心衰导致心律失常的机制与进展

心衰导致心律失常的机制与进展

摘要

心力衰竭（心衰）总是和危及生命的室性心律失常相关，但室性心律失常也最容易引起心衰。本文简要回顾了心衰中的电生理重构、细胞内钙摄取和导致心律失常的机制。细胞解偶联，纤维化是主要导致心律失常的因素，饮食和心室壁扩张被认为是可调节机制。目前右心衰的研究还远远不够，心力衰竭的发病机制和新的诊断和治疗措施还需要深入研究。

关键词：心力衰竭；心律失常机制：细胞偶联；纤维化；饮食；心室扩张

1.引言

心衰总是和危及生命的室性心律失常相关。心衰住院病人50％死于泵衰竭，其余则由心律失常所致。这些心律失常的机制不同，且依赖于不同的电生理改变，这些改变不仅由心衰本身所致，更是由导致心衰的进程所引起。

心衰的定义值得商榷。通常认为它是一种综合征，即心脏的泵血功能不足以供应足够的血液和氧气给器官（包括心脏本身）。心衰是各种心脏病理改变的最终路径，其中最常见的是心肌梗死。心梗发作后的一段时间，心肌损伤和收缩功能下降通过心肌肥大来代偿，最终会导致心衰。其他心血管疾病也最终导致心衰：先天性心脏疾病，心脏瓣膜疾病，高血压，扩张型心肌病，肥厚型心肌病，致心律失常型右室心肌病，心动过速依赖性疾病等等。心衰的主要电生理改变和心律失常发生的机制取决于引起心衰的病因。心律失常的发生同样与电生理的基础有关。这就是为什么心衰导致的心律失常这么难治。

心衰过程中的电生理改变多种多样，主要取决于原发病，并涉及到离子通道重构，钙离子摄取，细胞外基质重构，疤痕组织出现，交感神经系统和肾素-血管紧张素-醛固酮系统的激活，心脏扩张和拉伸等。心衰引起的心肌缺血也会导致心律失常。因此，心衰并不能简单

的看作是一系列电生理改变。

心衰后发生的一系列复杂电生理变化，不同的动物模型显示有所不同。家兔心脏压力和容量负荷模型中的心脏电生理改变并不一定能在家犬起搏诱导的心梗模型中观察到，或在基因突变的老鼠模型中看到。另外，心衰患者的药物或非药物治疗来帮助改善血流动力学功能，治疗呼吸困难，收缩同步化，抑制心律失常等，未能在动物模型上充分体现，这又限制了实验成果的临床应用。

本文将重点讨论心衰导致心律失常的常见因素，包括离子通道重塑，细胞解偶联，钙稳态失衡，细胞外基质变化，心肌拉伸的电生理效应，以及心衰患者电生理改变的能量代谢与饮食调节和右心衰竭的问题等。

2.离子通道重塑

无论是心衰模型，还是心衰患者，其特征是动作电位延长，复极储备减少（图1）。复极储备指复极代偿能力，可使复极电流减少，或使除极电流增加（通过药物，基因突变、病理或代谢改变），临床上可见T波改变和QT间期延长。T波改变通常认为是心肌损伤。组织损伤虽可影响心室复极，但仍缺乏直接证据。

另一个复极储备减少的表现是T波电交替。通常认为T波电交替是心脏猝死的预警器。实际上，急性心肌缺血时，房颤比T波电交替发生更早。最近，可以监测心跳间微小的T波改变，但Jackson等人在一组心衰患者中使用微小T波交替分析（MTWA）技术发现，多数情况下测试结果不确定，对心衰的危险分层也无益。

心衰时心室动作电位（AP）延长与钙离子的变化相关。AP时限延长通过提高振幅和/或增加钙离子来代偿收缩的不足。AP时限延长是由于复极电流 Ito和IKs减少，同时可能包括内向晚钠电流增加。某些严重心衰模型，IK1电流减少推迟了终末复极，并降低膜在静息状态下的稳定性，使心肌更容易自发性除极。

晚钠电流的存在虽已得到公认，但钠离子通道的重构仍取决于使用的心衰模型。在犬心梗模型，从边缘区心肌取材已证实了钠离子通

道的重塑会导致钠电流峰值的降低，并使动作电位传导减慢。

2.1 QT间期延长与心律失常

QT间期延长多发生早期后除极(EADs)，又可诱发尖端扭转型室性心动过速或心室纤颤，EADs通过折返机制诱发心律失常。家兔的压力和容量负荷模型描述了心律失常局部和折返的机制，并在心衰患者的心肌证实了EADs的存在，但不会导致持续的心律失常。因组织少难以维持折返持续。

心衰患者QT离散度增加与复极离散度增加相关，易导致折返性心律失常，特别是当某些复极延长的区域传导减慢时。细胞解偶联暴露不同区域复极的不同，复极的差异性，可导致传导减慢和折返性心律失常发生。

3.细胞解偶联

3.1 组织间隙连接蛋白43的表达与传导

组织间隙连接蛋白43（Cx43)下降也是心衰的主要特征。心衰使Cx43表达下降50％，部分蛋白质去磷酸化。Cx43主要负责细胞之间的电信号传导和物理信息交流。肌细胞连接蛋白通常出现在肌细胞的较短面，但心衰过程中Cx43重新分布，也可出现在肌细胞的较长面。

细胞偶联对心脏的电活动很重要。Cx43大量减少时才出现传导的改变。心脏猝死和心律失常家兔心衰模型中，Cx43的表达减少却增加了心外膜的传导速度，QRS波群时限也延长了，这可能与心肌细胞肥大有关，传导速度的增加不可能完全代偿肥大引起的改变。

已使用药物维持Cx43的磷酸化状态，以此增加细胞间偶联。已报道缝隙连接改造剂能增加（心房）传导速度和防止缺血导致的传导减慢。

Cx43是一个大分子复合体，钠通道也存在于这个复合体之中，复合体的部分改变势必影响其它部分。心衰患者钠离子通道的功能障碍可能伴随着Cx43的下调，也见于钠通道直接高频诱导缺失的情况下。

3.2 组织间隙连接蛋白43的表达与复极

间接证据表明，细胞间的解耦联也可影响心衰患者的QT间期。QT间期延长同样可以在拥有生理心率的人体上观察到（图2A)。虽然以生理上不可能的低心率刺激心室肌细胞，可以发现动作电位时限延长，但以4赫兹的生理刺激速率刺激同一心脏取材的心室肌细胞，却不能观察到动作电位的延长（图2）。从心衰家兔心脏的LV游离壁取的组织样本中，Cx43的表达减少了约50％。假设细胞间解偶联对细胞间传导速度带来的负面效应可以被细胞尺寸的增加（有利于传导）所代偿的话，那么细胞间传导速度并未改变，约是24到25cm/s。不变的传导速度和增加的细胞体积的净效应延长了细胞间传导的激活时间。这已经被电脑模拟的200个肌细胞之间的跨壁电流所证实，头100个细胞拥有心内膜的特征（长动作电位时程，缺乏Ito），后100个拥有心外膜的特征（短动作电位时程，增加Ito），正如图2D的左边表格所示。在可控的条件下，这个模型使用相同体积的（图2B）细胞，需要8μs缝隙连接电导来确保传导速度保持在25cm/s。心外膜下细胞复极化比心内膜下心肌细胞提前了90％约2毫秒（图2D，中）。如果GJ即缝隙连接电导减半至4μ和使用相同（图2B）尺寸的心衰细胞，同时维持本身的动作电位特性，传导速度会保持在24到25cm/s，但是跨壁传导激活时间就会延长约10ms。结果心衰组相对正常组，早期激活到晚期复极的时间增加了7ms。实际上，心外膜复极要晚于心内膜复极。

这些模拟结果表明细胞偶联的减少不仅增加了跨壁传导激活时间，并且揭示了复极存在的内在特性。这些效应的联合作用导致了早期激活和晚期复极之间的时间延长，这或许可以解释QT间期延长而正常的动作时程不变，同时也可以解释T波的倒置。虽然这对一般肌细胞的模拟效应看起来很小，但可能在完整的心脏表现的更加明显。

4.钙离子稳态性改变

心衰同样会涉及到Ca2+离子摄取的改变，健康心脏的收缩力与收缩频率正相关，在心衰患者就会颠倒过来。这种颠倒常由钙离子的瞬