抗血小板治疗的出血风险控制
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令人惊恐的出血 3.7%
1个月内普拉格雷总停药率6%*
P=0.03
内出血
15.3%
滋扰性出血
33.3%
63%
采用Roy’s出血分类及定义： • 令人惊恐的出血：颅内出血、危及生命出血或需输血。 • 内出血：血肿、鼻衄、口腔出血、阴道出血、黑便、眼睛出 血、血尿及呕血。 • 滋扰性出血：容易瘀伤、小切口出血、瘀点及瘀斑。 小出血=滋扰性或内出血
Rao SV, et al. Am J Cardiol. 2005
对ACS患者远期结局的持续影响 大出血/输血的影响更甚于缺血
ACUITY研究中，对于ACS患者远期死亡的作用
再发MI：随时间而减弱，30天已无显著性 大出血和输血：存在持续影响，1年时仍具显著性
MI 0-1天 2-7天 8-30天 >31天 0-1天 2-7天 8-30天 >31天 HR(95%CI ) 17.6(10.8-28.7) 8.2(5.0-13.6) 2.9(1.6-5.3) 1.4(0.9-2.1) 5.5(2.7-11.0) 5.8(3.5-9.7) 5.6(3.5-8.8) 2.4(1.7-3.3) 死亡 21 19 12 25 9 18 24 42 P值 <0.001 <0.001 0.001 0.12 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001
Vorapaxar
protease-activated–receptor 1 antagonist
Two large scale RCT results published
Original Article
Thrombin-Receptor Antagonist Vorapaxar in Acute Coronary Syndromes (NSTEACS)
冠心病抗血小板治疗的出血风 险控制
www.9hospital.com.cn
抗血小板治疗药物的演变
1988年FDA批准用于临床的抗血小板药物
单用疗效有限，增加剂量会增加出血危险 阿司匹林 第一个噻吩吡啶类 1991年FDA批准 严重不良反应：中性粒细胞减少、血栓性血小板减少性紫癜
大出血
输血
0-1天 2-7天 8-30天 >31天
6.7(3.1-14.7) 8.1(4.6-14.1) 6.4(3.7-10.9) 3.1(2.1-4.5)
7 15
17 31
<0.001 <0.001 <0.001 <0.001
0.5
1 2 HR(95%CI)
4
8
16
32
Eur Heart J. 2009;30:1457-1466.
噻氯匹定
氯吡格雷
1998年FDA批准 疗效、安全性被广泛证实
*普拉格雷 *替格瑞洛
当代抗血小板药物治疗的发展：缺血与出血风险的平衡
Reduction in Ischemic Events
Increase in Major Bleeds
抗血小板药物单药治疗
双联抗血小板药物
更强的血小板聚集抑制剂
Am Heart J. 2010;160:1056-1064.e2.
出血风险与临床不良预后密切相关
按不同出血危险分层，30天的Kaplan－Meier生存分析
GUSTO IIb, PARAGON A, PARAGON B, 和PURSUIT等研究，N=26,452 ACS患者,
log rank p-value for all four categories <0.0001 log-rank p-value for no bleeding vs. mild bleeding = 0.02 log-rank p-value for mild vs. moderate bleeding <0.0001 log-rank p-value for moderate vs. severe <0.001
ACS缺血风险主要预测因素 ACS出血风险主要预测因素
老年患者和肾功能不全等特殊人群 临床治疗尤其应重视出血与缺血平衡
ຫໍສະໝຸດ Baidu
Hector Bueno,Francisco Fernandez-Aviles. Heart 2012;98:162-168
抗血小板治疗时，如何减少出血风险？
其它抗血小板药物？(cilostazol, vorapaxar, cangrelor )
0
Wiviott SD, Braunwald E, McCabe CH, et al. N Engl J Med. 2007;357:2001-15.
TIMI大出血 危及生命 非致命性 致命性 出血 出血 出血 （非CABG相关出血）
颅内出血
替格瑞洛显著降低ACS患者 心血管事件发生危险达16%
• • PLATO研究中替格瑞洛组平均用药时间277天， 替格瑞洛显著降低CV 死亡、MI或卒中复合终点发生危险16%
RRR=19%
(P<0.001)
RRR=24%
(P<0.001)
事件率(％)
疗效：普拉格雷显著降低15个月CV死
亡/MI/卒中风险(主要缺血终点)达19% ；获益主要源于非致死性MI的降低。
(P=0.31) (P=0.93)
CV死亡 /MI/卒中
CV死亡
非致死性MI
非致死性卒中
4
氯吡格雷 普拉格雷
RRI= 32%
13 12 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0
Clopidogrel
11.7 9.8
累积发生率 (%)
Ticagrelor
HR 0.84 (95% CI 0.77–0.92), p=0.0003 0 60 120 180 240 300 360
Days after randomisation
如何评估出血风险？
出血评估的有效工具出台 —— CRUSADE出血评分
CRUSADE出血评分计算器（可从 http://www.crusadebleedingscore.org/index.html 获得）
Circulation 2009;119;1873-1882
缺血高危因素与出血高危因素大多一致
Ticagrelor
Clopidogrel
6
5 4 3
Wallentin L et al. New Engl J Med.2009;361:DOI:10.1056/NEJMoa0904327.
一旦出血，无论大小，都很麻烦
小出血临床常见，显著降低患者治疗依从性
ACS患者(n=396)成功置入支架，接受ASA+普拉格雷≥1个月 1个月内总体出血发生率13.6%
4%
因滋扰性出血或 内出血停药
* 79%为患者自发停药
其他原因 停药
Armero S, Bonello L, Berbis J, et al. Am J Cardiol. 2011;108(12):1710-3.
出血后过早停用抗血小板治疗 是影响临床结局的重要因素
N=26,451，入选自PURSUIT, PARAGON A & B，SYNERGY
NO strong evidence for Cilostazol in CHD
Stronger than ASA, maybe equivalent to TICLID
Decrease bleeding
Need more date to support its use in CHD anti-platelet therapy
(P=0.03)
出血：普拉格雷显著增加非CABG相
出血率(％)
2.4
RRI= 52%
(P=0.01)
关TIMI大出血风险(主要安全终点)达 32%；包括危及生命、致命性出血等 。
2
1.8
RRI= 319% (P=0.23)
0.9 1.1
(P=0.002)
1.4 0.9
(P=0.74)
0.3 0.3
0.4 0.1
32.4%发生院内出血，其中近1/10出院 后停用任何抗血小板药物：
出院后停用抗血小板药物显著增加6个 月死亡/MI/卒中风险(14.3% vs 用药者 7.8%，P<0.0001)
PCI亚组分析：
过早停用抗血小板治疗对院内PCI患 者长期预后更具危险性 双联抗血小板治疗显著减少死亡等主 要临床终点事件
Cilostazol vs Asaparin
Cochrane Database Syst Rev. 2011 Jan 19;(1):CD008076.
CV EVENTS
Cochrane Database Syst Rev. 2011 Jan 19;(1):CD008076.
Ischaemic stroke
Vascular death
Cochrane Database Syst Rev. 2011 Jan 19;(1):CD008076.
Extracranial haemorrhage
Cochrane Database Syst Rev. 2011 Jan 19;(1):CD008076.
GI bleeding
调整DAPT持续时间？减少APT剂量？
围PCI过程中，何种策略减少出血风险？
消化道出血，加用PPI？
抗血小板治疗时，如何减少出血风险？
其它抗血小板药物？(cilostazol, vorapaxar, cangrelor )
调整DAPT持续时间？减少APT剂量？
围PCI过程中，何种策略减少出血风险？
Adapted from Gibson, AHA 2007
氯吡格雷+ASA双联治疗12个月，显著降低 NSTE-ACS患者缺血风险达20%
安全性：波立维®组与安慰剂组危及生命的大出血无显著差异。
Yusuf S, Zhao F, Mehta SR, et al. N Engl J Med. 2001;345(7):494-502.
Cochrane Database Syst Rev. 2011 Jan 19;(1):CD008076.
Haemorrhagic stroke
Cochrane Database Syst Rev. 2011 Jan 19;(1):CD008076.
MI
Cochrane Database Syst Rev. 2011 Jan 19;(1):CD008076.
Cochrane Database Syst Rev. 2011 Jan 19;(1):CD008076.
Cilostazol+ASA vs ASA
American Heart Journal June 2008
Revascularizatin
Restenosis
Conclusion for cilostazol
然而，代价是非CABG相关的 大出血风险明显升高。。。
9 K-M estimated rate (% per year) 8 7 7.4 NS 5.8 p=0.03 4.5 3.8 p=0.03 2.8 2.2 2 1 0 Non-CABG PLATO major bleeding Non-CABG TIMI major bleeding CABG PLATO major bleeding CABG TIMI major bleeding 5.3 NS 7.9
Pierluigi Tricoci, M.D., Ph.D., Zhen Huang, M.S., Claes Held, M.D., Ph.D., David J. Moliterno, M.D., Paul W. Armstrong, M.D., Frans Van de Werf, M.D., Harvey D. White, D.Sc., Philip E. Aylward, M.D., Lars Wallentin, M.D., Ph.D., Edmond Chen, M.D., Yuliya Lokhnygina, Ph.D., Jinglan Pei, M.S., Sergio Leonardi, M.D., Tyrus L. Rorick, R.N., Ann M. Kilian, B.S., Lisa H.K. Jennings, Ph.D., Giuseppe Ambrosio, M.D., Ph.D., Christoph Bode, M.D., Angel Cequier, M.D., Jan H. Cornel, M.D., Rafael Diaz, M.D., Aycan Erkan, M.D., Ph.D., Kurt Huber, M.D., Michael P. Hudson, M.D., Lixin Jiang, M.D., J. Wouter Jukema, M.D., Ph.D., Basil S. Lewis, M.D., A. Michael Lincoff, M.D., Gilles Montalescot, M.D., José Carlos Nicolau, M.D., Ph.D., Hisao Ogawa, M.D., Matthias Pfisterer, M.D., Juan Carlos Prieto, M.D., Witold Ruzyllo, M.D., Peter R. Sinnaeve, M.D., Ph.D., Robert F. Storey, M.D., D.M., Marco Valgimigli, M.D., Ph.D., David J. Whellan, M.D., Petr Widimsky, M.D., Dr.Sc., John Strony, M.D., Robert A. Harrington, M.D., Kenneth W. Mahaffey, M.D., for the TRACER Investigators N Engl J Med Volume 366(1):20-33 January 5, 2012
NSTE-ACS患者应用氯吡格雷+ASA 安全性良好
CURE研究表明，与安慰剂+ASA相比，氯吡格雷+ASA导致危及生命出血或出血导致死 亡的发生率无明显增加
The CURE trial investigators. N Eng J Med. 2001;345(7):494-502.
TRITON-TIMI 38研究：普拉格雷的总体疗效与安全性
1个月内普拉格雷总停药率6%*
P=0.03
内出血
15.3%
滋扰性出血
33.3%
63%
采用Roy’s出血分类及定义： • 令人惊恐的出血：颅内出血、危及生命出血或需输血。 • 内出血：血肿、鼻衄、口腔出血、阴道出血、黑便、眼睛出 血、血尿及呕血。 • 滋扰性出血：容易瘀伤、小切口出血、瘀点及瘀斑。 小出血=滋扰性或内出血
Rao SV, et al. Am J Cardiol. 2005
对ACS患者远期结局的持续影响 大出血/输血的影响更甚于缺血
ACUITY研究中，对于ACS患者远期死亡的作用
再发MI：随时间而减弱，30天已无显著性 大出血和输血：存在持续影响，1年时仍具显著性
MI 0-1天 2-7天 8-30天 >31天 0-1天 2-7天 8-30天 >31天 HR(95%CI ) 17.6(10.8-28.7) 8.2(5.0-13.6) 2.9(1.6-5.3) 1.4(0.9-2.1) 5.5(2.7-11.0) 5.8(3.5-9.7) 5.6(3.5-8.8) 2.4(1.7-3.3) 死亡 21 19 12 25 9 18 24 42 P值 <0.001 <0.001 0.001 0.12 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001
Vorapaxar
protease-activated–receptor 1 antagonist
Two large scale RCT results published
Original Article
Thrombin-Receptor Antagonist Vorapaxar in Acute Coronary Syndromes (NSTEACS)
冠心病抗血小板治疗的出血风 险控制
www.9hospital.com.cn
抗血小板治疗药物的演变
1988年FDA批准用于临床的抗血小板药物
单用疗效有限，增加剂量会增加出血危险 阿司匹林 第一个噻吩吡啶类 1991年FDA批准 严重不良反应：中性粒细胞减少、血栓性血小板减少性紫癜
大出血
输血
0-1天 2-7天 8-30天 >31天
6.7(3.1-14.7) 8.1(4.6-14.1) 6.4(3.7-10.9) 3.1(2.1-4.5)
7 15
17 31
<0.001 <0.001 <0.001 <0.001
0.5
1 2 HR(95%CI)
4
8
16
32
Eur Heart J. 2009;30:1457-1466.
噻氯匹定
氯吡格雷
1998年FDA批准 疗效、安全性被广泛证实
*普拉格雷 *替格瑞洛
当代抗血小板药物治疗的发展：缺血与出血风险的平衡
Reduction in Ischemic Events
Increase in Major Bleeds
抗血小板药物单药治疗
双联抗血小板药物
更强的血小板聚集抑制剂
Am Heart J. 2010;160:1056-1064.e2.
出血风险与临床不良预后密切相关
按不同出血危险分层，30天的Kaplan－Meier生存分析
GUSTO IIb, PARAGON A, PARAGON B, 和PURSUIT等研究，N=26,452 ACS患者,
log rank p-value for all four categories <0.0001 log-rank p-value for no bleeding vs. mild bleeding = 0.02 log-rank p-value for mild vs. moderate bleeding <0.0001 log-rank p-value for moderate vs. severe <0.001
ACS缺血风险主要预测因素 ACS出血风险主要预测因素
老年患者和肾功能不全等特殊人群 临床治疗尤其应重视出血与缺血平衡
ຫໍສະໝຸດ Baidu
Hector Bueno,Francisco Fernandez-Aviles. Heart 2012;98:162-168
抗血小板治疗时，如何减少出血风险？
其它抗血小板药物？(cilostazol, vorapaxar, cangrelor )
0
Wiviott SD, Braunwald E, McCabe CH, et al. N Engl J Med. 2007;357:2001-15.
TIMI大出血 危及生命 非致命性 致命性 出血 出血 出血 （非CABG相关出血）
颅内出血
替格瑞洛显著降低ACS患者 心血管事件发生危险达16%
• • PLATO研究中替格瑞洛组平均用药时间277天， 替格瑞洛显著降低CV 死亡、MI或卒中复合终点发生危险16%
RRR=19%
(P<0.001)
RRR=24%
(P<0.001)
事件率(％)
疗效：普拉格雷显著降低15个月CV死
亡/MI/卒中风险(主要缺血终点)达19% ；获益主要源于非致死性MI的降低。
(P=0.31) (P=0.93)
CV死亡 /MI/卒中
CV死亡
非致死性MI
非致死性卒中
4
氯吡格雷 普拉格雷
RRI= 32%
13 12 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0
Clopidogrel
11.7 9.8
累积发生率 (%)
Ticagrelor
HR 0.84 (95% CI 0.77–0.92), p=0.0003 0 60 120 180 240 300 360
Days after randomisation
如何评估出血风险？
出血评估的有效工具出台 —— CRUSADE出血评分
CRUSADE出血评分计算器（可从 http://www.crusadebleedingscore.org/index.html 获得）
Circulation 2009;119;1873-1882
缺血高危因素与出血高危因素大多一致
Ticagrelor
Clopidogrel
6
5 4 3
Wallentin L et al. New Engl J Med.2009;361:DOI:10.1056/NEJMoa0904327.
一旦出血，无论大小，都很麻烦
小出血临床常见，显著降低患者治疗依从性
ACS患者(n=396)成功置入支架，接受ASA+普拉格雷≥1个月 1个月内总体出血发生率13.6%
4%
因滋扰性出血或 内出血停药
* 79%为患者自发停药
其他原因 停药
Armero S, Bonello L, Berbis J, et al. Am J Cardiol. 2011;108(12):1710-3.
出血后过早停用抗血小板治疗 是影响临床结局的重要因素
N=26,451，入选自PURSUIT, PARAGON A & B，SYNERGY
NO strong evidence for Cilostazol in CHD
Stronger than ASA, maybe equivalent to TICLID
Decrease bleeding
Need more date to support its use in CHD anti-platelet therapy
(P=0.03)
出血：普拉格雷显著增加非CABG相
出血率(％)
2.4
RRI= 52%
(P=0.01)
关TIMI大出血风险(主要安全终点)达 32%；包括危及生命、致命性出血等 。
2
1.8
RRI= 319% (P=0.23)
0.9 1.1
(P=0.002)
1.4 0.9
(P=0.74)
0.3 0.3
0.4 0.1
32.4%发生院内出血，其中近1/10出院 后停用任何抗血小板药物：
出院后停用抗血小板药物显著增加6个 月死亡/MI/卒中风险(14.3% vs 用药者 7.8%，P<0.0001)
PCI亚组分析：
过早停用抗血小板治疗对院内PCI患 者长期预后更具危险性 双联抗血小板治疗显著减少死亡等主 要临床终点事件
Cilostazol vs Asaparin
Cochrane Database Syst Rev. 2011 Jan 19;(1):CD008076.
CV EVENTS
Cochrane Database Syst Rev. 2011 Jan 19;(1):CD008076.
Ischaemic stroke
Vascular death
Cochrane Database Syst Rev. 2011 Jan 19;(1):CD008076.
Extracranial haemorrhage
Cochrane Database Syst Rev. 2011 Jan 19;(1):CD008076.
GI bleeding
调整DAPT持续时间？减少APT剂量？
围PCI过程中，何种策略减少出血风险？
消化道出血，加用PPI？
抗血小板治疗时，如何减少出血风险？
其它抗血小板药物？(cilostazol, vorapaxar, cangrelor )
调整DAPT持续时间？减少APT剂量？
围PCI过程中，何种策略减少出血风险？
Adapted from Gibson, AHA 2007
氯吡格雷+ASA双联治疗12个月，显著降低 NSTE-ACS患者缺血风险达20%
安全性：波立维®组与安慰剂组危及生命的大出血无显著差异。
Yusuf S, Zhao F, Mehta SR, et al. N Engl J Med. 2001;345(7):494-502.
Cochrane Database Syst Rev. 2011 Jan 19;(1):CD008076.
Haemorrhagic stroke
Cochrane Database Syst Rev. 2011 Jan 19;(1):CD008076.
MI
Cochrane Database Syst Rev. 2011 Jan 19;(1):CD008076.
Cochrane Database Syst Rev. 2011 Jan 19;(1):CD008076.
Cilostazol+ASA vs ASA
American Heart Journal June 2008
Revascularizatin
Restenosis
Conclusion for cilostazol
然而，代价是非CABG相关的 大出血风险明显升高。。。
9 K-M estimated rate (% per year) 8 7 7.4 NS 5.8 p=0.03 4.5 3.8 p=0.03 2.8 2.2 2 1 0 Non-CABG PLATO major bleeding Non-CABG TIMI major bleeding CABG PLATO major bleeding CABG TIMI major bleeding 5.3 NS 7.9
Pierluigi Tricoci, M.D., Ph.D., Zhen Huang, M.S., Claes Held, M.D., Ph.D., David J. Moliterno, M.D., Paul W. Armstrong, M.D., Frans Van de Werf, M.D., Harvey D. White, D.Sc., Philip E. Aylward, M.D., Lars Wallentin, M.D., Ph.D., Edmond Chen, M.D., Yuliya Lokhnygina, Ph.D., Jinglan Pei, M.S., Sergio Leonardi, M.D., Tyrus L. Rorick, R.N., Ann M. Kilian, B.S., Lisa H.K. Jennings, Ph.D., Giuseppe Ambrosio, M.D., Ph.D., Christoph Bode, M.D., Angel Cequier, M.D., Jan H. Cornel, M.D., Rafael Diaz, M.D., Aycan Erkan, M.D., Ph.D., Kurt Huber, M.D., Michael P. Hudson, M.D., Lixin Jiang, M.D., J. Wouter Jukema, M.D., Ph.D., Basil S. Lewis, M.D., A. Michael Lincoff, M.D., Gilles Montalescot, M.D., José Carlos Nicolau, M.D., Ph.D., Hisao Ogawa, M.D., Matthias Pfisterer, M.D., Juan Carlos Prieto, M.D., Witold Ruzyllo, M.D., Peter R. Sinnaeve, M.D., Ph.D., Robert F. Storey, M.D., D.M., Marco Valgimigli, M.D., Ph.D., David J. Whellan, M.D., Petr Widimsky, M.D., Dr.Sc., John Strony, M.D., Robert A. Harrington, M.D., Kenneth W. Mahaffey, M.D., for the TRACER Investigators N Engl J Med Volume 366(1):20-33 January 5, 2012
NSTE-ACS患者应用氯吡格雷+ASA 安全性良好
CURE研究表明，与安慰剂+ASA相比，氯吡格雷+ASA导致危及生命出血或出血导致死 亡的发生率无明显增加
The CURE trial investigators. N Eng J Med. 2001;345(7):494-502.
TRITON-TIMI 38研究：普拉格雷的总体疗效与安全性