 零点一 四克双 乙酰酮氧钒加 入到三 角瓶 中 ， 再加 入十毫 的混合液 ， 搅拌反应五十分钟 ， 加入 活性 炭 ， 搅拌 十分钟 。分离 有机 升元 水二氯 甲烷 ， 磁力搅拌五分钟 。 缓慢点加 十九毫升 ３ ｍｏ ｌ ／Ｌ的 相 ， 过滤， 用饱和氯化钠溶解洗 涤两次 ， 低温 干燥 ， 得棕红色固体 。 ３ 讨 论 ｔ — Ｂ ｕ Ｏ Ｏ Ｈ的二氯 甲烷溶液 （ 五 十分 钟 内加 完） ， 在１ ８ — ２ ０ ℃下搅 拌反 应３ ． ５ 小 时。将 反应 液温度 降 ０ — １ ｏ Ｃ，滴加 三十毫升饱和亚硫酸钠 目前 ， 生产 恩替卡韦 片的厂家较 少 ， 主要 以江 苏正大 天晴药业 （ 五 十分钟 内点加完毕 ） ， 滴加过程 温度控制在 １ ８ — ２ Ｏ ℃。搅 拌丽小 股份有限公司为主。 对 恩替 卡韦关键 中间体的合成工艺进行研究有 时， 温 度控制 在 １ ８ — ２ ０ ￣ Ｃ。分 离 出有机 层 ， 水层用 二氯 甲烷萃取 三 着 积极 意义 。 按上述 实验方法进行三批生产 。 结果表明该工艺稳 定。 次， 合并 有机层 ， 饱和食盐 水洗涤 ， 用薄膜旋转 蒸发仪浓缩 ， 得棕 红 该 工艺 比原工艺操作简便 ， 收率高 。 色液体 ， 收率 ８ ５ ％。 参 考 文 献 ２ ． ２ （ １ Ｓ ， ２ Ｒ， ３ Ｓ ， ５ Ｒ ） 一 ３ 一苄氧基 一 ２ ［ （ 苄 氧基） 甲基卜６一 氧杂二 环 ［ １ ］ 夏淑 林 ， 张振华 ， 叶 ， 李 旭． 恩替 卡韦治疗慢 性 乙型肝 炎患者疗 ［ ３ ． １ ． ０ ］ 己烷 的合成 效观 察 【 Ｊ ｌ ＿ 实 用肝 脏 病 杂 志 ， ２ ０ １ １ （ ３ ） ． 将 三点 四五克氢化钠和一百毫升无 水 Ｔ Ｈ Ｆ在氮气保护下加人 ｆ ２ １ 马建明． 恩替卡 韦治疗 Ｈ Ｂ ｅ Ａ ｇ阳性慢 性 乙型肝 炎早期 Ａ【 Ｊ Ｔ升 高 Ｊ １ ． 实用 肝 脏 病 杂 志 ， ２ ０ １ ０ （ ５ ） ． 到 五百毫升 三颈烧 瓶 中， 搅拌五分钟 ， 点加 上部反应产 物的无水 四 的 临床 特 征 『 氢 呋喃液 （ 温度控制 在 ６ － ８ ℃） ， 点加完 毕后 在 １ ８ ￣ ２ ０ ￣ Ｃ下反应 四小 『 ３ ｌ 刘林 华 ， 陈新月． 抗 乙型肝炎病毒 新药—— 恩替卡 韦ｆ Ｊ １ ． 国际流行 时。反应 完加入九点五毫升苄溴 和零 点五克（ Ｃ ４ Ｈ ９ ）Ｎ Ｉ ， 搅拌 １ ２ 小 病 学传 染病 学杂志， ２ ０ ０ ６ （ １ ） ． 时， 温度控制在 １ ８ － ２ ０ ￣ Ｃ。反应 结束 后加人二 十毫 升乙醇搅拌二 十 ｆ ４ 】 陈强． 恩 替卡韦和干扰 素对慢性 乙型肝炎抗病毒 治疗的效果分析 分钟 ， 减压 回收有机溶剂 ， 加入一百毫升水 ， 通过 Ａ Ｂ ８大孔树脂 。先 【 Ｊ Ｊ ． 中国现代 医生 ， ２ ０ ０ ９ （ ２ １ ） ． 用两倍 柱体积水 洗脱 ， 弃 去洗脱液 ， 再用八倍 柱体 积的 ６ ０ ％ 乙醇洗 ｆ ５ １ 周英 ， 李剑萍 ， 关玉娟． 恩替卡韦与替比夫定治疗成人慢性 乙型肝 脱。 用 薄膜旋转蒸发仪 回收乙醇 。 将浓缩液用 乙醚萃取 四次 ， 用 薄膜 炎的疗效比较【 Ｊ ］ ． 中国医院药学杂志， ２ Ｏ Ｌ Ｏ （ ２ ３ ） ． 旋转蒸发仪浓缩 ， 得棕红 色油状物 。 将棕红 色油状物上硅胶柱 ， 用石 ［ ６ 】 陈强 ， 邱邦 东． 恩替 卡 韦对慢 性 乙型肝 炎抗病毒 治疗的效果 分析 Ｊ ］ ． 四川 医学 ， ２ ０ ０ ９ （ １ ２ ） ． 油醚和乙酸 乙酯混合液（ ３份石油醚和 １ 分乙酸乙酯 混合 ） 洗脱 。用 『 薄膜旋转蒸发仪浓缩 ， 得棕红色物质 。产率百分之七十。 ［ ７ ］ 王德 步 ， 常建平， 武颖． 恩替卡 韦联合 中药治疗慢性 乙型肝 炎的临 ２ ． ３ ｆ １ Ｓ ， ２ Ｓ ， ３ Ｓ ， ５ Ｓ ） 一 ５ 一（ ２ 一氨基 一 ６ 一苄氧基 一 ９ Ｈ一嘌呤 一 ９ 一基） 床 观 察 【 Ｊ １ ． 包头医学， ２ ０ ０ ９ （ ２ ） ． ３ 一苄 氧基 一 ２ ～ 【 （ 苄 氧基） 甲基］ 环戊醇的合成 【 ８ １ 朱宇佳． 恩替卡 韦联合抗 乙型肝 炎转移 因子对慢性 乙型肝 炎疗效 将十毫升 无水 Ｎ， Ｎ 一二 甲基 乙酰胺 、 １ １克 ０ － ６ 一苄基 鸟嘌呤和 观察ｌ Ｊ １ ． 医学综述 ， ２ ｏ ｏ ９ （ ２ ２ ） ． 两点二三 克 Ｉ ｍ 在氮气保 护下加入五百 毫升三颈烧 瓶 中，充 分搅 【 ９ １ 李庆彦 ， 刘凤 华 ， 赵洪奎． 恩替卡 韦致上肢 周围神 经损 害 １ 例ｆ Ｊ Ｉ ． 中 拌， 在 １ １ ０ ～ １ ２ Ｏ ℃下反应 ６ ０分钟。 冷却至 １ ８ － ２ ０ ， 滴加上步反应产 国新 药 杂 志 ， ２ ０ ０ ７ （ ２ ） ． 物的无水 Ｎ， Ｎ ． 二 甲基乙酰胺 溶液 ， 完毕后在 搅拌条件 下一百 四十 『 ｌ Ｏ ］ 杨焕； 治 疗慢 性 乙型 肝 炎 创 新 性 药 物 的 临床 试 验 设 计 及 关 注 要 点ｌ Ｊ １ ． 中国临床 药理 学与治疗学 ， ２ ０ ０ ８ （ ２ ） ． 度 下反应 四小 时。反应完 毕后 温度降至 １ ８ — ２ ０ ， 滴加一点 八毫升
开题汇报-恩替卡韦的合成讨论
11中间体9去保护基团MMT,BnO，等，得到最终产物恩替卡 韦11
（1）原文中用二氯甲烷，甲醇，氯仿，乙醇的混合液溶解 ，过滤出去不溶性杂质，滤液浓缩得到白色固体。
【朱映光】 没有用氯仿 （2）纯化：原文 CPH-20树脂柱子，水，5%乙腈-水，7.5%， 10%，15%，20%，淋洗。 【朱映光】只用水，6%乙腈-水，梯度洗脱，得到白色固体 。产率81%。
参考文献
[1] 陈琨，欧阳贵平，任志尧等,精细化工中间体 [ J] 。2008,38（2）.16-21. [2] 郭理维. 抗乙肝新药Entecavir的合成新路线研究【D】2006 [3] 王艳霞，张莉莉，杜宁。医学研究与教育[ J] 。2009，（26）3：89-91. [4]朱映光.抗乙肝新药Entecavir及抗高血压新药ALK重要中间体的合成研究 【D】2005， [5] Guo L W. A new route for synthesis of entecavir [ J] . Chinese Chemical Letters, 2006, 17: 907- 910. [6]冉茂盛 .抗乙肝药物恩替卡韦重要中间体的合成【D】2007 [7]温钦清 ,郑国钧. 合成恩替卡韦重要中间体工艺的优化.2011 [8]李荣东等. 抗乙肝病毒药物恩替卡韦的合成2 [9] Robert Z P, William A S S. Hydroxymethyl( methylenecyclopentyl) purines and pyrimidines [ P] . US: 005206 244, 1993- 04- 27. [10] Bisacchi G S, Sundeen J E. Improved process for preparing the antiviral agent [ 1S- (1α, 3α, 4β)] - 2- amino- 1,9- dihydro- 9- [ 4-hydroxy - 3 - ( hydroxymethyl) - 2 - methylenecyclopentyl] - 6H -purin- 6- one[ P] . US: 09 809 964, 1998- 03- 12.
一种恩替卡韦的合成方法[发明专利]
![一种恩替卡韦的合成方法[发明专利]](https://img.taocdn.com/s3/m/a9c80727a1c7aa00b42acba5.png)
专利名称：一种恩替卡韦的合成方法专利类型：发明专利
发明人：赵明亮
申请号：CN201410462426.9
申请日：20140911
公开号：CN104230933A
公开日：
20141224
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明公开了一种恩替卡韦的合成方法，该方法经多步反应合成恩替卡韦，所涉及中间体易于分离纯化，所需试剂均为常规试剂，价格低廉，性质稳定，合成操作简单，所得产品纯度高，具有很好的工业化前景。
申请人：赵明亮
地址：211200 江苏省南京市溧水区经济开发区柘宁东路369号南京天丰药业
国籍：CN
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恩替卡韦4'-氨基酸酯化衍生物的合成及生物活性评价
恩替卡韦4'-氨基酸酯化衍生物的合成及生物活性评价冯德日;汪亚伦;李靖岩【摘要】恩替卡韦是一种常用的治疗乙型肝炎病毒的拟核苷类药物,可以显著的抑制病毒HBV-DNA在人体内的复制水平,降低HBV-DNA在人体血浆中的含量;但临床实验表明恩替卡韦在人体中的口服生物利用度偏低,稳定性不好.选择性的合成了8种恩替卡韦4'-氨基酸酯化衍生物,以期提高其在体内的吸收效率;并保留其抗HBV活性.所有的化合物之前均未见报道,其结构经ESI-MS和1HNMR确证,同时其对于Caco-2细胞的膜渗透活性及其在HepG 2.2.15细胞中的抗HBV活性都在体外进行了进一步的评价.结果表明与恩替卡韦相比,所有的4'-氨基酸酯化衍生物的膜渗透活性都有一定程度的提高,同时化合物5c还表现出了与恩替卡韦相接近的抗HBV活性.【期刊名称】《科学技术与工程》【年(卷),期】2014(014)025【总页数】5页(P160-164)【关键词】恩替卡韦;氨基酸酯化衍生物;生物活性评价【作者】冯德日;汪亚伦;李靖岩【作者单位】沈阳医学院,沈阳110034;沈阳医学院,沈阳110034;沈阳医学院,沈阳110034【正文语种】中文【中图分类】O626.3乙型肝炎病毒(HBV)感染是一个全球关注的问题，世界上大概有3.4～4.0 亿HBV 感染患者［1］。
恩替卡韦［2—4］是一种临床上常用的拟核苷类抗HBV 药物，其主要是通过特异的阻断HBVDNA 在细胞内的复制和逆转录过程，来抑制HBV 在体内的活性［5］。
但是临床实验表明，由于其较大的分子极性以及较弱的水溶性，导致恩替卡韦在人体中的吸收效率相对较低，稳定性不好;其在人体中的平均口服生物利用度仅为46.3%，这一特性为恩替卡韦在临床上的应用带来了很多不便。
近年来一些文献报道通过对于一些拟核苷类药物进行特异的氨基酸酯化修饰，将其制备成氨基酸酯化前药，可以显著的提高其在体内小肠中的跨膜效率，进而提高其在体内的口服生物利用度［6—9］。
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▪ 用钠沙 （自制） 反应时间短，彻底，质量高。
▪ 用氢氧化钠 反应慢，不好分离。
▪ 用氢化钠 操作简单，原料价格便宜，而且氢化钠颗粒小，反应时
间较短，但是产品质量不如使用钠砂得到的产品质量好
▪ 用钠块 反应效率不高，内部的钠不好反应。
▪ 4 硼氢化氧化得到中间体3（以产率20%计）
▪ 6烷基化得到中间体5
▪ 室温搅拌后，在冰水浴冷却下缓慢滴加入1M的NH4Cl水溶液 ，快速搅拌5min，分层。水相依次用乙酸乙酯，二氯甲烷萃 取，与有几层合并，MgSO4干燥。浓缩得到黑棕色油状物。 硅胶柱纯化，己烷，10%乙酸乙酯-己烷，25%乙酸乙酯-己烷 ，梯度洗脱。合并浓缩。
N
NHM M T
BnO O Bn
N N
O
B nO
N
N
NHM M T
Z n ,P b C l2 ,C H 2 I2 ,T iC l4
B nO
MMT:对甲氧基苯基二苯基氯甲烷 DMAP:4-二甲氨基吡啶 结构式
BnO BnO
BnO BnO
OBn N
N
N
N
NHMMT
HCl
O
N NH BCl3
N
N
NH2
OH OH
▪ 5环氧化反应得到中间体4
▪ 没有柱层析，直接下一步反应。
▪ 【四川大学，冉茂盛】减压浓缩得到粗品，硅胶柱纯化( 洗脱剂:石油醚:乙酸乙脂=4:1)，得到黄色油状物2.4，产率 73%，
▪ 【朱映光】减压浓缩得到粗品，粗品通过硅胶柱纯化(洗 脱剂:乙酸乙酷:石油醚=1:3)，得到淡黄色油状物.2.9g，产 率:81.5%，
▪ 原文：硅胶柱纯化，分别用己烷，5%己烷—乙酸乙酯，10% ，15%，淋洗得到无色油状物。
▪ 浓缩后，粗品先减压蒸馏后再通过硅胶柱纯化(洗脱剂:乙酸 乙醋:石油醚=1:5)，得到淡黄色油状物16.99，产率:69%，【 朱映光】
▪ 硅胶柱纯化(梯度洗脱，洗脱剂先是石油醚，然后换为石油醚 :乙酸乙脂=3:1)，得到无色油状物。产率21%。【四川大学， 冉茂盛】
优点：ETV抑制乙肝病毒的速度快且不反弹，口服吸收度 良好，生物利用度高，半衰期长，作用持久，耐药性低且 不良反应少。
因此恩替卡韦的合成研究及工艺优化具有十分重要的研究 意义和医学价值。
O N
N
H2N
N
N
H
HO
Ø商品名： Baraclude(博路定)
Ø英文名： Entecavir
Ø化学名： 2-氨基-1，9-二氢-9-
▪ 恩替卡韦（Entecavir，ETV）
是一种能有效抑制乙肝病毒(HBV)复制的2’一脱氧鸟嘌呤 碳环核苷类似物。本品由美国BMS公司研制开发，已于 2005年3月首次在美国上市，并于2006年3月份在中国上市 。
其作用机制为ETV 在细胞内磷酸化为ETV 三磷酸，它是ETV 在肝细胞内抑制HBV-DNA 聚合酶的活性成分，它的作用 靶点是HBV-DNA 聚合酶和反转录酶，通过抑制该酶，而 抑制前基因组RNA 逆转录复制HBVDNA负链，进而抑制正 链的合成，从而阻断HBVDNA的装配和延伸，最后达到阻 断HBV 的复制。
corey 内酯
▪ 2006年，华东师范大学郭里维等[2]，[5] 设计出一条优化的路 线，和以往方法比较, 主要的区别在于该方法致力于怎样合成 出手性中心碳, 并且将碱基怎样连接到该手性碳上。
Emily 等[13]经由碳- 硅氧化制备恩替卡韦的方法。
三 实验方案
(一)碳环的合成 一种是以环戊二烯为起始原料和结构框架，再通过手性试 剂和其它等方式引入各个官能团;另一种则是以直链取代 烃为原料，通过自由基环化等方式关环，再对环上取代基 进行修饰以得到所要产物
▪ (二)碱基鸟嘌呤的引入 一是通过已和碳环连接的含氮取代杂环关环反应得到;二是 鸟嘌呤通过碳环上环氧开环，发生亲核取代引入;第三种 是鸟嘌呤与碳环上的轻基发生Mtisunobu反应引入。
▪ 原料易得。以廉价的环戊二烯为原料，而且其他原 料在国内都已经商业化，易于购得。
▪ 步骤简便。该路线中经过五步就得到关键中间体5， 步骤的简化一定程度上提高了整个反应产率。
BnO HO
t-BuOOH VO(aca
L iH ,D M F
BnO NH2
BnO
O
N OH
N
BnO
O
NaH
BnBr OBn
BnO
5
N
N
NH2
MMT
E t3N ,D M A P
B nO
N OH
N
O Bn
N
D e s s -M a rtin O x id a tio n
▪ 各步反应都很典型，尤其在制得关键中间体5的几步 反应，机理明确，可操作性强。
本文的重点是在制备中间体时要优化条件，提高产 率，使其更适于工业化。
详细步骤
▪ 1聚环戊二烯解聚
在100ml的圆底烧瓶中加入？环戊二烯二聚体和几粒沸石，连接上一 个30cm的韦氏分馏柱（或者一般的空气冷凝管），氮气氛围保护。 分馏柱头连上温度计和冷凝管，尽快的将油浴加热到170度以上使二 聚体解聚。但是要控制分馏头的温度不要超过45度，收集40-45的馏 分，接受瓶中加入无水氯化钙，并用冰水浴冷却。
优选开题汇报恩替卡韦的合成讨 论
▪ 危机与困境
抗病毒治疗是慢性乙型肝炎治疗的核心问题。但是 目前治疗乙肝的药物可选择性非常少，到2004年为 止，国际公认的抗HBV药物仅有α一干扰素(IFN一α) 、拉米夫定(lamivudine，3TC)及阿德福韦二吡呋酯 (Adefovirdipivoxil)。然而临床研究表明，以上抗病毒 药物导致抗药性，一旦病人产生抗药性，病情复发 将难以控制。
O N
NH
N
N
NH2
▪ 2006年张磊等[12]人发明了
以后总新的路线合成，以环
戊二烯为原料，制备关键中 间体corey 内酯，内酯发生 Prins反应、水解、上苄基保 护基、内酯的羰基a位羟氧 化、四氢铝锂还原、丙酮叉 保护mitsunobu反应、偕邻 二醇的高碘酸钠氧化、硼氢
化钠还原、羟基脱水亚甲基 化、脱除苄基保护基等反应( 包括一步侧链的合成)完成 Entecavir的全合成。
[(1S,3S,4S)-4-羟基-3-羟甲基-2-亚甲
OH
基环戊基]-6-H-嘌呤-6-酮
恩替卡韦
二 研究进展
▪ 现在工业化的，使用最广泛的是由美国BMS公司 [10]-[11]申请的专利。
Route 1:BMS专利路线
Na
Na
B n O C H 2C l,T H F
-70℃
O Bn
1.(-)-1PC 2B H 2.H 2O 2,N aO H