药物排泄

例1：应用甘露醇等利尿剂来增加尿量而促进某些药 物的排泄，以达解毒的目的。
原因：甘露醇可被肾小球滤过而不能被肾小管重吸收，因此 提高了小管液中溶质浓度，引起尿量增多，这种利尿方式称 渗透性利尿。故甘露醇可作为利尿药应用于临床。
例2：碳酸氢钠能解救苯巴比妥中毒，并用利尿药可 缩短解毒时间。
三、肾小管主动分泌
排泄速度
血药浓度，药效或无效
排泄速度
血药浓度，药效或中毒
第一节 药物的肾排泄
药物排泄：水溶性药物、分子量小于300的药物及
肝生物转化慢的药物。
❖ 肾脏功能：
排 泄 功 能：肾排泄的代谢终产物种类多，数量大。 内分泌功能：肾脏可分泌多种激素。
❖ 肾排泄的重要意义 ： ➢排泄代谢终产物种类多，数量大 ➢调节机体酸碱平衡 ➢调节机体水、盐平衡
离，清除率始终较低 pKa在3~7.5，肾清除率和尿液pH值密切相
关。
弱碱：
pH， [B+] ，重吸收； pKa > 12（胍乙啶），在任何尿pH范围内均
呈解离状态，几乎不被重吸收，清除率较高 pKa ≤6（丙氧芬） ，在任何尿pH范围内均可
被重吸收，清除率始终较低 pKa在6~12，其肾清除率受尿液pH变化影响
Clr
dXu / dt C
通过肾清除率可推测药物的排泄机制
设血浆中未结合药物比例分数为fu，药物肾小球滤过率 为fu ·GFR o 若Clr = fu ·GFR ，仅有肾小球滤过
o 若Clr > fu ·GFR ，除肾小球滤过外，还存在肾小管分泌， 或肾小管分泌 > 重吸收
o 若Clr < fu ·GFR ，除肾小球滤过外，还存在肾小管重 吸收，或肾小管重吸收 > 分泌
二、肠肝循环
（一）肠肝循环(enterohepatic cycle) 胆汁中排出的药物或代谢物，在小肠中转运期间重 新吸收而返回门静脉，并经肝脏重新进入全身循环， 然后再分泌，直至最终从尿中排出的现象。
肠肝循环：己烯雌酚、洋地黄 毒苷、氨苄青霉素、卡马西平、 氯霉素等。
有肠肝循环的药物可在体内停留较长时间，
第六章 药物排泄
药剂学教研室
教学内容
第一节 药物的肾排泄 第二节 药物的胆汁排泄 第三节 药物的其它排泄途径 第四节 影响药物排泄的因素
心脏
肾小管
血液20-25%
肾脏
肾小球 滤过
血液10%
分泌
原尿
180L/d
重吸收99%
肾小管
终尿 （尿液）
1.5L/d
什么是药物的排泄excretion ？
影响因素：
药物的浓度梯度 血浆中游离药浓，转运
o 药物的脂溶性 高脂溶性药物，转运
o 血浆与乳汁pH 人乳pH 6.8~7.3，某些弱碱性药物在乳
汁中的浓度 血浓 o 分子量
分子量，转运
➢ 乳母在哺乳期应禁用或慎用一些药物,如异烟 肼、甲丙氨酯、氯霉素、氢氯噻嗪、甲硝唑、 四环素等。
➢ 如果哺乳期需要服用一些比较安全的药,最好 在婴儿哺乳后或下次哺乳前3-4小时用药。
③ 分子量低(小于500); ④ 分布容积小。
第二节 药物的胆汁排泄
胆汁排泄是肾外排泄中最主要途径； 机体中重要的物质如VitA、D、E、B12、性激素、
甲状腺素以及一些药物经胆汁排泄； 主动分泌的过程，所以要求必须能主动分泌，为
极性物质，分子量(300～5000)。
一、药物胆汁排泄的过程与特性
五、研究药物肾排泄的方法
1、在体法 2、离体法
血液透析
血液透析，又称“人工肾”治疗，用于肾功能衰竭时从病 人血液中人为地将废物透析出来。该过程中血液流经离子 溶液环境的半透膜，含氮废物以及某些药物从血液中透析 出来，因此血透是肾衰病人进行药物排泄的重要途径。
该技术对于符合下列条件的药物有重要意义: ① 有较好的水溶性; ② 与血浆蛋白结合不紧密;
（三）肾血液供应对肾小球滤过率的影响
肾血流量增加，有效滤过压和滤过面积增加，滤 过率随之增加。 一般血压范围内，肾主要依靠自身调节保持血流 量相对稳定，以维持正常的泌尿功能。
（四）药物血浆蛋白对药物肾小球滤过影响
二、肾小管重吸收 溶解于血浆中机体必需的成分、药物以
及99%的水分将被重吸收回血液。 代谢产生废物和尿素、尿酸几乎不被重
四、药物从汗腺和毛发排泄
排泄机制：分子型的被动扩散 药物或代谢产物：磺胺、盐类、苯甲酸等。
第四节 影响药物排泄的因素
一、生理因素 二、药物及剂型因素 三、疾病因素 四、药物相互作用对排泄的影响
有机酸：阴离子分泌机制（磺 胺类、马尿酸类、酰胺类、噻 嗪类等）
有机碱：阳离子分泌机制（有 机胺类化合物）
P－糖蛋白等药泵蛋白：促进 药物向小管液中转运，增加药 物排泄量
思考题
肾小管主动分泌，可解释有些蛋白结合率较高的 药物，虽未经过肝脏代谢，却很快被消除？（游 离型与结合型有平衡关系）
四、肾清除率（肾脏排泄血浆清除率）
• 肾小球毛细血管：血压高， 有利于滤过
• 肾小管周围毛细血管：血压 低，有利于重吸收
肾小管分泌 肾小管的重吸收
药物
1. 肾小球滤过
2. 肾小管分泌
3. 肾小管重吸收
肾排泄
肾排泄是肾小球滤过、肾小管分泌 和肾小管重吸收三者的综合结果。
肾排泄率＝滤过率+分泌率–重吸收率
一、肾小球滤过
➢ 肾小球是毛细血管团 ➢ 滤过面积大：总面积>1.6m2 ➢ 通透性高：毛细血管内皮极薄，
Clr：单位时间内由肾完全清除所含药物的血浆体 积，即单位时间内肾脏能将多少毫升血浆中 所含药物全部清除排出。
Clr ：表示药物通过肾的排泄效率。 单位：ml/min 或 L/h。
四、肾清除率
Clr在数学上可定义为尿药排泄速率除以集尿中 点时间的血药浓度。 每分钟尿药排泄量 = 血浆药浓×肾清除率
较大微孔 (直径6-10 nm) ➢ 血压较高：为加压过滤
入球小动脉直径 出球小动脉
肾小球毛细血管内压力
肾小囊内压力 血浆胶体渗透压
药物的肾排泄
（一）肾小球滤过
有效滤过压=毛细管血压-囊内压-血浆胶体渗透压
肾小球滤过
结果
➢滤过速度快、量多：1/5血浆被滤过，每天滤过 量可达180L，成为原尿。
药物以原形或代谢物通过排泄器官排出体外的 过程；
是药物自体内消除的一种形式。 消除=代谢+排泄
药物排泄途径 肺呼吸
肾排泄
汗液
途径
胆汁排泄
唾液
肝脏药物排泄
药物
肝细胞 血液
代谢物 毛细胆管
全身
乳汁
肾脏药物排泄
药物排泄与药物效应
血药浓度取决于进入体内速度与体内消除速度。
药物排泄与药效、维持时间、毒副作用相关。
吸收，肌酐酸则完全不被重吸收。
主动转运 (内源性物质：维生素、电解质、
重吸收机制
糖、氨基酸)
被动扩散 (外源性物质：药物)
取 决 于
药物脂溶性、pKa、尿量和尿液pH值
重吸收符合pH-分配假说，脂溶性、非解离型 药物重吸收程度大。
1、药物的脂溶性
脂溶性大的非解离型药物重吸收程度大。 多数药物经体内代谢后，变成极性大的水溶性
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二、药物从唾液排出
药物在唾液中的浓度 血浆中游离药浓 转运机制：被动扩散 唾液排泄对药物的消除没有临床意义，但可利
用唾液中药浓与血浆药浓比值相对稳定的规律 (S/P 0.3~0.9)，以药物唾液浓度代替血浓， 研究药物动力学。
三、药物从肺排泄
一些分子量较小、沸点较低的物质，如吸入麻醉剂、 二甲亚砜以及某些代谢废气，可随肺呼气排出。
[A-] = [HA] 10 (pH-pKa) [A-]:弱酸离子浓度 弱碱：pKa – pH = lg ( [B+] / [BOH] ) [B+] = [BOH] 10 (pKa - pH) [B+]：弱碱离子浓度
弱酸：
pH，[A-] ，重吸收； pKa ≤2 ，完全解离，无重吸收 pKa > 8（苯妥英），在尿pH下，基本不解
➢除血细胞和大分子蛋白质 (分子量 > 69000)外， 血浆中未结合药物、水和小分子物质全部滤过 进入肾小囊腔中。
（二）肾小球滤过率(GFR)
肾小球滤过率(GFR)概念：单位时间内两肾生成 的超滤液量；表示肾小球滤过作用的大小。
肾小球滤过率(GFR)测定采用菊粉。 菊粉清除率＝血浆肾小球滤过率。
维持内环境 稳态
肾 的 结 构
肾的结构特点 ❖ 肾单位
肾小球 肾小体
肾小囊
近曲小管
粗段
肾 单 位
肾小管
降支 细段
髓袢
粗段
升支
细段
远曲小管
集合管
❖皮 ❖质 ❖肾 ❖单 ❖位 ❖和 ❖近 ❖髓 ❖肾 ❖单 ❖位
肾血液循环特点
➢ 肾血流量大:正常人安静时 每分钟流经两肾血液量相当 于心输出量20％－25％。 两套毛细血管
肾小管和集合管上皮细胞可将自身代谢产生的物质及 进入体内的某些物质从肾小管周围组织液转运入管腔，称 之为分泌。 分泌属主动转运: 需载体参与 需要能量 逆浓度梯度转运 竞争抑制 饱和现象 血浆蛋白结合率不影响速度
肾小管主动分泌—机制
有机弱酸、弱碱性药物分别通过两种不同机制分泌 排泄到尿中。此外，还有药物转运体。
GFR (Uin V ) / Pin
Pin：血浆中菊粉浓度； Uin：尿中菊粉浓度； V：单位时间排出的尿量
菊粉清除率(GFR)
菊粉清除率可作为人和动物GFR的客观 指标，其平均数值有性别和动物种属差异。
正常男性：GFR 125ml/min 正常女性：GFR较男性约低10%。
以菊粉清除率为指标，可以推测其他各种物质 通过肾单位的变化。
（三）肠肝循环的意义
① 药效增加、作用时间延长； ② 副作用或毒性增加； ③ 给药间隔及合并用药的影响； ④ 对前药设计的意义。
第三节 药物的其他排泄途径
一、药物从乳汁排泄
一般，药物从乳汁排泄总量 < 2%。 有些药物，如红霉素、地西泮、卡马西平、磺 胺异恶唑、巴比妥盐等从乳汁中排泄量较大。 注意：对婴儿产生毒副作用。
原形药物
胆汁排泄形式 葡萄糖醛酸结合物
谷胱甘肽结合物
转运机制
被动转运 (所占比重小) 主动转运 (至少有5个转运系统)
胆汁的主动分泌
饱和现象 逆浓度梯度转运 竞争抑制 代谢抑制剂的抑制
Dubin-Johnson综合症：MRP2
药物的胆汁排泄
1. 极性大小：极性强基团存在，经胆汁排泄量就多。 2. 胆汁流量：流出量增加，则排泄加速。 3. 分子量大小：分子量<300，肾脏排泄；分子量>300 ，胆汁排泄。分子量大于500药物和代谢物主要通过胆 汁排泄，但分子量大于5000药物一般不向肝脏转运，所 以也不太会经胆汁排泄 4.种族差异：不同种属显著不同。
大。
3、尿量
肾小管液中溶质浓度形成的渗透压是对抗肾小管 重吸收水分的力量。
肾小管液中溶质浓度 渗透压水重吸收 尿量
糖尿病患者血糖浓度升高，肾小管不能将葡萄糖 完全吸收回血，小管液中葡萄糖含量增多，小管 液渗透压增高，重吸收减少而引起多尿。
对于被动吸收，转运速度与药浓成正比。 当尿量，肾小管腔中的药浓，重吸收
肾小球滤过率(GFR)的测定
测定采用菊粉。 分子量约5000，水溶性多糖，不与血浆蛋白相结合 即不被肾小管分泌又不被肾小管重吸收，不代谢也不 蓄积在肾。 所以进入体内菊粉均通过肾小球虑过随尿排泄。
菊粉清除率＝血浆肾小球滤过率
菊粉清除率
单位时间内 滤过的血浆中菊粉量＝尿中菊粉的量
Pin GFR Uin V
可使有些药物的不良反应显著。
例：非甾体抗炎药氟灭酸
正常状态 结扎胆管
po, t 1/2 :
7.5 h
溃疡发生率：＋
5.1 h －
影响肠肝循环的因素有哪些？
（二）药物的双峰现象
某些药物因肠肝循环可能出现第二个血药浓度高峰， 被称为双峰现象。 作 用：药效延长；与不良反应密切相关。 表现形式：血药浓度曲线上出现双峰现象。 通过实验区别药物二次吸收与肠肝循环。
代谢物，使肾小管重吸收减少。 例：磺胺类药物
长效磺胺
磺胺的脂溶性和肾小管的重吸收
2、尿的pH值和药物的pKa值
尿液pH约6.3，可在4.5～8.5变化。 弱酸、弱碱性药物重吸收依赖于尿液pH和药物pKa。
Henderson-Hasselbalch公式： 弱酸： pKa – pH = lg ( [HA] / [A-] )
过程：
胆汁由肝实质细胞的分泌颗粒产生 分泌入毛细胆管 汇入胆管 流入胆囊贮存 饭后向十二指肠分泌 。 胆汁排泄是一个复杂的过程，包括在肝细胞中的摄取、 贮存、生物转化及向胆汁转运。
特性：
▪ 具分子量的阈值，分子量在300~5000范围内的 药物，可从胆汁排泄。
▪ 具一定的极性和化学基团，如卤素、羧基、磺酸 基或铵离子等。极性强，胆汁排泄多。