血栓形成及抗组织因子药物研究进展

会医学等诸多边缘学科相结合，向整体医疗发展；老年人疾病的防治要向专业化发展，开设老年医院、老年病区、老年门诊，重视老年病的特殊性和复杂性，改变分科门诊、分科住院与老年人整体医疗不相适应的弊端，加强全科医生和老年病专科医生的培训，为老年人提供全方位、高质量的医疗卫生服务。3.5重视老年人的精神文化需要，预防心理疾病，保障精神健康

孤独、疾病、不被认同和关注等因素，引发的老年人心理和

精神问题近年来呈高发趋势，由此带来一系列严峻的社会问题。随着社会老龄化的加速，应及时、尽早采取措施对老人的心理和精神健康进行干预。我国老年人的心理健康状况不容乐观，据上海市精神卫生中心的一项抽样调查显示，该市70%的老人或多或少存在着不同程度的心理问题。这份抽样调查显示，27%的老人有明显的焦虑、忧郁等心理障碍，0.34%的老人有一定的精神分裂症状

〔14〕

。因而，公共卫生在关注老年人

身体健康的同时，也不能忽视其精神健康，需要加强心理引导、干预，帮助老年人形成乐观、积极的精神状态，这样才能真正让老年人安享晚年。

综上所述，中国人口的老龄化有特殊的社会、经济、历史原因，对我国的公共卫生服务也提出了新的任务，唯有以现实国情为基础，

动员各方面的力量，才能保障我国老年人的晚年幸福生活，让老年人享受到政府和社会的关爱。4

参考文献

1

国家统计局.2010年第六次全国人口普查主要数据公报（第1号）〔EB /OL 〕，http ：// /tjfx /jdfx /t20110428

_

402722253.htm ，

2011.2国家统计局，第五次人口普查数据〔EB /OL 〕，http ：// /tjsj /ndsj /renkoupucha /2000pucha /pucha.htm ，

2000.3

全国老龄工作委员会办公室，中国人口老龄化发展趋势预测研究报告〔EB /OL 〕，http ：// /file /20061213lnqs.pdf ，2007.4卫生部统计信息中心.第三次国家卫生服务调查分析报告〔M 〕.北京：中国协和医科大学出版社，

2004：20-3.5

中国老龄科学研究中心社会保障和产业研究室.我国老年人慢性病现状及发展趋势报告〔EB /OL 〕http ：// /view /742d421e650e52ea5518986b.html ，2005.6钱诗金.老年应注意的心理问题，健康从心开始〔M 〕.北京：中国物资出版社，

2010：11-2.7全国老龄工作委员会办公室.中国老龄事业的发展〔R 〕.2006：9-13.8郭

平，陈

刚.2006年中国城乡老年人口状况追踪调查数据分析

〔M 〕.北京：中国社会出版社，2009：28-9.

9朱庆芳.我国老龄化社会的特点、问题和对策〔J 〕.中国党政干部论坛，

2005：8.10陈文玲.对我国医药卫生体制基本框架的思考与建议〔J 〕.宏观经济研究，

2008；（7）：3-10.11陈锡文.中国农村经济体制变革和农村卫生事业发展〔J 〕.中国卫生经济，

2001；（1）：1-3.12张连辉.从我国卫生保健现状看社区卫生服务的发展〔J 〕.中国康复，

2006；2（4）：285.13

张新花，顾慰莉.发展社区卫生服务促进医疗事业发展〔J 〕.新疆医学大学学报，2007；30（5）：530.14

程红根，张

乐.透视老年人心理健康

〔J 〕.瞭望，2006；47：24-5.〔2011-09-06收稿2012-03-12修回〕

（编辑赵慧玲)

血栓形成及抗组织因子药物研究进展

唐

宁

（南京晓庄学院生物化工与环境工程学院，江苏

南京211171）

〔关键词〕血栓；凝血；组织因子；组织因子抑制剂〔中图分类号〕R543.6

〔文献标识码〕A

〔文章编号〕1005-9202（2013）01-0222-03；doi ：10.3969/j.issn.1005-9202.2013.01.111

第一作者：唐

宁（1978-），女，博士，副教授，主要从事心血管药理学的

研究。

血栓是指在机体血液中，由于血小板聚集或血液凝固等在心血管内形成的固体。无论是动脉血栓还是静脉血栓，都能引起肺栓塞、心肌梗死或缺血性中风。生理性止血功能过度激活或动脉粥样硬化斑块破裂均易导致形成血栓。1

机体凝血过程及血栓形成

正常情况下，小血管受损后引起的出血，在几分钟内就会自行停止，这种现象称为生理性止血。生理性止血是机体重要的保护机制之一。生理性止血过程主要包括血管收缩、

血小板血栓的形成和血液凝固三个过程。首先血管收缩使局部血流减少。然后血小板黏附于受损的内皮下组织，黏附后的血小板受到刺激释放其颗粒中的腺苷二磷酸（ADP ）、5-羟色胺、纤维蛋白原、凝血酶敏感蛋白等，除此以外也能释放临时合成的物质，如血栓烷A 2，引发血小板聚集，形成血小板止血栓，从而将伤口堵塞，达到初步止血；受损的血管也可启动凝血系统，通过内源性凝血途径和外源性凝血途径启动机体凝血过程。内源性凝血途径是指参与凝血的因子全部来自血液，通常因血液与带负电的异物表面接触而启动。外源性凝血途径由来自于血液之外的组织因子（TF ）暴露于血而启动的凝血过程。两途径都能形成凝血酶原酶复合物，激活凝血酶原使之形成凝血酶，后者又可使纤维蛋白原转变为纤维蛋白，最终形成血栓。临床

·222·中国老年学杂志2013年1月第33卷

研究发现，先天性缺凝血因子的患者，几乎没有出血症状，表明这些凝血因子并不是机体生理性止血机制所必需的，也即这些因子在机体生理性凝血的启动中不起重要的作用。目前认为，外源性凝血途径在机体生理性凝血反应的启动中起关键性作用，组织因子是生理性凝血反应过程的启动物，而内源性途径对凝血反应开始后的维持和巩固起非常重要的作用。如果机体内凝血机制过度激活，则容易导致血栓的形成。

2TF的结构与功能

TF是一种跨膜糖蛋白，存在于大多数组织细胞。生理情况下，直接与循环血液接触的血细胞和内皮细胞不表达组织因子。当血管受损时，暴露出TF，与血浆中的凝血因子结合，形成凝血酶原酶复合物。许多刺激因素如促炎症因子、内毒素、氧化型低密度脂蛋白（ox-LDL）、黏附分子、切应力等都能诱导细胞表达TF〔1〕。

TF是一种由263个氨基酸组成的单一多肽链，分子量为46kD。TF的结构分为3部分：1 219位氨基酸构成胞外区，第49与57及186与209位半胱氨酸分别形成2个二硫键，该区含有4个可与FⅦ结合的关键氨基酸残基。220 242位氨基酸构成跨膜区，为一疏水结构，与膜磷脂紧密结合。243 263位氨基酸残基构成胞内区，含3个有功能活性的丝氨酸残基，为蛋白激酶C的作用底物〔2〕。

TF可在平滑肌细胞、纤维细胞、单核细胞、淋巴细胞、粒细胞、血小板和内皮细胞中表达。组织损伤后，这些细胞入血，并快速激活凝血途径。暴露于血液中的组织因子，与FⅦ结合，后者迅速转变为FⅦa，称为FⅦa-组织因子复合物，该复合物在Ca2+和磷脂存在时迅速激活FⅩ，生成FⅩa。在此过程中组织因子是辅因子，它能使FⅦa催化FⅩ激活的效力增加1000倍。生成的FⅩa又能反过来激活FⅦ，进而可使更多的FⅩ激活，形成外源性凝血途径的正反馈效应。此外，FⅦa-组织因子复合物在Ca2+的参与下还能激活FⅨ，生成FⅨa。FⅨa除能与FⅦa结合而激活FⅩ外，也能反馈激活FⅦ。FⅦa-组织因子复合物的形成，使内源性凝血途径和外源性凝血途径相互联系，共同完成凝血过程〔3〕。值得指出的是，在病理状态下，细菌内毒免疫复合物、肿瘤坏死因子等均可袭击血管内皮细胞和单核细胞表达组织因子，从而启动凝血过程，引起弥散性血管内凝血〔4〕。如果抑制凝血连锁反应的最后一步则会导致出血的并发症〔5〕，因此可以将启动凝血过程的TF/FⅦ作为靶点来进行抗血栓的治疗〔6〕。

3抗TF药物

3.1TF途径抑制物（TFPI）TFPI是机体内源性组织因子抑制剂，有两种异形体，即TFPI-1和TFPI-2，二者均有拮抗TF，抑制血栓形成的作用。TFPI-1和TFPI-2均属于丝氨酸蛋白酶抑制物Kunitz家族成员〔7〕。TFPI通过Kunitz结构域与TF及FⅦ结合，形成TFPI/TF/FⅦ复合物，负反馈调节凝血途径，起到抑制血栓形成的作用〔8〕。除此以外，TFPI还能通过抗炎和抑制基质金属蛋白酶活性稳定动脉粥样硬化斑块，预防冠心病的发生。目前，人们已经可以通过基因工程的方法获得大量重组的人源性TFPI，为临床应用开辟了广阔的空间。

3.2抑制TF活性的天然化合物从天然化合物中寻找TF 抑制剂及其先导化合物对于抗血栓药物的发现具有深远意义。Lee等〔7〕以凝血酶原时间（PT）为检验指标，从木瓜果实的乙酸乙酯提取物中发现了5个对TF有抑制作用的黄酮类化合物。黄酮类化合物存在于水果、蔬菜、茶叶、红酒、种子、中药及香料等多种植物和食物中〔8〕。流行病学和实验证实多食用富含黄酮类的食物可以降低心血管系统发病风险〔9〕。许多黄酮类化合物能够抵抗炎症，改善内皮功能，抑制血小板聚集〔10 12〕。Jiang等〔13〕合成筛选出12个具有代表性的黄酮类化合物，在脂多糖诱导的单核细胞中检验了其抑制TF的活性，探讨了这些黄酮类化合物结构与活性的关系，其中有8个化合物的抑制作用呈剂量依赖型。

已发现的对TF有抑制作用的天然化合物大多具有活血化瘀或心血管保护作用，还有报道称活血化瘀中药复方补阳还五汤〔14〕对TF的表达也有抑制作用，其规律还有待进一步研究。

3.3化学合成类抗组织因子药物Yang等〔15〕将研究小组合成的硫代磷酸寡核苷酸与荧光结合尾静脉注射入小鼠体内，通过原位杂交、免疫组化等方法发现硫代磷酸寡核苷酸能明显的抑制动脉血管狭窄模型中TF的表达，提示这种反义核苷酸药物具有应用前景。

在很长一段时间内香豆素类是唯一一个口服有活性的抗凝血药物。本类药物的化学结构与维生素K类似，抑制了依赖维生素K的凝血因子的γ-羧化作用，从而影响凝血过程〔16〕。香豆素类抗凝作用持久，吸收后几乎全部与血浆蛋白结合，与其他血浆蛋白结合率高的药物同用时，可增加香豆素的游离药物浓度，使其抗凝作用增强，甚至诱发出血〔17〕。Groebke等〔18〕合成了高活性、高选择性的TF/FⅦ抑制剂，通过口服给药途径进入豚鼠体内后，发现其抗血栓效应称剂量依赖型，并且不会延长出血时间。PHA2927和pyridinone37等有抑制TF/FⅦ活性的作用〔19〕，他汀类药物可降低TF活性〔20〕，常规抗血小板药，如阿司匹林、波利维等亦可通过抑制TF表达〔21〕，抑制冠状动脉血栓形成。

3.4抗TF药物的靶向治疗由于TF首先与FⅦ作用启动了外源性凝血机制，所以许多研究表明抑制TF与FⅦ的结合可以有效地抑制血栓的形成，而且这种方式比起其他经典的抗血栓治疗能明显地减少出血倾向〔22，23〕。凝血因子FⅦ轻链的N 末端开始于含有一个Gla的区域，紧随其后是两个内皮生长因子样的区域，表皮生长因子（EGF）1和EGF2〔24〕。最近的研究表明EGF1在和组织因子的结合中起着重要作用〔25，26〕。因此Mei等〔27，28〕将EGFP-EGF1融合蛋白与纳米颗粒（NP）相结合，形成EGFP-EGF1-NP药物运载体，并且在这种球粒中嵌合了荧光染料。体外培养大鼠主动脉内皮细胞，通过荧光显微技术和流式细胞术结果发现EGFP-EGF1-NP能特异性的结合到TF细胞的表面，对血栓有高特异性和高灵敏度。说明EGFP-EGF1-NP是一种很有前途的铁蛋白靶向药物溶栓治疗传送系统。该研究还表明这种新型的药物运载体系的细胞毒性很低，具有较好的生物相容性。

·

322

·

唐宁血栓形成及抗组织因子药物研究进展第1期