新型抗精神病药的受体药理学

抗精神病药物多巴胺D2受体解离常数 (K)
1000
氯氮平
K at D2 10 (or D4)
100
硫利达嗪
氟哌啶醇 瑞莫必利 吗啉吲酮
三氟拉嗪 奋乃静 雷氯必利 氟哌噻吨
D4
氯丙嗪
S-舒必利
nM
1
0
0.1
1 10 100 nM 血浆游离抗精神病药物浓度
1000
From: Seeman P, Neurosychopharmacology: The Fourth Generation of Progress, 1995
• 阻断口运动障碍5
(TD改善) (改善抑郁症状, 认知功能)
+
–
+/–
–
?
?
?
+
+
–
–
• 提高 前额叶C-fos 表达6-8 +
1. Skarsfeldt T. Eur J Pharmacol. 1995;281(3):289-294. 2. Corbett R, et al. Psychopharmacology (Berl). 1995;120(1):67-74. 3. Meltzer HY, O'Laughlin IA. Presented at: SFN 29th Annual Meeting; Oct 23-28, 1999; Miami Beach, Florida. 4. Corbett R, et al. Psychopharmacology (Berl). 1995;120(1):67-74. 5. Rosengarten H, et al. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 1999;23(8):1389-1404. 6. Robertson GS, Fibiger HC. Neuropsychopharmacology. 1996;14(2):105-110. 7. Sebens JB, et al. Eur J Pharmacol. 1998;353(1):13-21. 8. Robertson GS, et al. J Pharmacol Exp Ther. 1994;271(2):1058-1066.
其它受体药理学特点
• • A10 选择性1
(低EPS, TD)
OLZ RIS ZIPQUET CLOZ HAL + – – + + – + + – – – – +/– – + +/– – –
• 阻断 NMDA 2
e.g., PCP (精神症状,阴性症状, 认知功能均改善) (认知功能改善)
• 增强乙酰胆碱功能3,4
新型抗精神病药的受体药理学 及疗效区别
多巴胺通路
基底节 伏隔 核 黑 质
a
b
c
hypothalamus 下丘脑
d
被 盖
D2 受体拮抗
•中脑-边缘系 阳性症状 阴性症状 心境症状 认知症状 EPS 催乳素
•中脑-皮层
•黑质-纹状体 •结节-漏斗
J Clin Psych 1998(16) (monograph)
抗精神病药物临床作用的基础.
(Kapur and Seeman, Am J Psychiatry, 2001)
抗精神病药对多巴胺D2受体的相 对结合率
100

奎硫平 氯氮平
10
“疏松”

1

0.1
奥氮平 寿廷多 齐哌西酮 氯丙嗪 氟哌啶醇 氟奋乃静 利培酮
精神分裂症的谷氨酸假说
• NMDA 受体功能减低， 非NMDA 受体谷氨酸活性增高 (Olney JW & Farber N, 1995)。 • 非NMDA 受体谷氨酸活性增高引起 失神经支配的症状 (Olney JW & Farber N, 1995)。 • 慢性精神分裂症患者谷氨酸水平降低。 • 酚环啶是一种非NMDA 拮抗性拮抗剂，可以引起 精神病性 症状 (Olney JW & Farber N, 1995)。 • 应用抗精神病药进行早期干预比不进行早期治疗者，病情 恢复的快。 (Wyatt RJ, 1995).
受体药理学与抗精神病药的急性 期疗效
• 第二、第三代抗精神病药对阴性症状疗效优于 第一代药物。与5HT2a受体作用有关
• 再普乐等第三代药物对急性精神分裂症疗效优
于氟哌啶醇。但利培酮与氟哌啶醇相当。可能
与DA、5HT以外的作用有关，如NMDA
• 起始大剂量再普乐可更快地控制精神病发作。
治疗剂量可迅速调整到正常范围
D2快速解离假说
(Kapur and Seeman, 2001)
非典型抗精神病药物的复合受体
•多受体抗精神病药物
(氯氮平 及其相关药物)
氯氮平 奥氮平 奎硫平
•
拮抗5-HT2/D2 抗精神病药物 (由氟哌啶醇衍生而来)
利培酮 寿廷多 齐哌西酮
From: Shen WW, Annales of Clinical Psychiatry 1999; 11: 3: 145-157
DA
DA DA DA DA DA 突触后神经元
结合力中等或 “松散”
DA
结合“松散 ” 较少引起 DA DA D2 受体上 突触后神经元 调，对内源 性AD更具 DA 反应，因此 DA 较少EPS 和 催乳素升高
DA
Seeman, Talerico: Mol Psych 1998 3(2) Kapur, Seeman: J of Psych & Neuro 2000:March
尾状核 通过黑质纹状体 DA束 呕吐中枢 锥体外系症状 抑制呕吐
A9 A4 A1
解释非典型抗精神病药物 “非典型” 的假说
5-HT2/D2 比率假说
(Meltzer HY et al. 1989)
D4/D2比率假说
(Seeman et al., 1994; Seeman et al., 1997)
多巴胺 K (1.5 nM) “紧密”
From: Seeman P and Tallerico T, Molecular Psychiatry 1998; 3:123-134
D2 亲合力差异对长期治疗的影响
DA DA DA
结合力大 “紧密”
DA DA DA
DA 突触后神经元
结合“紧密 ” 可导致 DA DA受体上 突触后神经元 调，引起复 发。更多导 致TD
• MARTA（Munti-Acting Receptor-Targeted Antipsychotics, 多 受体作用的抗精神病药）
– 氯氮平、再普乐、奎硫平
D2 快速解离 (一过性 D2 占有) 假说
所有抗精神病药物 (典型 或非典型) 以相同的比 率结合于 D2受体.
它们的差别在于从D2受体上解离速度的不同 对D2受体的快速解离 Koff 和低亲和力是非典型
奥氮平 5-HT2 和 D2 占有率
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0
• • • • • •
• • • •
•
•
• •
• • •
EPS + 催乳素增高
• •
•
• D2 数据
• 5-HT2 数据
10 20 30 40 50
0
奥氮平剂量 (mg/day)
From: Kapur et al. , 2001
多巴胺神经元的解剖定位
定位 A16 DA神经束起源 嗅球 DA神经束支配 嗅束 病理生理功能 嗅觉
A12-14
下丘脑
弓状核 室旁核
内侧隆起
结节漏斗束 通过门循环传导
通过释放催乳素释放抑制因子
刺激催乳素的释放
A 10
室被盖区 (或 Tsai 区 )
黑质 化学受体调控区 脊髓
伏隔核 / 抗精神病作用 通过中脑肢体皮质 / 皮质DA束
抗精神病药既往分类
• 经典Leabharlann Baidu典型）抗精神病药
– 在治疗剂量下出现EPS，并与剂量相关 – 按照化学结构再分类
• 不（非）典型抗精神病药（新型抗精神病药）
– 按受体作用谱分为： • DSA（Dopamine-Serotonin Antagonists, 多巴胺-五羟色胺拮抗 剂）
– 利培酮，Sertindole(寿廷多)，zipracidone(齐哌西酮)
抗精神病药的新分类
抗精神病药 第一代
(如氟哌啶醇、氯 EPS/TD严重 丙嗪)
EPS/TD
催乳素
疗效
仅对阳性症状有效
对阳性和阴性症状 均有效
升高
第二代
EPS (TD?)与 (如利培酮、齐哌 剂量有关 西酮) 第三代
升高
(如氯氮平、再普 EPS/TD较少 不升高 乐、奎硫平)
疗效广谱
Maguire G. Journal of Clinical Psychiatry. 2002. 63 (Suppl 4): 56-62.