抗恶性肿瘤药抗肿瘤药物的药理学基础抗恶性肿瘤药的药理作用机制常用的抗恶性肿瘤药物

2、细胞周期特异性药物(CCSA)
➢仅对增殖周期的某些时相敏感而对G0期细胞不敏感的药物， 如作用于S期的抗代谢药物，作用于M期的长春碱类药物。 ➢对肿瘤细胞的作用较弱，需要一定时间才能发挥杀伤作用； ➢剂量反应曲线呈渐进线，达到一定剂量时效应不再增加。
㈡抗肿瘤作用的生化机制
①二氢叶酸还原酶抑制剂如甲氨蝶呤。 ②胸苷酸合成酶抑制剂如氟尿嘧啶。 1、干扰核酸生物合成 ③嘌呤核苷酸互变抑制剂如巯嘌呤。 ④核苷酸还原酶抑制剂如羟基脲。 ⑤DNA多聚酶抑制剂如阿糖胞苷。
【不良反应】主要为骨髓抑制。也有消化道反应。肾 功能不良者慎用。可致畸胎，孕妇忌用。
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5、DNA多聚酶抑制药 阿糖胞苷（AraC）
【药理作用】在体内经脱氧胞苷激酶催化成二 或三磷酸胞苷，进而抑制DNA多聚酶的活性 而影响DNA合成；也可掺入DNA中干扰其复 制，使细胞死亡。S期细胞对之成前期（G1期） DNA合成期（S期） 有丝分裂前期（G2期） 分裂期（M期）
根据增殖细胞周期中各期细胞对药物的敏感性， 可将抗恶性肿瘤药分为二类：
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1、细胞周期非特异性药物(CCNSA)
➢能杀灭处于增殖周期各时相的细胞甚至包括G0期细胞的药 物，如直接破坏DNA结构以及影响其复制和转录的药物（烷 化剂、抗肿瘤抗生素及铂类配合物等）。 ➢对恶性肿瘤细胞的作用较强，能迅速杀死肿瘤细胞； ➢剂量反应接近直线，杀伤力随剂量的增加而成倍地增加。
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1、二氢叶酸还原酶抑制药 甲氨蝶呤（methotrexate,MTX）
【药理作用】对二氢叶酸还原酶有强大而持久的抑制作用，使 脱氧胸苷酸（dTMP）合成受阻，影响DNA合成；也可阻止 嘌呤核苷酸的合成，故能干扰RNA和蛋白质的合成。
【临床应用】主要用于治疗儿童急性白血病和绒毛膜上皮癌。
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2、胸苷酸合成酶抑制药 氟尿嘧啶 （5-FU）
【药理作用】在细胞内转变为5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸而抑制脱 氧胸苷酸合成酶，阻止脱氧尿苷酸(dUMP)甲基化为脱氧胸 苷酸（dTMP），从而影响DNA的合成。此外，5-FU在体 内转化为5-氟尿嘧啶核苷后，也能掺入RNA 中干扰蛋白质 合成，故对其他各期细胞也有作用。
【体内过程】口服吸收不规则，常静脉给药。分布于全身体液， 肿瘤组织中的浓度较高，易进入脑脊液内。由肝代谢灭活， 变为CO2和尿素分别由肺和尿排出。
【临床应用】对消化道癌症和乳腺癌疗效较好；对卵巢癌、宫 颈癌、绒毛膜上皮癌、膀胱癌等也有效。
【不良反应】骨髓抑制和消化道毒性较大，重者血性腹泻而死； 可引起脱发、皮肤色素沉着；偶见肝、肾功能损害。
2、直接影响DNA结构与功能 如烷化剂、顺铂、丝裂霉素、博莱霉素、喜树碱、鬼臼毒素等
3、干扰转录过程和阻止RNA合成 如放线菌素D、多柔比星等
4、干扰蛋白质合成与功能 ①微管蛋白活性抑制剂如长春碱类和紫杉醇类。 ②干扰核蛋白体功能的药物如三尖杉生物碱类。 ③影响氨基酸供应的药物如L-门冬酰胺酶。
5、影响激素平衡 如糖皮质激素、雄激素 、雌激素或其拮抗药
抗恶性肿瘤药抗肿瘤药 物的药理学基础抗恶性 肿瘤药的药理作用机制 常用的抗恶性肿瘤药物
第一节 抗肿瘤药物的药理学基础
一、抗恶性肿瘤药的分类 ㈠根据药物化学结构和来源 ㈡根据抗肿瘤作用的生化机制 ㈢根据药物作用的周期或时相特异性
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二、抗恶性肿瘤药的药理作用机制
㈠抗肿瘤作用的细胞生物学机制 细胞从一次分裂结束起到第二次分裂完成时止，
三、耐药性机制
天然耐药性 获得耐药性
多药耐药性 （MDR）
药物外排泵P-糖蛋白（P-gp） 谷胱甘肽及谷胱甘肽-S-转移酶 蛋白激酶C（PKC） 拓扑异构酶Ⅱ
是指肿瘤细胞在接触一种抗恶性肿瘤药后，产生了对多种结构不同、 作用机制各异的其它抗恶性肿瘤药的耐药性。
基因突变 肿瘤细胞分裂次数越多，耐药瘤株出现的机会越大
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3、嘌呤核苷酸互变抑制药 巯嘌呤（6-MP）
【药理作用和耐药性】在体内先经酶催化变成硫代肌 苷酸，阻止肌苷酸转变为腺苷酸和鸟苷酸，阻碍核 酸合成，对S期细胞及其它期细胞有效。肿瘤细胞对 6-MP可产生耐药性，因耐药性细胞中6-MP不易转 变成硫代肌苷酸或产生后迅速降解之故。
【临床应用】对儿童急性淋巴性白血病疗效好，因起 效慢，多作维持药用。大剂量用于治疗绒毛上皮癌 有一定疗效。
【不良反应】常见骨髓抑制和消化道粘膜损害；少数 病人可出现黄疸和肝功能损害。
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4、核苷酸还原酶抑制药 羟基脲（HU）
【药理作用】能抑制核苷酸还原酶，阻止胞苷酸转变 为脱氧胞苷酸，从而抑制DNA的合成。它能选择性 地杀伤S期细胞。
【临床应用】对慢性粒细胞白血病有确效，也可用于 急性变者。对黑色素瘤也有暂时缓解作用。用药后 可使瘤细胞集中于G1期，故常作为同步化药物以提 高肿瘤对化疗或放疗的敏感性。
①肿瘤细胞内活性药物减少 （摄取减少、活性降低、灭活增加、外排增加）
生化机制 ②药物作用的受体或靶酶改变
③肿瘤细胞利用更多的替代代谢途径 ④肿瘤细胞的DNA修复增加
第二节 常用的抗恶性肿瘤药 物
一、影响核酸生物合成的药物 又称抗代谢药，化学结构与核酸代谢必
需物质叶酸、嘌呤碱、嘧啶碱等相似， 从而干扰核酸代谢，阻止肿瘤细胞的分 裂繁殖。它们主要作用于S期细胞，属细 胞周期特异性药物。
【不良反应】
可致口腔及胃肠道粘膜损害，如口腔炎、胃炎、腹泻、便血 甚至死亡；骨髓抑制可致白细胞、血小板减少以至全血象下 降；长期大剂量用药可致肝、肾损害；妊娠早期应用可致畸 胎、死胎。
为减轻其骨髓毒性，可先用大剂量MTX，以后再用甲酰四氢 叶酸钙作为救援剂，以保护骨髓正常细胞。
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【临床应用】治疗成人急性粒细胞性白血病和 单核细胞白血病。
【不良反应】骨髓抑制和胃肠道反应。对肝功 能有一定影响。
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二、直接破坏DNA并阻止其复制的药物
1、烷化剂（alkylating agents）