进行性核上性麻痹的发病机制及治疗_张莉

６ 治 疗 目前对 ＰＳＰ 无特 效 疗 法，左 旋 多 巴 用 于 治 疗 ＰＳＰ 患 者
的运动症状的。治疗剂量和疗效不 是 线 性 关 系，改 善 运 动 症 状剂量通常高于 ＰＤ 患者。γ－氨 基 丁 酸 （ＧＡＢＡ）受 体 激 动 剂 也有帮助。Ｅｎｇｅｌ［１６］对２ 例 ＰＳＰ 患 者 给 予 阿 米 替 林 治 疗 ，认 为小剂量对运动障碍有改善。大剂量则出现智能及行为障 碍等用药剂量应个体化。亦有研究 发 现，快 速 重 复 经 颅 磁 刺 激运动皮质能够使症状有轻度和短 暂 改 善，尤 其 是 轴 性 肌 张 力增高 症 状，且 无 不 良 反 应。ＰＳＰ 的 共 济 失 调 不 能 被 直 接 治 疗。然而，通过锻炼和物理治疗来 改 善 肌 肉 和 关 节 的 弹 性 将 提高患者对于反复失衡问题的代偿。选择性注射肉毒毒素 可能对于眼睑痉挛、眼睑张开的失用 和 主 要 的 肌 紧 张 异 常 症 状 有 帮 助 。 ［１７］ 要 得 到 更 好 的 治 疗 需 要 解 决 目 前 无 法 治 疗 的 症状及对 ＰＳＰ 病理有更好的 了 解。近 来 针 对 ＰＳＰ 病 理 的 研 究带来了一些针对于疾病改变的假 设 驱 动 的 治 疗，而 不 是 简 单的针对症状的神经递质替代疗法。那些针对于线粒体异 常的药物在Ⅱ期临床试验中已显示 了 肯 定 的 效 果，进 一 步 的 研究正在继续。针对 于 ｔａｕ 蛋 白 异 常 的 药 物 研 究，如 ｔａｕ 激 酶抑制剂 、ｔａｕ聚集抑制 剂 和 微 管 稳 定 剂 正 在 研 究 中 。 ［１８］ 适 量辅酶 Ｑ１０（５ｍｇ／ｋｇ）亦可提高进行性核上性麻 痹 评 价 量 表 （ＰＳＰＲＳ）和额叶功能评价量 表（ＦＡＢ）评 分，可 能 与 其 改 善 患 者能量代 谢 有 关，长 期 应 用 具 有 调 节 疾 病、保 护 神 经 的 作 用 。 ［１９］ 药 物 治 疗 的 同 时 ，常 规 平 衡 训 练 辅 助 眼 球 运 动 和 视 觉注意训练可显著提高患者站立时 间 和 行 走 速 度，而 单 纯 进 行平衡训练者仅能改善步态异常。
郑 州 大 学 附 属 洛 阳 中 心 医 院 洛 阳 ４７１０００
【关 键 词 】 进 行 性 核 上 性 麻 痹 ；发 病 机 制 ；眼 肌 麻 痹 ；认 知 功 能 障 碍 【中 图 分 类 号 】 Ｒ７４６ 【文 献 标 识 码 】 Ａ 【文 章 编 号 】 １６７３－５１１０（２０１３）０６－００９２－０３
４ 影 像 学 改 变 （１）ＰＳＰ 患 者 中 脑 上 缘 的 平 坦／凹 陷 表 现 （或 称 “蜂 鸟
征”）是特征性表现，可用于 ＰＳＰ 的诊断。Ｏｂａ等［９］比 较 分 析
中国实用神经疾病杂志２０１３年３月第１６卷第６期 Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｎｅｒｖｏｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅｓ Ｍａｒ．２０１３，Ｖｏｌ．１６Ｎｏ．６ · ９３ ·
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中 国 实 用 神 经 疾 病 杂 志 ２０１３ 年 ３ 月 第 １６ 卷 第 ６ 期 Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｎｅｒｖｏｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅｓ Ｍａｒ．２０１３，Ｖｏｌ．１６ Ｎｏ．６
·综述与讲座·
进行性核上性麻痹的发病机制及治疗
张 莉 韩月珍 郭瑾洁
３ 临 床 特 征 ＰＳＰ 发病年龄平均５５～７０岁，男女之比约为５∶３，隐 袭
起病，进行性加重。临床特征：（１）核 上 性 眼 肌 麻 痹 表 现 为 眼 球下视受限、汇聚障碍和垂 直 型 眼 震，中 脑－间 脑 区 前 间 核 损 害出现向下垂直凝视麻痹，后联合核 受 损 出 现 向 上 垂 直 性 凝 视麻痹。复 视 是 最 初 常 见 症 状 之 一 ，为 具 有 诊 断 意 义 的 表 现。（２）轴性肌张力障碍：全身肌 肉 强 直，主 要 是 颈 部 及 上 部 躯体 的 肌 张 力 增 高，以 致 身 体 笔 直，颈 后 伸，身 体 前 屈、弯 腰 均很 困 难，甚 至 肘、膝 部 均 呈 伸 直 状，转 身 时 不 便 交 叉，故 极 易向后跌倒。行 走 步 基 宽，步 态 不 稳，大 步，身 体 后 倾，与 帕 金森病有明 显 区 别，起 步 困 难，易 跌 倒。（３）假 性 延 髓 麻 痹、 构音障碍。（４）痴呆：反应迟 钝、健 忘、人 格 改 变、学 习 能 力 下 降；抑郁、焦虑、淡漠、兴趣降低。少 数 患 者 出 现 眼 睑 痉 挛、额 叶 释 放 征 、锥 体 束 征 。
发病过程中发 挥 重 要 作 用。 氧 化 应 激 反 应、能 量 代 谢 异 常、 羟色胺受体表达异 常 可 能 是 ＰＳＰ 发 病 的 潜 在 危 险 因 素。 最 近有研 究 报 道，该 病 星 形 胶 质 细 胞 中 热 休 克 蛋 白 ２５／２７ （ＨｓｐＢ１）的含量 明 显 增 加［７］。 近 年 来 有 关 胶 质 细 胞 蛋 白 质 变性原理已成为探讨变性疾病发病 机 制 的 重 要 组 成 部 分 ，与 揭示神经元纤维缠结的机制具有同样重要的作用。
进 行 性 核 上 性 麻 痹 （ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ ｓｕｐｒａｎｕｃｌｅａｒ ｐａｌｓｙ， ＰＳＰ）是 一 种 罕 见 的 神 经 系 统 变 性 疾 病 。由 Ｒｉｃｈａｄｓｏｎ 于 １９６３年提出，到 １９７２ 年 本 病 才 在 医 学 文 献 中 进 行 了 描 述 。 临床上表现为垂 直 性 核 上 性 眼 肌 麻 痹、姿 势 步 态 不 稳、帕 金 森综合征、轴 性 锥 体 外 系 肌 张 力 障 碍 ，并 有 颈 强 直、躯 体 僵 硬、假性延髓性麻痹和智能改变 等。 起 病 初 期 垂 直 性 眼 肌 麻 痹和认知功能障 碍 明 显，尤 其 是 向 下 凝 视 麻 痹 较 早 出 现，且 呈 进 行 性 加 重 ，而 在 后 阶 段 吞 咽 困 难 比 较 常 见 。
２ 病 理 特 点 ＰＳＰ 与其他ｔａｕ 病 的 不 同 之 处 在 于 它 的 神 经 病 变 不 但
累及大脑皮质，而且累及了皮层下 结 构，特 别 是 下 丘 脑 核、苍 白球、上 丘、顶 盖 前 区、导 水 管 周 围 灰 质、黑 质 和 整 个 脑 桥 背 侧部明显萎缩。 受 累 区 域 神 经 细 胞 内 大 量 ｔａｕ 蛋 白 聚 集 形 成神经纤维缠结（ＮＦＴ），胶质细胞增 生。 超 微 结 构 和 生 化 分 析表明，ＰＳＰ 的 ＮＦＴｓ主 要 由 直 微 丝 （ＳＦｓ）和 少 量 配 对 螺 旋 微丝 （ＰＨＦｓ）组 成，不 同 于 由 大 量 ＰＨＦｓ 组 成 ＮＦＴｓ 的 Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ病，且 ＰＳＰ 病 变 无 老 年 斑，这 可 以 将 两 者 区 分 开。ＰＳＰ 缺 少 Ｌｅｗｙ 小 体、Ｐｉｃｋ 小 体，可 与 路 易 体 痴 呆 及 Ｐｉｃｋ病相鉴别。一项针对 ３ 例 有 括 约 肌 功 能 障 碍 的 ＰＳＰ 研 究发现，骶髓 Ｏｎｕｆ神经核团存在严重细胞 丢 失、神 经 纤 维 缠 结和胶 质 小 体，这 说 明 ＰＳＰ 病 变 可 能 还 累 及 了 脊 髓，但 仍 需 进 一 步 研 究［８］。
１ 发 病 机 制 目前 ＰＳＰ 的发病机制尚未阐明，有关发病原因的研究主
要集中在以下几方面：（１）ｔａｕ蛋白病：ｔａｕ蛋 白 是 多 种 神 经 退 行 性 变 性 疾 病 （ｔａｕ 疾 病 ）中 原 纤 维 损 伤 的 主 要 成 分 。 位 于１７ 号染色体 ｑ２１—２２的ｔａｕ 位 点 被 认 为 是 散 发 性 ＰＳＰ 的 潜 在 危险区。国外文 献 证 实，散 发 性 病 例 是 隐 性 遗 传，一 些 白 种 ＰＳＰ 患者的 发 病 机 制 是 与 ｔａｕ 基 因 多 形 性 有 关；最 重 要 的 ＤＮＡ 多态性是 ＡＯ 多 态 性 和 Ｈ１ 单 型 等，可 影 响 外 显 子 １０ 的 剪接，从而导致 ＰＳＰ 样病理变化［１］。而 Ｒｏｓ等报告了西班 牙１个 ＰＳＰ 大 的 家 系，呈 典 型 的 常 染 色 体 显 性 遗 传 ：新 的 基 因位点位于１号染色体 ｑ３１．１，这个区域至少包含三种基 因， 然而哪一种小基因与 ＰＳＰ 发病有关目前无法得知［２］。（２）药 物诱 发：有 文 献 报 道 氟 哌 啶 醇、氯 丙 嗪、胺 碘 酮、锂 剂 或 氟 桂 利嗪可引 起 ＰＳＰ 的 症 状，但 停 药 后 患 者 症 状 明 显 改 善［３］。 （３）脑萎缩：Ｃｏｒｄｉｎｏ等 阐 述，ＰＳＰ 的 运 动 障 碍 与 尾 状 核 和 扣 带回萎缩有关，而 行 为 改 变 与 前 额 皮 质 和 中 脑 萎 缩 有 关，特 定的皮质下细胞核和额叶局部皮质的内在神经变性共同造 成 ＰＳＰ 的运动障碍和行为改变［４］。有研究发现，左侧大脑半 球前额叶背外侧皮质（ＤＬＰＦＣ）萎 缩 与 ＰＳＰ 等 神 经 变 性 疾 病 患者注意力 精 确 控 制 受 损 有 关，右 侧 大 脑 半 球 颞 顶 联 合 区 （ＴＰＪ）、前额叶腹外侧皮质（ＶＬＰＦＣ）和 前 额 叶 背 外 侧 皮 质 萎 缩与精确事件注意力控制的反应 时 间 减 慢 有 关［５］。（４）簇 状 （或葱状）星形胶质细胞：ＰＳＰ 患 者 的 脑 内 存 在 着ｔａｕ 阳 性 表 达的葱状星形细胞和线团样少突胶 质 细 胞，表 明 细 胞 骨 架 蛋 白异 常 聚 集。 同 样，Ｉｗａｓａｋｉ等［６］还 在 典 型 的 ＰＳＰ 尸 检 病 例 中发现，ＰＳＰ 许多临床征象可能与 中 央 前 回 等 运 动 区 大 量 葱 状缠结的星形 细 胞 有 关。 （５）其 他：兴 奋 性 氨 基 酸 转 运 体 ２ （ＥＡＡＴ２）与谷氨酸 盐 的 异 常 转 运 有 关，在 ｔａｕ 蛋 白 病 的 发 生发展中起重要作用。Ｓｍａｄ泛素化凋节因子 ２（Ｓｍｕｒｆ２）通 过 引起 ｐＳｍａｄ２／３蛋ｆＬｆ从胞核到胞质异常重分布在 ＰＳＰ 的
ห้องสมุดไป่ตู้
发现 ＰＳＰ 患者的中脑面积＜７０ｍｍ２，中 脑 被 盖／脑 桥 比 值 ＜ ０．１５，且该结构对 诊 断 ＰＳＰ 具 有 １００％ 的 敏 感 度 和 特 异 度 ， 将这一影像表 现 命 名 为 “企 鹅 影 征 ”。 “企 鹅 影 征 ”和 “蜂 鸟 征”均反映了 ＰＳＰ 以 中 脑 被 盖 为 主 的 特 征 性 萎 缩。 脑 桥／中 脑（Ｐ／Ｍ）比值和 小 脑 中 脚／小 脑 上 脚 （ＭＣＰ／ＳＣＰ）比 值 明 显 大于多系统萎缩（ＭＳＡ）和帕金森病患者，可资与多系统 萎 缩 和帕金森病相鉴别。（２）弥散张量成像（ＤＴＩ）：功能磁共 振 的 弥散张量成像表明，下额－枕 束 的 表 观 弥 散 系 数 增 高。（３）磁 敏感加权成像（ＳＷＩ）：进行性 核 上 性 麻 痹 患 者 红 核 和 黑 质 低 信号评分明显高于 ＭＳＡ－Ｐ 型 和 帕 金 森 病 患 者，而 壳 核 低 信 号 评 分 则 高 于 帕 金 森 病 患 者 （评 分 ≥２ 分 ）［１０］，可 以 此 作 为 上述疾病的鉴别诊断标 准。（４）磁 共 振 波 谱：ＭＳＡ－Ｐ 型 和 进 行性核上性麻痹 患 者 苍 白 球、壳 核 和 豆 状 核 Ｎ－乙 酰 天 冬 氨 酸 （ＮＡＡ）水 平 明 显 低 于 帕 金 森 病 患 者 和 正 常 人 群 ，而 进 行 性 核上性麻痹患者苍白球 ＮＡＡ 水 平 则 又 显 著 低 于 ＭＳＡ－Ｐ 型 患者，具有诊断与鉴 别 诊 断 的 价 值 。 ［１１］ （５）ＰＥＴ 与 ＳＰＥＣＴ： 为进行性核上性麻痹与帕金森病相鉴别的影像学检查方法。 ＰＥＴ 扫描显示，进行性 核 上 性 麻 痹 患 者 额 叶、纹 状 体、丘 脑、 小脑多有糖代谢或葡萄糖利用率及 氧 代 谢 明 显 降 低 ，其 中 以 额 叶 最 为 明 显 ；少 数 患 者 可 表 现 为 弥 散 性 糖 代 谢 降 低 。 ［１２－１３］ 路易体痴呆双侧枕叶葡萄糖代谢降 低、中 脑 葡 萄 糖 代 谢 基 本 正常可与 ＰＳＰ 相鉴别。Ｃ 型 多 系 统 萎 缩 以 双 侧 小 脑 皮 质 葡 萄糖代谢降低明显。ＳＰＥＣＴ 检查 主 要 表 现 为 纹 状 体 与 中 脑 １２３Ｔ－ＦＰ－ＣＩＴ 摄取明 显 减 少，多 巴 胺 转 运 体 （ＤＡＴ）水 平 降 低 ，但 其 敏 感 性 较 差 。 ［１４］