物理药剂学-第三章-药物溶解与分配
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药物的溶出包括2个阶段：
• ①溶质分子从固体表面释放，形成扩散层；
• ②扩散层的溶质分子从固-液界面转送到溶 液中。
扩散到溶液中 溶解在溶剂中，形成 饱和的水合层。
固体药物
第七节 固体在液体中的溶出速度 溶出速度（Noyes-Whitney）方程
内部溶液（C）
dm kA (C s C ) dt
• 加入第三种物质，降低溶剂的表面张力，从
而增加药物的溶解度。
• 主要形成胶团或胶束。
第五节 影响药物溶解度的因素
六、制成包合物与固体分散体增加药 物溶解度
1.包合物
• 将药物包嵌在分子筒中，增加溶解度；
2.固体分散体（固态溶液）
• 难溶性药物被高度分散，增加溶解度。
第五节 影响药物溶解度的因素
cs:药物在混合溶剂中的溶解度；
f：非水溶剂占有的体积百分数； cc：药物在非水溶剂中的溶解度； cw：药物在水中的溶解度。 常用非水溶剂：乙醇、丙二醇、甘油等。
非理想溶液
• 溶解时，溶质分子与溶剂分子发生作用，在溶
解过程中有体积变化，有热变化。
• 如：1体积水＋1体积乙醇
溶解时释放出热能，冷却后，体积约1.8体积。
第四节 药物溶解性与分子结构
“相似相溶”P64
药物分子与溶剂分子间相互作用
• 药物溶解涉及药物分子间、溶剂分子间、药
物分子与溶剂分子间的相互作用力。 • 药物的溶解性能取决于药物分子与溶剂分子 间的相互作用。 – 药物与溶质的相互作用力>药物内部分子
5.制成固体分散物或包合物。
第七节 固体在液体中的溶出速度 溶出速度
系指单位时间内，溶质溶解在溶剂中的量。 • 药物经口服给药后：
– 溶出速度快，药物可吸收量大，迅速达
到血药浓度；
– 同时，溶出速度快，局部形成高浓度，
药物的刺激性、不良反应有可能凸显。
第七节 固体在液体中的溶出速度
溶出速度
正辛醇/水分配系数
正辛醇的极性与生物膜极性类似。
log p体内=a log p正辛醇 +b
药物在正辛醇中分配系数越大，则通过生物 膜的可能性就越大。
第九节 药物在油/水相分配系数的测定与计算
分配系数的测定
摇瓶法－－经典法
• ①将药物配置成V水体积的水饱和溶液;
• ②再用V有机体积的有机溶媒对其进行提取;
• 弱酸性： HA→H＋＋A－
• 弱碱性：B＋H2O →BH＋＋OH－
• 药物解离后，容易降低溶质分子间作用力，从
而增加溶质与溶剂间作用力，即增加溶解度。
• 临床上的大多数药物可以划分为弱酸或弱碱性 物质，利用成盐提高其母体化合物的溶解度。
第五节 影响药物溶解度的因素
四、药物的多晶型与粒子大小
1.多晶型
二、药物的溶解度测定
2.药物的平衡溶解度
• 也称表观溶解度。 注 意： • 操作：P53. 1.恒温搅拌和达到平衡的时间；
S
S0
★ ★
2.取样与测试温度保持一致；
A
★
3.尽量除去未溶解的药物。
★ ★ ★
C
0
平衡溶解度测定曲线
第二节 药物溶解与溶解度参数
溶解度参数
系从溶液时溶质与溶剂分子间的作用力变化来 研究溶解性而提出的。
第一节 药物溶解度与测定
一、药物的溶解度
系指在一定条件下，溶质在溶剂中达到溶解平 衡时所形成的饱和溶液的浓度。
• 此平衡是在“一定条件下”的
– 如溶剂、温度、压力等。
• 饱和是 “动态”平衡。
• “过饱和”溶液
在溶液中形成微小的粒子。
NaCl溶解平衡状态
第一节 药物溶解度与测定
一、药物的溶解度
• 晶型不同导致溶解速度、溶解度等的差异。 – 晶格牢固的，溶解时需要更多能量； – 无定型溶解速度和溶解度>结晶型。
无味氯霉素多晶型的 溶解度与温度的关系
第五节 影响药物溶解度的因素
四、药物的多晶型与粒子大小
2.粒子大小
• 可溶性药物，粒子大小对溶解度影响不大； • 难溶性药物，其溶解度与粒子大小有关。 – 当粒子半径r=10-9～10-7m时有影响；
第七节 固体在液体中的溶出速度 溶出速度的测定方法
搅拌容器法 液流柱管法
第八节 药物在油/水两相中的分配 药物在油/水两相的分配定律
药物的油/水分配
• 油：特指细胞的生物膜； • 水：指细胞膜两侧的环境。 – 由于细胞膜具有脂质，因此药物通过细胞
膜的难易程度往往与药物的亲脂性有关
（跨膜能力与极性有关），即油/水分配。
• ③测定平衡时两相中的药物浓度。
P
C有机V有机 C水 V水
第十节 药物分配系数的应用
一、药物分配系数与药物的生物活性
例：四种四环素类药物分配系数与药效关系
脂溶性强的二甲胺四环素、强力霉素可以通过血脑 屏障和血眼屏障； 口服二甲胺四环素的t1/2在12.6h、土霉素则为9.6h。
第十节 药物分配系数的应用
二、分配系数法预测药物在水中的溶解度
lg Sw lg P 0.54
Sw:待测药物在水中的溶解度（mol· L-1）
该方法能克服微小粒子混在测定溶液中， 干扰测定结果的情况，测定结果更准确。
来自百度文库 第十节 药物分配系数的应用
三、分配系数法预测药物在混合溶剂中的溶解度
lg cs f lg cc (1 f ) lg cw
– 实质是利用粉碎等操作，破坏晶格之间作
用力。
第五节 影响药物溶解度的因素
五、添加物的影响
1.助溶剂
• 在溶剂中加入的，能使难溶性药物溶解度增
大第三种物质；
• 主要形成可溶性络合物、复合物等。
– 如：I2＋KI→KI·I2
（1:2950）
第五节 影响药物溶解度的因素
五、添加物的影响
2.增溶剂
δi＝（Wi）1/2
第三节 固体在液体中的溶解热力学
溶解热P58
系指在一定温度及压力下，1mol的溶质溶解在 大体积的溶剂时所发出或吸收的热量。 • 产生的原因： – 溶质分子与溶剂分子间存在作用，如溶
剂化作用，络合作用，电子跃迁，氢键
作用等等。
»例如：硫酸溶解于水，释放大量热能。
硫酸的水合作用
第三节 固体在液体中的溶解热力学 溶质溶解过程的热力学变化
吸热
• 溶质微粒（分子或离子）离开固体（液体）
表面扩散到溶剂中去，这一过程吸收热量，
是物理过程；
放热
• 溶质的微粒和溶剂分子生成溶剂化物并放出
热量，是化学过程。
第三节 固体在液体中的溶解热力学 理想溶液与非理想溶液
理想溶液
• 溶解时无体积效应、无热变化；
第三章 药物溶解与分配
第一节 药物溶解度与测定
药物的溶解
系指溶质以分子或离子的状态分散于溶剂中形成 均匀分散体系的过程。
• 1.溶解是制备各种液体制剂的前提，只有溶质
均匀分散，分散体系才能稳定；
• 2.对于消化道吸收的药物，只有溶解才能被吸
收入血，才能被血液运送到靶器官和部位。
药物的溶解是制剂稳定、发挥药效的前提。
第五节 影响药物溶解度的因素
二、溶剂与药物的极性和药物的溶解性
溶剂的介电常数
• 系指在溶液中将溶质分子中的相反电荷分开
的能力，反映溶剂分子的极性大小。
– 分开的能力越强，反映出溶质与溶剂间相
互作用越大，则溶质容易溶解。
第五节 影响药物溶解度的因素
三、弱酸性和弱碱性药物成盐与pH值的影响 广义pH值
第一节 药物溶解度与测定
二、药物的溶解度测定
1.药物的特征溶解度
• 系指药物在不含有任何杂质，在溶剂中不发 生解离或缔合，也不发生相互作用时所形成 饱和溶液的浓度。 – 能指导剂型的选择及对处方、工艺等提供 参考。 – 属于真实溶解度，但完全排除影响因素是 不易做到的。
第一节 药物溶解度与测定
△Ui：溶质与溶剂分子间的
内聚能；
U i 1/ 2 i ( ) Vi
△Ui /Vi：内聚能密度；
δi：物质极性的量度。 极性越大，δi值越大。
第二节 药物溶解与溶解度参数 溶解度参数
溶液形成过程
溶质脱离结晶；
溶剂创造一个空间接纳溶质；
溶质进入溶剂的孔洞；
W总=W22+W11－2W12
扩散层（δ）
饱和层（Cs） 固 体
第七节 固体在液体中的溶出速度 影响溶出速度的因素P95
1.药物的粒径 2.药物的溶解度 4.扩散系数
粒径小，溶出速度快；
溶解度大，溶出速度快；
介质体积大，溶出速度快；
3.溶出介质的体积 5.扩散层的厚度
扩散系数大，溶出速度快；
扩散层厚，溶出速度慢，但搅拌或振荡能减少 扩散层厚度，即搅拌能加快溶出速度；
第八节 药物在油/水两相中的分配
药物在油/水两相的分配定律
药物在油/水相分配平衡时，则：
oil ＝ water
分配系数P (partition coefficient)
Oil
aOil COil P aWater CWater
要求：药物水溶性，又要具有脂溶性。
Water
第九节 药物在油/水相分配系数的测定与计算
七、温度的影响
取决于溶解过程的热转移
• 溶解时吸热，溶解度随温度升高而升高； • 溶解时放热，溶解度随温度升高而降低。 – 对于大多数固体药物而言，溶解时需要能
量破坏晶体结构，因此溶解度常随温度升
高而升高。
第六节 增加药物溶解度的方法
1.混合溶剂法； 2.加入助溶剂；
3.加入增溶剂；
4.制成可溶性盐类；
常见的术语：P52
• 极易溶解：溶质1g（mL）能在<1mL溶剂中溶解
• 易溶：能在1～10mL溶剂中溶解； • 溶解：能在10～30mL溶剂中溶解； • 略溶：能在30～100mL溶剂中溶解； • 微溶：能在100～1000mL溶剂中溶解；
• 极微溶：能在1000～1万mL溶剂中溶解；
• 难溶或不溶：在1万mL溶剂中不能完全溶解。
作用力，则溶解度大；反之，溶解度小。
第五节 影响药物溶解度的因素
一、药用溶剂的种类与混合溶剂
1.药用溶剂种类
• 水、乙醇、丙二醇、甘油、植物油、二甲基
亚砜等。
2.混合溶剂
• 潜溶剂（Cosolvents）增加难溶性药物溶解度。
– ①发生氢键缔合，降低溶剂内部作用力；
– ②改变原溶剂的介电常数。
• ①溶质分子从固体表面释放，形成扩散层；
• ②扩散层的溶质分子从固-液界面转送到溶 液中。
扩散到溶液中 溶解在溶剂中，形成 饱和的水合层。
固体药物
第七节 固体在液体中的溶出速度 溶出速度（Noyes-Whitney）方程
内部溶液（C）
dm kA (C s C ) dt
• 加入第三种物质，降低溶剂的表面张力，从
而增加药物的溶解度。
• 主要形成胶团或胶束。
第五节 影响药物溶解度的因素
六、制成包合物与固体分散体增加药 物溶解度
1.包合物
• 将药物包嵌在分子筒中，增加溶解度；
2.固体分散体（固态溶液）
• 难溶性药物被高度分散，增加溶解度。
第五节 影响药物溶解度的因素
cs:药物在混合溶剂中的溶解度；
f：非水溶剂占有的体积百分数； cc：药物在非水溶剂中的溶解度； cw：药物在水中的溶解度。 常用非水溶剂：乙醇、丙二醇、甘油等。
非理想溶液
• 溶解时，溶质分子与溶剂分子发生作用，在溶
解过程中有体积变化，有热变化。
• 如：1体积水＋1体积乙醇
溶解时释放出热能，冷却后，体积约1.8体积。
第四节 药物溶解性与分子结构
“相似相溶”P64
药物分子与溶剂分子间相互作用
• 药物溶解涉及药物分子间、溶剂分子间、药
物分子与溶剂分子间的相互作用力。 • 药物的溶解性能取决于药物分子与溶剂分子 间的相互作用。 – 药物与溶质的相互作用力>药物内部分子
5.制成固体分散物或包合物。
第七节 固体在液体中的溶出速度 溶出速度
系指单位时间内，溶质溶解在溶剂中的量。 • 药物经口服给药后：
– 溶出速度快，药物可吸收量大，迅速达
到血药浓度；
– 同时，溶出速度快，局部形成高浓度，
药物的刺激性、不良反应有可能凸显。
第七节 固体在液体中的溶出速度
溶出速度
正辛醇/水分配系数
正辛醇的极性与生物膜极性类似。
log p体内=a log p正辛醇 +b
药物在正辛醇中分配系数越大，则通过生物 膜的可能性就越大。
第九节 药物在油/水相分配系数的测定与计算
分配系数的测定
摇瓶法－－经典法
• ①将药物配置成V水体积的水饱和溶液;
• ②再用V有机体积的有机溶媒对其进行提取;
• 弱酸性： HA→H＋＋A－
• 弱碱性：B＋H2O →BH＋＋OH－
• 药物解离后，容易降低溶质分子间作用力，从
而增加溶质与溶剂间作用力，即增加溶解度。
• 临床上的大多数药物可以划分为弱酸或弱碱性 物质，利用成盐提高其母体化合物的溶解度。
第五节 影响药物溶解度的因素
四、药物的多晶型与粒子大小
1.多晶型
二、药物的溶解度测定
2.药物的平衡溶解度
• 也称表观溶解度。 注 意： • 操作：P53. 1.恒温搅拌和达到平衡的时间；
S
S0
★ ★
2.取样与测试温度保持一致；
A
★
3.尽量除去未溶解的药物。
★ ★ ★
C
0
平衡溶解度测定曲线
第二节 药物溶解与溶解度参数
溶解度参数
系从溶液时溶质与溶剂分子间的作用力变化来 研究溶解性而提出的。
第一节 药物溶解度与测定
一、药物的溶解度
系指在一定条件下，溶质在溶剂中达到溶解平 衡时所形成的饱和溶液的浓度。
• 此平衡是在“一定条件下”的
– 如溶剂、温度、压力等。
• 饱和是 “动态”平衡。
• “过饱和”溶液
在溶液中形成微小的粒子。
NaCl溶解平衡状态
第一节 药物溶解度与测定
一、药物的溶解度
• 晶型不同导致溶解速度、溶解度等的差异。 – 晶格牢固的，溶解时需要更多能量； – 无定型溶解速度和溶解度>结晶型。
无味氯霉素多晶型的 溶解度与温度的关系
第五节 影响药物溶解度的因素
四、药物的多晶型与粒子大小
2.粒子大小
• 可溶性药物，粒子大小对溶解度影响不大； • 难溶性药物，其溶解度与粒子大小有关。 – 当粒子半径r=10-9～10-7m时有影响；
第七节 固体在液体中的溶出速度 溶出速度的测定方法
搅拌容器法 液流柱管法
第八节 药物在油/水两相中的分配 药物在油/水两相的分配定律
药物的油/水分配
• 油：特指细胞的生物膜； • 水：指细胞膜两侧的环境。 – 由于细胞膜具有脂质，因此药物通过细胞
膜的难易程度往往与药物的亲脂性有关
（跨膜能力与极性有关），即油/水分配。
• ③测定平衡时两相中的药物浓度。
P
C有机V有机 C水 V水
第十节 药物分配系数的应用
一、药物分配系数与药物的生物活性
例：四种四环素类药物分配系数与药效关系
脂溶性强的二甲胺四环素、强力霉素可以通过血脑 屏障和血眼屏障； 口服二甲胺四环素的t1/2在12.6h、土霉素则为9.6h。
第十节 药物分配系数的应用
二、分配系数法预测药物在水中的溶解度
lg Sw lg P 0.54
Sw:待测药物在水中的溶解度（mol· L-1）
该方法能克服微小粒子混在测定溶液中， 干扰测定结果的情况，测定结果更准确。
来自百度文库 第十节 药物分配系数的应用
三、分配系数法预测药物在混合溶剂中的溶解度
lg cs f lg cc (1 f ) lg cw
– 实质是利用粉碎等操作，破坏晶格之间作
用力。
第五节 影响药物溶解度的因素
五、添加物的影响
1.助溶剂
• 在溶剂中加入的，能使难溶性药物溶解度增
大第三种物质；
• 主要形成可溶性络合物、复合物等。
– 如：I2＋KI→KI·I2
（1:2950）
第五节 影响药物溶解度的因素
五、添加物的影响
2.增溶剂
δi＝（Wi）1/2
第三节 固体在液体中的溶解热力学
溶解热P58
系指在一定温度及压力下，1mol的溶质溶解在 大体积的溶剂时所发出或吸收的热量。 • 产生的原因： – 溶质分子与溶剂分子间存在作用，如溶
剂化作用，络合作用，电子跃迁，氢键
作用等等。
»例如：硫酸溶解于水，释放大量热能。
硫酸的水合作用
第三节 固体在液体中的溶解热力学 溶质溶解过程的热力学变化
吸热
• 溶质微粒（分子或离子）离开固体（液体）
表面扩散到溶剂中去，这一过程吸收热量，
是物理过程；
放热
• 溶质的微粒和溶剂分子生成溶剂化物并放出
热量，是化学过程。
第三节 固体在液体中的溶解热力学 理想溶液与非理想溶液
理想溶液
• 溶解时无体积效应、无热变化；
第三章 药物溶解与分配
第一节 药物溶解度与测定
药物的溶解
系指溶质以分子或离子的状态分散于溶剂中形成 均匀分散体系的过程。
• 1.溶解是制备各种液体制剂的前提，只有溶质
均匀分散，分散体系才能稳定；
• 2.对于消化道吸收的药物，只有溶解才能被吸
收入血，才能被血液运送到靶器官和部位。
药物的溶解是制剂稳定、发挥药效的前提。
第五节 影响药物溶解度的因素
二、溶剂与药物的极性和药物的溶解性
溶剂的介电常数
• 系指在溶液中将溶质分子中的相反电荷分开
的能力，反映溶剂分子的极性大小。
– 分开的能力越强，反映出溶质与溶剂间相
互作用越大，则溶质容易溶解。
第五节 影响药物溶解度的因素
三、弱酸性和弱碱性药物成盐与pH值的影响 广义pH值
第一节 药物溶解度与测定
二、药物的溶解度测定
1.药物的特征溶解度
• 系指药物在不含有任何杂质，在溶剂中不发 生解离或缔合，也不发生相互作用时所形成 饱和溶液的浓度。 – 能指导剂型的选择及对处方、工艺等提供 参考。 – 属于真实溶解度，但完全排除影响因素是 不易做到的。
第一节 药物溶解度与测定
△Ui：溶质与溶剂分子间的
内聚能；
U i 1/ 2 i ( ) Vi
△Ui /Vi：内聚能密度；
δi：物质极性的量度。 极性越大，δi值越大。
第二节 药物溶解与溶解度参数 溶解度参数
溶液形成过程
溶质脱离结晶；
溶剂创造一个空间接纳溶质；
溶质进入溶剂的孔洞；
W总=W22+W11－2W12
扩散层（δ）
饱和层（Cs） 固 体
第七节 固体在液体中的溶出速度 影响溶出速度的因素P95
1.药物的粒径 2.药物的溶解度 4.扩散系数
粒径小，溶出速度快；
溶解度大，溶出速度快；
介质体积大，溶出速度快；
3.溶出介质的体积 5.扩散层的厚度
扩散系数大，溶出速度快；
扩散层厚，溶出速度慢，但搅拌或振荡能减少 扩散层厚度，即搅拌能加快溶出速度；
第八节 药物在油/水两相中的分配
药物在油/水两相的分配定律
药物在油/水相分配平衡时，则：
oil ＝ water
分配系数P (partition coefficient)
Oil
aOil COil P aWater CWater
要求：药物水溶性，又要具有脂溶性。
Water
第九节 药物在油/水相分配系数的测定与计算
七、温度的影响
取决于溶解过程的热转移
• 溶解时吸热，溶解度随温度升高而升高； • 溶解时放热，溶解度随温度升高而降低。 – 对于大多数固体药物而言，溶解时需要能
量破坏晶体结构，因此溶解度常随温度升
高而升高。
第六节 增加药物溶解度的方法
1.混合溶剂法； 2.加入助溶剂；
3.加入增溶剂；
4.制成可溶性盐类；
常见的术语：P52
• 极易溶解：溶质1g（mL）能在<1mL溶剂中溶解
• 易溶：能在1～10mL溶剂中溶解； • 溶解：能在10～30mL溶剂中溶解； • 略溶：能在30～100mL溶剂中溶解； • 微溶：能在100～1000mL溶剂中溶解；
• 极微溶：能在1000～1万mL溶剂中溶解；
• 难溶或不溶：在1万mL溶剂中不能完全溶解。
作用力，则溶解度大；反之，溶解度小。
第五节 影响药物溶解度的因素
一、药用溶剂的种类与混合溶剂
1.药用溶剂种类
• 水、乙醇、丙二醇、甘油、植物油、二甲基
亚砜等。
2.混合溶剂
• 潜溶剂（Cosolvents）增加难溶性药物溶解度。
– ①发生氢键缔合，降低溶剂内部作用力；
– ②改变原溶剂的介电常数。