中药注射剂生产安全性分析(闫兆光)ppt-PowerPo
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有临床效果 中药现代化 何谓“中药现代化”
–中药企业实施GMP –中药有效成分的发现
二、中药生产管理暨中药GMP历程
《中成药生产若干规定》
–1981年，中国药材公司下发
《中成药生产管理规范》
–1986年11月，中国药材公司颁布
《中成药生产管理规范实施细则》
–1990年，国家中医药管理局发布
《中成药生产管理规范》（1986）
中，直至灌封结束 – 所有内包装材料必须在使用前灭菌
中药注射剂的争论
“中药”的概念
–以中医基础理论为指导的用药 –中医学的整体观念
辨证论治是中医学的核心
–中药源于中医理论，应为中医临床服务
反对中药注射剂之观点
科学性 安全性、合理性
– 成分，有效物质
中药注射剂
– 对症下药。辨证论治？
支持中药注射剂之观点
注射剂按给药部位分类
皮内注射剂 皮下注射剂 肌肉注射剂 静脉注射剂 脊椎腔注射液、腔隙注射剂
注射剂的生产分类
最终灭菌的注射剂
– 此类产品应耐热、稳定 – 保证洁净而非无菌的环境中配制、灌装 – 但要控制中间产品的微生物含量减到最
小
注射剂的生产分类
非最终灭菌的注射剂
– 此类产品大都具有热敏性 – 经除菌过滤后应保证在无菌的环境
分则部分（十二章）
⑴中药材前处理； ⑵中药提取； ⑶大蜜丸；⑷水蜜丸、水丸； ⑸片剂； ⑹胶囊剂；⑺冲剂；⑻散剂； ⑼注射剂；⑽口服液；⑾糖浆剂；⑿药酒。
《药品生产质量管理规范》(1988年版)
1988年3月17日卫生部发布
–对中药生产，无明确要求 –起草说明：（四）项下
（2）“《规范》也适用于中成药和生 物制品的生产，但可根据专业需要另 作补充规定”。
一般要求”不低于”
–恢复传统做法—药材的分等
生产管理—热原控制
污染热原的途径
– 从溶剂中带入：如注射用水贮藏时间过长都会污染热原， 故应使用新鲜注射用水
– 从原料中带入：如容易滋长微生物的药物，贮存年久包 装损坏常致污染热原
– 从容器、用具、管道和装置等带入：因此在生产中对这 些容器用具要进行处理后使用
中药注射剂生产 安全性分析
药品认证管理中心
闫兆光
一、认证关注“中药注射剂” 二、中药生产管理历程 三、中药注射剂生产安全管理
1、中药材控制 2、生产过程控制
一、中药注射剂
《药典》：系指药材经提取、纯化后制成 的供注入体内的溶液、乳状液及供临用前 配制成溶液的粉末或浓溶液的无菌制剂 药剂学：以中医药理论为指导，采用现代 科学技术和方法，从中药或复方中药中提 取有效物质制成的注射剂
粉针剂、冻干粉针剂、大/小容量注射剂 药品不良反应
–鱼腥草注射液 –清开灵注射液 –……
不良反应与生产管理的关系
鱼腥草注射液恢复生产现场检查
7个鱼腥草注射液、1个鱼金注射液
–未通过3家（资料审查1家未通过）
鲜草
–建基地—物种鉴定 –药用部位
重蒸馏液储罐
–区域、清洁
中药注射剂生产控制关键
中药材 生产过程控制
生产管理—生产过程控制
灭菌的适宜性
–产生沉淀物质或副产物
澄明度 PH
–有效成分的破坏
灭菌的实际效果—验证
生产管理—灭菌控制
8 ≤ F0 ＜12
Βιβλιοθήκη Baidu–适用于热稳定性不很好的产品
F0 ≥ 12
–热稳定性好的产品
F0 ≤ 8
–热稳定性很差的产品 –以无菌生产工艺为基础，灭菌是提高无菌保证
水平的辅助手段
生产管理—生产过程控制
中药行业早期认证企业
天津市第六中药厂 滴丸 北京同仁堂制药厂 蜜丸 哈尔滨中药二厂 中药粉针剂 石家庄神威药业有限公司 软胶囊剂 南京金陵制药 小容量注射剂、片剂、硬胶囊剂 广州奇星药业有限公司 片剂 广州敬修堂(药业)有限公司 胶囊剂、散剂
《药品生产质量管理规范》
(1998年修订)
国家药品监督管理局第9号令
– 人员 – 设施、设备
灭菌 除菌过滤
生产管理—中药材控制
中药材质量是保证中成药质量的 前提 优选药材，依法加工，是提高中 成药质量的关键
生产管理—中药材控制
工艺验证较之化学药向前延伸
–产地 –药用部位 –种植周期 –采收期 –炮制
生产管理—中药材控制
企业对中药提取物的困惑
–出膏率不稳定 –定量分析不易控制
最终灭菌的中药小容量注射剂
–小容量注射剂的灌封：98版《规范》要 求为10000级
–建议：按非最终灭菌的小容量注射剂控 制，在1万级背景下的局部百级灌封
– 注意:可灭菌产品采用无菌工艺生产时， 产品要按无菌操作处理
生产管理—生产过程控制
非最终灭菌产品的除菌过滤
（含最终灭菌产品）
–验证
挑战性试验 工艺参数
共十章
– 总则；
人员；
– 厂房；
设备；
– 原料和辅料； 包装材料、标签和说明书；
– 生产过程管理； 质量管理；
– 卫生；
成品的贮存与销售。
中成药生产设备管理办法
中成药生产工艺技术管理办法
中成药工业质量管理暂行办法
《中成药生产管理规范实施细则》
通则部分（二章）
–中成药生产洁净厂房 –中成药生产现场管理
– 制备过程中的污染：如洁净度差，操作时间长，装置不 密闭，均增加污染细菌的机会，而可能产生热原
– 从输液器带入
生产管理—去除热原
高温法：250℃30分钟以上条件下破坏热原 酸碱法：玻璃器皿、配料管道可用稀氢氧化钠溶液处理， 可将热原破坏 吸附法：采用浓配法配制注射液，加针用活性炭处理，一 般用量为0.1-0.2％，除去原辅料中所含的热原 超滤法：水处理系统通常采用超滤膜去除工艺用水中的热 原，其孔径只有0.003-0.015um 反渗透法：采用三醋酸纤维素膜或聚酰胺膜进行反渗透也 是去除工艺用水中热原的方法
–1999年8月1日起施行 –《规范》十四章、附录7部分 –2003年1月,附录增加中药饮片
《药品生产质量管理规范》(1998年修订)
《规范》
–第四十条 药品生产所用的中药材，应按质量 标准购入，其产地应保持相对稳定。
附录七 中药制剂,共19条
– 无针对中药注射剂的具体内容
三、中药注射剂生产管理
《药品生产质量管理规范》(1992年修订)
1992年12月28日卫生部令第27号发布
–第三章“厂房”：药材的前处理（蒸、妙、炙、 煅 ）、提取、浓缩，以及中药标本室
–第六章“原辅料及包装材料”：药材的包装、 验收及毒性药材
–第七章“生产管理”：中成药丸剂和中药提取 物批号的划分；药材的洗涤、干燥、灭菌
–中药企业实施GMP –中药有效成分的发现
二、中药生产管理暨中药GMP历程
《中成药生产若干规定》
–1981年，中国药材公司下发
《中成药生产管理规范》
–1986年11月，中国药材公司颁布
《中成药生产管理规范实施细则》
–1990年，国家中医药管理局发布
《中成药生产管理规范》（1986）
中，直至灌封结束 – 所有内包装材料必须在使用前灭菌
中药注射剂的争论
“中药”的概念
–以中医基础理论为指导的用药 –中医学的整体观念
辨证论治是中医学的核心
–中药源于中医理论，应为中医临床服务
反对中药注射剂之观点
科学性 安全性、合理性
– 成分，有效物质
中药注射剂
– 对症下药。辨证论治？
支持中药注射剂之观点
注射剂按给药部位分类
皮内注射剂 皮下注射剂 肌肉注射剂 静脉注射剂 脊椎腔注射液、腔隙注射剂
注射剂的生产分类
最终灭菌的注射剂
– 此类产品应耐热、稳定 – 保证洁净而非无菌的环境中配制、灌装 – 但要控制中间产品的微生物含量减到最
小
注射剂的生产分类
非最终灭菌的注射剂
– 此类产品大都具有热敏性 – 经除菌过滤后应保证在无菌的环境
分则部分（十二章）
⑴中药材前处理； ⑵中药提取； ⑶大蜜丸；⑷水蜜丸、水丸； ⑸片剂； ⑹胶囊剂；⑺冲剂；⑻散剂； ⑼注射剂；⑽口服液；⑾糖浆剂；⑿药酒。
《药品生产质量管理规范》(1988年版)
1988年3月17日卫生部发布
–对中药生产，无明确要求 –起草说明：（四）项下
（2）“《规范》也适用于中成药和生 物制品的生产，但可根据专业需要另 作补充规定”。
一般要求”不低于”
–恢复传统做法—药材的分等
生产管理—热原控制
污染热原的途径
– 从溶剂中带入：如注射用水贮藏时间过长都会污染热原， 故应使用新鲜注射用水
– 从原料中带入：如容易滋长微生物的药物，贮存年久包 装损坏常致污染热原
– 从容器、用具、管道和装置等带入：因此在生产中对这 些容器用具要进行处理后使用
中药注射剂生产 安全性分析
药品认证管理中心
闫兆光
一、认证关注“中药注射剂” 二、中药生产管理历程 三、中药注射剂生产安全管理
1、中药材控制 2、生产过程控制
一、中药注射剂
《药典》：系指药材经提取、纯化后制成 的供注入体内的溶液、乳状液及供临用前 配制成溶液的粉末或浓溶液的无菌制剂 药剂学：以中医药理论为指导，采用现代 科学技术和方法，从中药或复方中药中提 取有效物质制成的注射剂
粉针剂、冻干粉针剂、大/小容量注射剂 药品不良反应
–鱼腥草注射液 –清开灵注射液 –……
不良反应与生产管理的关系
鱼腥草注射液恢复生产现场检查
7个鱼腥草注射液、1个鱼金注射液
–未通过3家（资料审查1家未通过）
鲜草
–建基地—物种鉴定 –药用部位
重蒸馏液储罐
–区域、清洁
中药注射剂生产控制关键
中药材 生产过程控制
生产管理—生产过程控制
灭菌的适宜性
–产生沉淀物质或副产物
澄明度 PH
–有效成分的破坏
灭菌的实际效果—验证
生产管理—灭菌控制
8 ≤ F0 ＜12
Βιβλιοθήκη Baidu–适用于热稳定性不很好的产品
F0 ≥ 12
–热稳定性好的产品
F0 ≤ 8
–热稳定性很差的产品 –以无菌生产工艺为基础，灭菌是提高无菌保证
水平的辅助手段
生产管理—生产过程控制
中药行业早期认证企业
天津市第六中药厂 滴丸 北京同仁堂制药厂 蜜丸 哈尔滨中药二厂 中药粉针剂 石家庄神威药业有限公司 软胶囊剂 南京金陵制药 小容量注射剂、片剂、硬胶囊剂 广州奇星药业有限公司 片剂 广州敬修堂(药业)有限公司 胶囊剂、散剂
《药品生产质量管理规范》
(1998年修订)
国家药品监督管理局第9号令
– 人员 – 设施、设备
灭菌 除菌过滤
生产管理—中药材控制
中药材质量是保证中成药质量的 前提 优选药材，依法加工，是提高中 成药质量的关键
生产管理—中药材控制
工艺验证较之化学药向前延伸
–产地 –药用部位 –种植周期 –采收期 –炮制
生产管理—中药材控制
企业对中药提取物的困惑
–出膏率不稳定 –定量分析不易控制
最终灭菌的中药小容量注射剂
–小容量注射剂的灌封：98版《规范》要 求为10000级
–建议：按非最终灭菌的小容量注射剂控 制，在1万级背景下的局部百级灌封
– 注意:可灭菌产品采用无菌工艺生产时， 产品要按无菌操作处理
生产管理—生产过程控制
非最终灭菌产品的除菌过滤
（含最终灭菌产品）
–验证
挑战性试验 工艺参数
共十章
– 总则；
人员；
– 厂房；
设备；
– 原料和辅料； 包装材料、标签和说明书；
– 生产过程管理； 质量管理；
– 卫生；
成品的贮存与销售。
中成药生产设备管理办法
中成药生产工艺技术管理办法
中成药工业质量管理暂行办法
《中成药生产管理规范实施细则》
通则部分（二章）
–中成药生产洁净厂房 –中成药生产现场管理
– 制备过程中的污染：如洁净度差，操作时间长，装置不 密闭，均增加污染细菌的机会，而可能产生热原
– 从输液器带入
生产管理—去除热原
高温法：250℃30分钟以上条件下破坏热原 酸碱法：玻璃器皿、配料管道可用稀氢氧化钠溶液处理， 可将热原破坏 吸附法：采用浓配法配制注射液，加针用活性炭处理，一 般用量为0.1-0.2％，除去原辅料中所含的热原 超滤法：水处理系统通常采用超滤膜去除工艺用水中的热 原，其孔径只有0.003-0.015um 反渗透法：采用三醋酸纤维素膜或聚酰胺膜进行反渗透也 是去除工艺用水中热原的方法
–1999年8月1日起施行 –《规范》十四章、附录7部分 –2003年1月,附录增加中药饮片
《药品生产质量管理规范》(1998年修订)
《规范》
–第四十条 药品生产所用的中药材，应按质量 标准购入，其产地应保持相对稳定。
附录七 中药制剂,共19条
– 无针对中药注射剂的具体内容
三、中药注射剂生产管理
《药品生产质量管理规范》(1992年修订)
1992年12月28日卫生部令第27号发布
–第三章“厂房”：药材的前处理（蒸、妙、炙、 煅 ）、提取、浓缩，以及中药标本室
–第六章“原辅料及包装材料”：药材的包装、 验收及毒性药材
–第七章“生产管理”：中成药丸剂和中药提取 物批号的划分；药材的洗涤、干燥、灭菌