布洛芬治疗早产儿动脉导管未闭的临床研究进展_宋超 (1)

554

中国临床药理学杂志

第29卷

第7期2013年7月（总第165期

）

布洛芬治疗早产儿动脉导管未闭的临床研究进展

Progess of ibuprofen for the treatment of patent ductus arteriosus

收稿日期：2013－04－18

修回日期：2013－05－15

作者简介：宋超（1989－），女，主要从事临床药学实践和研究通信作者：赵荣生，主任药师，硕士生导师

Tel ：（010）82265743

E －mail ：zhao_rongsheng@

宋

超1，2，赵荣生

1（1.北京大学第三医院药剂科，北京100191；

2.中国药科大学药学院，南京211198）

SONG Chao 1，2

，ZHAO Rong －sheng 1

（1.Department of Pharmacy ，Peking University

Third

Hospital ，Beijing

100191，China ；2.School of Pharma-ceutical Science ，China Pharmaceutical University ，Nanjing 211198，China ）

摘要：动脉导管未闭（PDA ）是一种新生儿常见疾病。在早产儿，尤其是低体重儿中其发病率更高。如未及时治疗，往往会导致新生儿颅内出血、呼吸窘迫综合症、

慢性肺疾病等严重并发症。目前临床用布洛芬治疗，闭合率约为73.0% 95.5%，且布洛芬对肾脏血流灌注影响较小。布洛芬用于治疗PDA 属于说明书外用法，因此，本文对布洛芬治疗早产儿PDA 的临床应用情况进行综述。关键词：布洛芬；早产儿；低体重儿；动脉导管未闭；动脉导管闭合率中图分类号：R971.1；R543

文献标志码：A

文章编号：1001－6821（2013）07－0554－03

Abstract ：Patent ductus arteriosus （PDA ）has high morbidity in the new-borns.The risk is higher in the premature ，especially in the low birth weight infants.Several co －morbidities （i.e.，necrotizing enter colitis ，intracranial hemorrhage ，respiratory distress syndrome ，and bronchopul-monary dysplasia ）could be caused if the treatment is not in time.How-ever ，considered the wide adverse drug reactions of indomethacin ，ibu-profen is also used in the treatment of PDA with 73.0% 95.5%PDA closure rate.The side effects of ibuprofen are less than indomethacin ，es-pecially on the effect on the renal blood flow.Due to off －label use ，more researches on the efficacy and safety of ibuprofen for the treatment of PDA are needed.This paper reviewed the mechanism and clinical use of ibuprofen for the treatment of PDA.

Key words ：ibuprofen ；premature ；low birth weight infants ；patent ductus arteriosus ；ductus arteriosus closure rate

动脉导管是主动脉和肺动脉间的一条重要动脉通道，是胎儿期血

液循环的重要通路［1］

。足月儿的多普勒超声心动图显示，在出生后72h ，大部分新生儿的动脉导管均可功能性愈合。而≥30孕周的早产儿，在出生后第4d ，动脉导管就可以完全闭合。如果新生儿出生72h 后动脉导管仍然持续开放，则称为动脉导管未闭（patent ductus arteriosus ，PDA ）［2］。动脉导管未闭可引起导管内血流的左向右分流，进而引起肺动脉血流量增加和其他器官血流分布的改变，最终可能诱发并导致充血性心力衰竭、颅内出血、肺水肿/出血、支气管肺发育异常、视网膜病

变等病症。因此需对患有动脉导管未闭的新生儿及早产儿进行有效治

疗。前列腺素E 主要由环氧合酶催化花生四烯酸而来。减少导管中前列腺素E 的浓度，能有效增加导管闭合的可能。布洛芬作为环氧合酶的抑制剂，能够有效减少前列腺素E 的产生。1

临床治疗

吲哚美辛最先在1985年被FDA 批准用于治疗动脉导管未闭，也

DOI:10.13699/ki.1001-6821.2013.07.012

Chin J Clin Pharmacol 555 Vol.29No.7July2013（Serial No.165）

是目前药物治疗的重要选择。吲哚美辛可逆性的拮抗环氧合酶COX，抑制前列腺素的合成；但作用靶点缺乏特异性，不良反应较多。布洛芬和吲哚美辛均为非甾体抗炎药，布洛芬属苯丙酸类，具有较强的抗炎、抗风湿及解热镇痛作用，且胃肠道不良反应较轻，耐受性好，目前广泛使用。其主要用于镇痛、抗炎、抗风湿、治疗婴幼儿急性上呼吸道感染伴高热、治疗新生儿寒冷损伤综合征等。布洛芬在临床上治疗早产儿动脉导管未闭，属于说明书以外的用法。

在新生儿出生后，动脉导管细胞和血管滋养管均能够合成NO，出生后动脉导管的开放，逐渐不再依赖于前列腺素的产生。因此使用前列腺素抑制剂治疗最佳时间窗是在出生后的一周内，且越早给药，治疗效果越好。根据给药的时间不同，治疗方案主要可以分为预防性治疗、早期治疗和出现严重症状后3种治疗［6］。预防治疗是指在出生后24h内，不进行筛查，无论动脉导管是否闭合，直接给予药物治疗。随机双盲试验发现［7］，与对照组相比，预防给予布洛芬，可以降低动脉导管未闭的发生率、手术治疗率和脑室内出血发生率；但是死亡率与对照组相似。2005年的多中心随机试验显示［8］，预防使用布洛芬，对预防脑室内出血无效；此外，预防治疗使近40%的不需要治疗极低体重儿，暴露于治疗药物下，造成不必要的药物治疗。临床对于早产儿，多用超声心动图进行筛查，对发现动脉导管持续开放的患儿进行早期药物治疗。早期药物治疗，可以减少不需要治疗的患儿暴露于药物治疗的风险，同时获得较大的临床获益。

目前关于药物治疗的介入时间存在争议。对64例极低体重儿的临床研究表明［9］，早期口服布洛芬治疗，可以减少脑室周围白质软化和支气管肺发育不良的发生率，缩短住院时间，且未发现明显的不良反应。对出生体重在500 1250g的早产儿的动脉导管未闭治疗的介入时间进行随机对照双盲试验［10］，共入组105名患儿，在有症状初期，给予布洛芬早期治疗和出现严重症状后再进行治疗比较，结果显示2组在死亡率、坏死性发生率，脑室内出血发生率均无显著性差异。在国内，通常对于无症状的患儿不进行任何处理。有临床症状而无法用其他疾病来解释时，进行心脏超声检查。导管直径＞1.5mm、舒张期反流及左心房与主动脉根部比例＞1.4者，可以给予药物治疗。2布洛芬治疗PDA评价

有效性与安全性对布洛芬和吲哚美辛用于早期治疗早产儿动脉导管未闭进行的评价表明［15］，布洛芬组和吲哚美辛组在闭合失败后手术治疗效率类似；但2组在肾功能方面，吲哚美辛组早产儿的尿量显著减少，且肌酐更高。相关研究认为［16］，吲哚美辛和布洛芬在动脉导管闭合失败率、死亡率、动脉导管重新开放率、需要手术闭合率以及脑室内出血、坏死性小肠结肠炎、早产儿视网膜病变及慢性肺疾病（CLD）等方面均无明显差异；但吲哚美辛较布洛芬在肾脏方面的不良反应更多。随机对照试验评价了49名早产患儿和29名足月患儿接受布洛芬治疗的有效性和安全性［17］，早产儿组和足月儿组均用布洛芬治疗后，动脉导管闭合率均高于用吲哚美辛进行治疗，且血清肌酐低于吲哚美辛治疗组（P=0.032）。

剂型与剂量布洛芬一般为口服或者注射；但国内目前尚无布洛芬注射剂。在儿科，多使用布洛芬混悬剂。对102名极低体重患儿进行了口服布洛芬与注射布洛芬的疗效和安全性的比较［11］，在动脉导管闭合率差异无统计学意义（P=0.11）；平均正压通气时间，口服布洛芬组低于注射组（P=0.02），但该研究在并发症方面缺乏更有力的证据。由于注射制剂在大多数国家均未上市，且比口服制剂更加昂贵，因此急需更多的研究对口服制剂的疗效、安全性和经济性进行评价。目前布洛芬治疗动脉导管未闭的标准疗程为3d，标准剂量一般第1d为10mg·kg－1，第2，3 d均为5mg·kg－1。针对极早产儿的剂量选择，目前仍存在着争议。布洛芬治疗动脉导管未闭的药代动力学数据有限，目前治疗的标准疗程无相应大规模的临床研究支持［12］。对极早产儿的研究（n=75）发现［13］，剂量（第1，2，3d）为10 5 5mg·kg－1·d－1 1较5 7.5 7.5mg·kg－1·d－1的闭合率差异无统计学意义（77%vs88%）；对于胎龄＜27周的患儿，高剂量（20 10 10mg·kg－1·d－1）的动脉导管闭合率高于常规剂量组（10 5 5mg·kg－1·d－1）（54.8%vs30.6%）。研究（n=70）认为［14］，高剂量（20 10 10mg·kg－1·d－1）比常用剂量有效率更高，且未增加不良反应发生率。

3动脉导管闭合后重新开放的药物补救治疗

在给予药物治疗后，仍有13% 53%的早产儿动脉导管会重新开放。动脉导管重新开放后，再次给予药物治疗，一般难以达到完全闭合。患儿在首次药物治疗后，超声心动图上动脉导管闭合及无明显分流，认为其对于布洛芬治疗敏感。如果其动脉导管再次开放，会考虑使用布洛芬治疗。研究发现［14］，动脉导管持续开放后，使用高剂量（20 10 10mg·kg－1·d－1）布洛芬治疗依然有效。研究认为［18］，对于体重＜1000g的患儿在首程治疗失败后，可以继续用布洛芬治疗。