液体药剂2

•温度高ー粘度下降 有利于乳剂的形成；
•
缺点ー膜膨胀，稳定性下降
时间过长：易絮凝
•
（六）例
鱼肝油乳（cod liver oil emulsion）
[处方] 鱼肝油
500ml
阿拉伯胶（细粉） 125g
西黄蓍胶（细粉） 7g
挥发杏仁油
1ml
糖精钠
0.1g
尼泊金乙酯
0.5g
蒸馏水
适量
全量
1000ml
•
五、乳剂的物理稳定性
•
决定乳剂类型的因素是什么？
乳化剂的种类 乳化剂的性质 相容积比(φ)
相容积比(φ)
＝
•分散相体积
•×100％
分散介质体
积
•
根据大小分类
1. 普通乳(emulsion) —1~100m。 2.亚微乳 (Submicroemulsion) —
0.1~1.0m
3.微乳(microemulsion)— 10~100nm
•NS1001lL高压均质机
•
乳化设备-高压均质机
•C-160型 •重 量：500Kg •尺 寸： 1250×750×825mm
•产出量：160L / h •适用于产品的大批量生 产，产出量可按照客户的 要求最高能达到2000L / h
•
•（五）乳化的影响因素
①乳化剂的性质
乳化剂的HLB值 乳化剂的溶解度
•②乳化剂的用量——影响液滴大小
•
• 常用量： 5～100g/L；
•
③相容积比（φ）
相容积Байду номын сангаас(φ)
＝
•分散相体积
分散介质体
•×100％
积
适宜相容积比： 40~60%；普通74%以下。 50%稳定、 20%以下不稳定。
74%以下的条件下： Φ值大时分层速度慢——稳定！
•
④乳化温度和时间
•温度：
•通常制备温度：７０ ℃左右
•
•纳米机的工作示意图？
•物料投入 ！
•物料运输 ！
•高圧送液！！ •Max.１５０ MPa
•剪切力！ •冲击力！
•
乳化设备-高压均质原理 Pressure Homogenization
•
乳化设备-高压均质机
•二级阀 • 0－15 MPa
•一级阀 • 0－150 MPa
•压力显示器 •饲料斗
•出料口
•
乳剂在药剂学上的应用-2、增加药物稳定性
大部分药物分布在油相或油水界面，避免与水直接接触。
对于易水解或对水敏感的药物，这种隔离起到了增加稳定 性的作用。
Norden 等制备了氯美噻唑乳剂，并比较了其与乙二磺酸氯
美噻唑注射剂分别在25℃放置6个月后的稳定性，结果表明 ，注射剂中降解产物是乳剂的5 倍。乳剂不仅可提高氯美噻 唑的化学稳定性，降低塑料输液器的吸附，而且可提高载 药量。
•Creamin g
分
层
•emulsio n
•flocculation
絮
凝
转
相
•Phase inversion
合 •Coalescence
并破 breaking 坏
酸
败 •acidification
•
（一）分层
放置——出现分散相粒子上浮或下沉的现象 。也叫乳析 分层的主要原因：密度差（由重力产生）
可被毛细血管网摄取，
可被肺摄取
阻滞在毛细管末端
•
乳剂在药剂学上的应用-5、作为靶向药物传递系统
•
乳剂在药剂学上的应用-5、作为靶向药物传递系统
具有一定的靶向性，可降低非靶区药物的浓度。
•给予克拉霉素注射乳剂和普通注射液后12小时不同组织药物浓度
•
二、乳化剂 emulsifier
（一）乳化剂的基本要
液体药剂2
2020年6月1日星期一
特征 • 热力学不稳定体系——聚集 • 动力学不稳定体系——沉降或漂 浮
•
本节研究的主要内容
一一、、乳乳剂剂的的类类型型、、组组成成、、特特点点 二二、、乳乳化化剂剂 三三、、乳乳剂剂的的附附加加剂剂 四四、、乳乳剂剂的的制制备备及及常常用用设设备备 五五、、乳乳剂剂的的物物理理稳稳定定性性及及其其影影响响因因素素 六六、、复复合合型型乳乳剂剂 七七、、乳乳剂剂的的质质量量评评定定
•Lipo-NSAID Flubriprofen axetil Kaken Pharmaceutical Co., Japan
•Vitalipid Vitamins A, D2, E, K1 Kabi-Pharmacia, Sweden
•Diprivan Propofol
Zeneca Pharmaceuticals, U.K.
•IC50 0.45 µmol/L • LD50 324 mg/kg
•含有聚氧乙烯蓖麻油的市 售紫杉醇注射液
•IC50 2.60 µmol/L •LD50 31.9 mg/kg
•
乳剂在药剂学上的应用-4、作为缓释药物传递系统
含药静脉注射用脂肪乳剂中药物需从
油相中扩散释入体内，这是本系统缓 释的原因。
•
1. 高分子化合物
⑶明胶(gelatin) ⑷杏树胶(almond) ⑸其它 (others)
•
2. 表面活性剂类
•阴离子型 •非离子型
⑴阴离子型表面活性剂
•Na •-
+ ••极常性用于外用乳•非剂极性！
亲水
疏水
•活性部位（）
•O/W型：硬脂酸钠、硬脂酸钾、油酸钠 、
•
油酸钾、十二烷基硫酸钠等。
•分层特点
➢ 轻轻振摇即能恢复成乳剂原来状态
（界面膜、乳滴大小没有变）－可逆过程 ➢ 容易引起絮凝和破坏。
•
（二）絮凝
乳滴聚集形成疏松的聚集体，经振摇即能恢复成
均匀乳剂现象。——乳剂合并的前奏。
絮凝的主要原因：电解质和离子型乳化剂
（乳滴间的相互作用力）
•絮凝特点
轻微振摇能恢复乳剂原来状态； 液滴大小保持不变，但表示着合并的危险性。 加速分层速度，暗示着稳定性降低。
聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物类——（O/W型） （Poloxamer、 Pluronic F68 ）
•
•非离子型乳化剂的特点 ：
• 内服：无毒性
• 静脉：毒性（溶血）
•
使用受限
•Pluronic F68： • 毒性小、静脉给药可能
•
3. 固体粉末类
•微细不溶性固体粉末， •可聚集在油-水界面形成固体微粒膜。
•固体粉末与水相的接触角决定乳剂型！
θ<90°时形成O/W型乳剂；
氢氧化镁、氢氧化铝、二氧化硅、
硅皂土、白陶土等；
θ>90°则形成W/O型乳剂：
氢氧化钙、氢氧化锌、硬脂酸镁、
炭黑等。
•
三、乳剂的附加剂
1．辅助乳化剂 2．抗氧剂 3．防腐剂 4. 甜味剂及香料
为增加乳剂的稳定性，改善乳剂的口感，
通常需要向乳剂中加入各种附加剂。
•
乳剂在药剂学上的应用-3、减轻不良反应
不含或仅含少量有机溶剂，对血管刺激性较小； 外水相中药物较少，可有效降低由药物引起静脉炎的可能，增
强患者的顺应性；
•Nctd injection
•Nctd emulsion
•
乳剂在药剂学上的应用-3、减轻不良反应
•以胆固醇油酸酯、蛋黄磷 脂、胆固醇和三油酸甘油 酯等制备的紫杉醇LM
② O/W型乳剂—可掩盖不良味道； ③外用乳剂ー改善皮肤、粘膜的透过性， ④静脉注射乳剂ー增加药物稳定性，降低药物
静脉给药时的毒性、刺激性，体内分布快、有 靶向性
•
乳剂在药剂学上的应用-1、提高药物溶解度
•Preparation
Drug
Company
•Limethason Dexamethasone palmitate Green Cross, Japan
•
•一、乳剂的组成、种类、特点
（一）乳剂的组成
•基本组成
水相 water phase（W）—水或水溶液； 油相oil phase（O）—与水不相混溶的有机液体 乳化剂emulsifier—防止油水分层的稳定剂
•其他组成
•防腐剂、调味剂、
•
（二）乳剂的种类
•基本型
•复合型
•O/W
•W/O
•W/O/W O/W/O
纳米乳（nanoemulsion)
•
亚微乳与微乳的区别
外观 粒径
亚微乳
纳米乳
白色或类白色乳 透明或半透明状
状液
液体
100nm～1000nm 10nm～100nm
性质
辅助乳化 剂
动力学、热力学 不稳定体系
一般不需要加入
动力学热力学稳 定体系
必须加入
•
（三）乳剂的作用特点
①液滴的分散度高ー吸收快、药效好，生物利 用度高；
•
•（一）乳剂的处方拟定
1. 乳剂类型的确定（O/W，W/O） 2．油相的选择（O——？） 3．乳化剂选择
（1）根据乳剂的类型选择 （2）根据乳剂的给药途径选择
①口服乳剂 ②外用乳剂 ③注射用乳剂 （3）混合乳化剂的选择
•
（二）乳剂中药物加入方法
亲油性药物——溶解于油相； 亲水性药物——溶解于水相； 药物既不溶于油相也不溶于水相——用
•
1. 高分子化合物
⑴阿拉伯胶(acacia) 是阿拉伯酸的钙盐、钠盐和镁盐的混
合物，可以形成O/W乳剂，适用于植物 油，挥发油的乳剂制备。使用浓度为10 ％－15％，ph4－10稳定，常与西黄 蓍胶合用。
•
1. 高分子化合物
⑵西黄蓍胶(tragacanth) 可以形成O/W乳剂，其溶液具有较
高粘度，常用量为0.2%-2%，一般 与阿拉伯胶合用。
乳剂的破裂（breaking or creaking）—— 乳滴的合并进一步发展使乳剂分为油水两相的现
•
1．辅助乳化剂
目的： 防止液滴的合并，提高稳定性。
二种类型：
⑴增加水相粘度的： HPC、MC、CMC－Ｎa、海藻酸钠、 阿拉伯胶、黄原胶、果胶等
⑵增加油相粘度的： 鲸蜡醇、蜂蜡、单硬脂酸甘油酯、 硬脂酸、硬脂醇等
•
2．防腐剤 •苯甲酸、尼泊金类、 •山梨醇等。
•
3．抗氧剂
水相用: 亚硫酸盐类、抗坏血酸等;
•
⑵非离子型表面活性
剂
脂肪酸山梨坦——（W/O型） span类，如20，40，60，80等；
聚山梨酯——（O/W型） tween类，如20，40，60，80等，
聚氧乙烯脂肪酸酯类（Myrij）——（O/W型） Myrij 45，49，52等，
聚氧乙烯脂肪醇醚类（Brij）——（O/W型） Brij 30，35，
求
（二）乳化剂的种类 （三）乳化剂的乳化机
理
•
（一）乳化剂的基本要求
①有较强的乳化能力：油水两相间的界面张力↓↓↓；
形成牢固的乳化膜；
②有一定的生理适应能力：无毒，无刺激性，
（口服、外用、注射给药）；
③受各种因素的影响小：酸、碱、辅助乳化剂等。
❖上述条件可作为选择或评价乳化剂的标准。
•
（二）乳化剂的种类 1. 高分子化合物 2. 表面活性剂类 3. 固体粉末类
亲和性大的液相研磨药物，制成乳剂。
•
（三）乳剂的制备方法
1．手工法
（1）干胶法：
•水
油＋乳化剂
（2）湿胶法：
•油
水＋乳化剂
（3）直接混合法 •油＋水＋乳化
•乳 剂
•乳 剂
•乳剂
•
2．机械法
•油相＋水相＋乳化剂
•乳化机 •在机械力作用下形成乳剂 ： •成形、粒度
•乳剂
•
（四）常用乳化设备
①乳钵 ②胶体磨 ③超声波乳化器 ④高压乳匀机 ⑤纳米机
➢药物（制剂）颗粒粒径与其在体内导向
• 颗粒粒径
•
• 小于50nm
•
•
• 0.1μm—0.2μm
•
•
•
1μm
•
• 2μm—7μm
•
• 7μm—12μm
•
• 大于12μm
在体内的导向（相对）
穿过肝脏内皮或通过淋巴传输到 脾、骨髓、肿瘤组织，最终到达肝
被网状内皮系统的巨噬细胞 从血液中吸收
白细胞最易吞噬物质的尺寸
•
（三）转相
•O /W
•W/O
O/W型乳剂 W/O型乳剂
•转相的原因：
乳化剂的性质： O/W型乳剂中加入氯化钙
W/O型；
相容积比的变化：
W/O型乳剂——ф50%~60%时易转相；
O/W型乳剂——ф90%时易转相。
•
（四）合并和破坏 •不可逆过程！
合并(coalescence)—— 乳滴周围的乳化膜破坏，液滴合并成大液滴。
油相用: 没食子酸丙酯
抗坏血酸棕榈酸酯
叔丁基对羟基茴香醚（BHA）
二叔丁基对甲酚（BHT）等
•
4. 甜味剂和香料 为了掩盖乳剂中油的不良味道， 口服乳剂中常加入甜味剂和香料
•参考液体制剂！
•
四、乳剂的制备及常用设备
（一）乳剂的处方拟定 （二）乳剂中药物加入方法 （三）乳剂的制备方法 （四）常用乳化设备 （五）影响乳化的因素 （六）举例
•
乳剂在药剂学上的应用-4、作为缓释药物传递系统
前列腺素E1( LM商品名为凯时®)
•粉针剂
•LM
•t1/2仅3～5min，一次肺循环 即可灭活总量的80％
肺灭活大大减少，乳滴可在病变处聚集，
继而维持12～24h 缓慢释放药物。病变处 的药物浓度可达到普通制剂的10～20 倍。
•
乳剂在药剂学上的应用-5、作为靶向药物传递系统
•内 •外
相
相
•水包油
•内 •外 相•油包水相
•水包油包水
•油包水包油
•
O/W型乳剂和W/O型乳剂的区别
•
•O/W型乳剂
•W/O型乳剂
•外观
•乳白色
•油状色近似
•稀释 •导电性 •水溶性颜料
•可用水稀释 •导电
•外相染色
•可用油稀释
•不导电或 •几乎不导电
•内相染色
•油溶性颜料
•内相染色
•外相染色