遗传药理学与药物基因组学
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Dose [mg]
IM 78
PM 74
普罗帕酮血浆浓度和CYP2D6基因多态性的关系
1600
1400
血浆普罗帕酮（ng/ml）
1200
剂量： 3 x 150 mg / day 房颤： 安慰剂： 33 % 普罗帕酮： 16 % 1080
ß-阻滞 CNS副反应
1000
800
695
600 400 200 0
CYP2C19
CYP2C19 (S-美芬妥因羟化代谢酶)，基因突变是形 成羟化代谢多态性的主要原因。 PM的发生率存在显著差异。白种人群中 PM 的发生 率为 3%～5%，东方人中 PM 的发生率高达 13%～ 23%（我国约1.7-3亿人）。 CYP2C19酶活性在我国呈两态分布，即PM(酶活性 低下或无活性)和EM(酶活性正常)。最常见的突变为 CYP2C19*2和CYP2C19*3。
磺脲类降糖药的清除率与CYP2C9*3
CYP2C9*3/*3
100 80
CYP2C9*1/*3
CYP2C9*1/*1
百分率比较
60 40 20 0
甲苯磺丁脲
格列本脲
格列甲嗪
格列美脲
那格列奈
Shon 2002, Niemi 2002 Lee 2002, Kirchheiner 2002 Kirchheiner 2002
Genes
Environment
个体差异的主要原因是遗传变异
身高 基因型
体重
环境因素
食物/ 吸烟 / 合并用药
年龄
老年、儿童 、新生儿
药物反应个体差异
疾病过程
合并疾病
性别
药物基因组学和遗传药理学
PHARMACOGENETICS
– 遗传药理学
研究遗传因素在药物反应个体变异中的作用。机体内药物 作用靶点（受体）、药物转运体和药物代谢酶是在一定基 因指导下合成的，所以遗传基因的变异是构成药物反应差 异的决定因素。
● ● ● ● ● ● ● ● ● ●
IC20 (nmol/liter)
IC20 (nmol/liter)
* *
Propranolol (nmol/L)
600 400 200 ** 0 **
200
400 * 200
100
● ●
● ●
0
2
4
6 Hours
8
10
12
0
Supine Upright Exercise
所有人的DNA序列99.9% 相同
人类仅有0.1%的DNA是不同的
这0.1%的差别有重要意义吗 ?
0.1% 的差别在拥有30亿碱基对的基因组中翻 译出3百万个“拼写”差异。
谷氨酸
无碱基突变 单碱基突变
赖氨酸
两个碱基突变
Glu
GAT GAG CTA CTC GAT GAG CTA CTC 野生型纯合子(wt/wt) GAT GAG CTA CTC GAT AAG CTA TTC
与药物作用相关的基因多态性很多均表现基因剂量效应
基因组 基因 基因多态性
药物代谢酶
药物转运体
药物靶点
药物代谢动力学
药物效应动力学
药物效应和毒性差异
CYP450超家族中各酶的基因多态性
CYPs 占肝CYP总量的% 在药物代谢中所占% 导致慢代谢的重要突变 中国(黄种)人（PM） 白人(PM) 黑人（PM） 导致极快代谢的突变 1A1 13-15 5 2A6 4 2B6 <1 *2,*3,* 4 2C8 2C9 15 19-20 *2,*3 , <1% <1% <1% *2,*3,* 4,*5 5-20% 2-6% 2-7% 2C19 5 2D6 1.5-2.5 20-25 *3,*4,*5,* 10,*17 1-2% 5-10% 0-19% *2N (N=2,3,4, 5,13) 1% 2E1 7 1 3A 28-40 45-60 -
美托洛尔血浆药物浓度与CYP2D6基因多态性的关系 Fux et al., CPT 2006
100
Metoprolol plasma con.
90 80
浓度相差： 60 倍
80.5
70
(ng/ml)
60 50
50.8
40
30 20 10
0
14.2
1.3
UM 100
3.9
EM 100 EM/het. 100
二、遗传变异与药物反应的差异
1.细胞色素P450酶系基因多态性
细 胞 色 素 P450 酶 系 (cytochrome p450, CYP450) 由一群基因超家族编码的酶 蛋白组成。它参与临床上 90% 以上的药物代谢。因此， P450 基因多态性是造成不同 个体药物代谢差异的基础。 涉及体内大多数药物代谢的 CYP 主 要 有 3 个 基 因 家 族 CYP1、CYP2、CYP3。 CYP450分子构象
遗传和非遗传因素在药物代谢和疾病易感 性中的作用
•保泰松 •安替匹林
•阿司匹林
•双香豆素 •异戊巴比妥 •水扬酸 •锂 •苯妥英 •I糖尿病 •冠心病 •原发性高血压病 •男性心肌梗死 •乳腺癌 •II糖尿病 •10% •20% •30%•0% •40% •50% •60% •70% •80% •90% •100%
EGFR基因突变(点突变或小片段缺失突变)与吉非替 尼的疗效密切相关，获重大突破。
基因突变病人： NSCLC有效率>90% 无突变病人： NSCLC有效率<10%
N Engl J Med, 2004. 350(21): 2129-39. (IF=40.016) Science, 2004. 304(5676): 1497-500. (IF=29.162)
Propranolol
药
物
无效率（%）
20-50 15-35 10-30 10-25 20-45 10-30 30-70 20-70
三环类抗抑郁药 受体阻断药 血管紧张素转换酶抑制药 5-HT再摄取抑制药（SSRI） 5-HT受体激动药 3羟-3甲戊二酰辅酶A还原酶抑制药 干扰素 抗癌药
Kidd 1999
Niemi 2002
Kirchheiner 2004
收缩压
P<0,01
25 20 15
舒张压
20
P<0.01
SBP (mmHg)
10 5 0
DBP (mmHg)
15
10
5
0
1
2
3
1
2
3
All 18 patients were taken 50 mg losartan once daily for four consecutive weeks.
Lys
GAT AAG CTA TTC GAT AAG CTA TTC
杂合子 (wt/m)
突变纯合子(m/m)
药
物
药物代谢酶基因多态性
wt/wt
wt/m
m/m
wt/wt wt/m m/m wt/wt wt/m m/m wt/wt wt/m m/m
药物作用靶蛋白基因多态性 疗效与毒副作用
药物反应个体差异在临床极为普遍
中国人CYP2D6*10 的高频率导致 其底物代谢显著低于白人
CYP2D6
地昔帕明 （Desipramine） 氯米帕明 （Clomipramine） 氟哌啶醇 （Haloperidol ）
种族差异
口服清除率中国人中比白种 人低40% 日本人口服清除率是瑞典白 人的1/5 （12 vs 62.7 L/hr ) 中国人的 AUC 比白人和黑人 高 40-50%
Group 1: CYP2C9*1/*3, AT1(AA) Group 2: CYP2C9*1/*1, AT1(AA) Group 3: CYP2C9*1/*1, AT1(AC)
华法林（Warfarin）
狭窄的抗凝治疗指数范围和抗凝不当所致的并发症 就一直困扰着每一位临床医生。直到近年来突破性 地明确了CYP2C9基因多态性与华法林敏感有关之后 ，一切才为之而改变。 CYP2C9*3 纯合子病人每天只需 0.5mg 消旋华法林， 而 CYP2C9 野生型病人每天需 5-8mg( 相差十多倍 ) 才 能达到相同的治疗效果。CYP2C9*3病人治疗之初还 表现更多的不良反应以及出血并发症的危险性。
PHARMACOGENOMICS
– 药物基因组学
它从基因水平研究基因序列的多态性与药物效应多样性之 间的关系，即研究基因本身及其突变体对不同个体药物作 用效应差异的影响，以此为平台开发药物，指导合理用能 药，提高用药的安全性和有效性。
等位基因（allele）-人的基因位于成对的染色体上（性染 色体除外），因此每一种基因都有一对。 基因多态性（genetic polymorphism）-在正常人群中，由于 同一基因位点上多个不同等位基因作用而出现两种或两种以上 遗传决定的基因型，如果每种基因型的发生频率超过 1% 。 单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）在基因组水平上由单个核苷酸的变异所引起的DNA序列多态性 。它是人类可遗传变异中最常见的一种，占所有已知多态性的 90% 以上。 表型（phenotype）-个体在一定环境条件下表现的性状。 基因型（genotype）-形成表型这种性状有关的遗传结构。
遗传药理学与药物基因组学 刘昭前
中南大学临床药理研究所
Institute of Clinical Pharmacology CSU
内 容 提 要
☆ 遗传药理学和药物基因组学的概况
☆ 遗传因素与药物反应差异
☆ 遗传药理学和药物基因组学在新药研 发中的作用
☆ 遗传药理学个体化中药物治疗中作用
一、遗传药理学和药物基 因组学的概况
药物代谢、效应和安全性在同一种族内不同个
体间的差异十分为显著
治疗窗
A 种族
治疗无效率增加
B 种族
毒性发生率增加
人数
血浆浓度
2003年SFDA快速批准上市的化疗新药表皮生长因子 受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)酪氨 酸激酶抑制剂吉非替尼 (易瑞沙 )，是治疗 NSCLC特 异性靶向药物。
Supine Upright
中国人和白人普萘洛尔代 谢差异
中国人和白人普萘洛尔反 应差异
Zhou HH, et al. N Eng J Med 1989; 320: 565-570 (IF=44.016)
药物代谢、效应和安全性有种族差异
Atropine
Morphine
Plasma propranolol
15 % Afib
127
33
EM 野生/野生 EM 野生/突变
18 % Afib
IM PM 低活性突变/ 无活性突变/ 低活性突变 无活性突变
CYP2C9
CYP2C9是药物代谢酶中的主要成员，占肝 微粒体P450总量的25%，仅次于CYP3A居于 第二位.
CYP2C9 的遗传多态性存在明显的种族差异 。CYP2C9*1、CYP2C9*2 和 CYP2C9*3 在白 种人中发生频率分别为70%、22%和8% (酶 活性异常达30%)，东方人中分别为 92%、 0%和 8% (酶活性异常8%) 。
最早关于药物反应种族差异的实验证据:
中国正常男性对普萘洛尔β阻滞作用比白种人至少敏感两倍， 也就是说，白种人应有中国人两倍以上的血浆普萘洛尔浓度， 才能产生相同的β受体阻滞效应。
400 ● ● ● ● ● ● ● ● Whites (n=9) ● Chinese (n=10) 600 800
300 ● ● ● 0
中国(黄种)人（UM）
-
-
-
-
-
-Fra Baidu bibliotek
-
-
白人(UM)
黑人（UM）(埃塞俄 比亚)
-
-
-
-
-
-
1-7%
20-29%
-
-
CYP2D6
占P450代谢药物的18％
代谢的临床常用药物:
心血管药物：异喹胍、美托洛尔、普萘洛尔、噻吗 洛尔、卡维地洛、氟卡尼、恩卡尼、普鲁帕酮、美 西律、阿义马林、司马丁、哌克昔林 抗精神病药物：利培酮、奋乃静、阿米替林、丙咪 嗪、地昔帕明、氯米帕明、米安色林、麦普替林、 氟伏沙明、帕罗西汀、氟西汀、氟哌啶醇 其他：右美沙芬、吗啡、可待因、塞来考昔、奎尼 丁、利托那韦、右芬氟拉明、芬太尼、哌替啶、托 特罗定、选择性5羟色胺再吸收抑制剂。
酶活性的大小:正常基因纯合子(w/w) 正常基 因与突变基因杂合子(w/m) 突变基因纯合子 (m/m)。CYP2C19 蛋白含量与其酶活性呈正 相关-基因剂量效应。 许多药物如地西泮、奥美拉唑、氟西汀、西 酞普兰和舍曲林等的代谢和疗效依赖于 CYP2C19的基因型，且这种催化作用呈底物 剂量依赖性和基因剂量效应，即 EM和 PM对 药物的处置有显著差异（ Clinical Pharmaco Ther, IF=8.028, 12篇）
长期以来，临床用药总是针对 同一种疾病应用相同的剂量
临床医生都是根据开发这一药 物的国家以当地种族人群为试 验对象得出的剂量给药
种族差异 个体差异
剂量可能并不适合其它国家的 人群而导致药物疗效不佳，甚 至出现严重的不良反应 (propranolol)
我国，药物剂量基本上是根据国外剂量标准使 用，由于个体差异和种族差异(基因序列不同) 的原因常常导致相当比例的病人药物疗效差。
IM 78
PM 74
普罗帕酮血浆浓度和CYP2D6基因多态性的关系
1600
1400
血浆普罗帕酮（ng/ml）
1200
剂量： 3 x 150 mg / day 房颤： 安慰剂： 33 % 普罗帕酮： 16 % 1080
ß-阻滞 CNS副反应
1000
800
695
600 400 200 0
CYP2C19
CYP2C19 (S-美芬妥因羟化代谢酶)，基因突变是形 成羟化代谢多态性的主要原因。 PM的发生率存在显著差异。白种人群中 PM 的发生 率为 3%～5%，东方人中 PM 的发生率高达 13%～ 23%（我国约1.7-3亿人）。 CYP2C19酶活性在我国呈两态分布，即PM(酶活性 低下或无活性)和EM(酶活性正常)。最常见的突变为 CYP2C19*2和CYP2C19*3。
磺脲类降糖药的清除率与CYP2C9*3
CYP2C9*3/*3
100 80
CYP2C9*1/*3
CYP2C9*1/*1
百分率比较
60 40 20 0
甲苯磺丁脲
格列本脲
格列甲嗪
格列美脲
那格列奈
Shon 2002, Niemi 2002 Lee 2002, Kirchheiner 2002 Kirchheiner 2002
Genes
Environment
个体差异的主要原因是遗传变异
身高 基因型
体重
环境因素
食物/ 吸烟 / 合并用药
年龄
老年、儿童 、新生儿
药物反应个体差异
疾病过程
合并疾病
性别
药物基因组学和遗传药理学
PHARMACOGENETICS
– 遗传药理学
研究遗传因素在药物反应个体变异中的作用。机体内药物 作用靶点（受体）、药物转运体和药物代谢酶是在一定基 因指导下合成的，所以遗传基因的变异是构成药物反应差 异的决定因素。
● ● ● ● ● ● ● ● ● ●
IC20 (nmol/liter)
IC20 (nmol/liter)
* *
Propranolol (nmol/L)
600 400 200 ** 0 **
200
400 * 200
100
● ●
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0
2
4
6 Hours
8
10
12
0
Supine Upright Exercise
所有人的DNA序列99.9% 相同
人类仅有0.1%的DNA是不同的
这0.1%的差别有重要意义吗 ?
0.1% 的差别在拥有30亿碱基对的基因组中翻 译出3百万个“拼写”差异。
谷氨酸
无碱基突变 单碱基突变
赖氨酸
两个碱基突变
Glu
GAT GAG CTA CTC GAT GAG CTA CTC 野生型纯合子(wt/wt) GAT GAG CTA CTC GAT AAG CTA TTC
与药物作用相关的基因多态性很多均表现基因剂量效应
基因组 基因 基因多态性
药物代谢酶
药物转运体
药物靶点
药物代谢动力学
药物效应动力学
药物效应和毒性差异
CYP450超家族中各酶的基因多态性
CYPs 占肝CYP总量的% 在药物代谢中所占% 导致慢代谢的重要突变 中国(黄种)人（PM） 白人(PM) 黑人（PM） 导致极快代谢的突变 1A1 13-15 5 2A6 4 2B6 <1 *2,*3,* 4 2C8 2C9 15 19-20 *2,*3 , <1% <1% <1% *2,*3,* 4,*5 5-20% 2-6% 2-7% 2C19 5 2D6 1.5-2.5 20-25 *3,*4,*5,* 10,*17 1-2% 5-10% 0-19% *2N (N=2,3,4, 5,13) 1% 2E1 7 1 3A 28-40 45-60 -
美托洛尔血浆药物浓度与CYP2D6基因多态性的关系 Fux et al., CPT 2006
100
Metoprolol plasma con.
90 80
浓度相差： 60 倍
80.5
70
(ng/ml)
60 50
50.8
40
30 20 10
0
14.2
1.3
UM 100
3.9
EM 100 EM/het. 100
二、遗传变异与药物反应的差异
1.细胞色素P450酶系基因多态性
细 胞 色 素 P450 酶 系 (cytochrome p450, CYP450) 由一群基因超家族编码的酶 蛋白组成。它参与临床上 90% 以上的药物代谢。因此， P450 基因多态性是造成不同 个体药物代谢差异的基础。 涉及体内大多数药物代谢的 CYP 主 要 有 3 个 基 因 家 族 CYP1、CYP2、CYP3。 CYP450分子构象
遗传和非遗传因素在药物代谢和疾病易感 性中的作用
•保泰松 •安替匹林
•阿司匹林
•双香豆素 •异戊巴比妥 •水扬酸 •锂 •苯妥英 •I糖尿病 •冠心病 •原发性高血压病 •男性心肌梗死 •乳腺癌 •II糖尿病 •10% •20% •30%•0% •40% •50% •60% •70% •80% •90% •100%
EGFR基因突变(点突变或小片段缺失突变)与吉非替 尼的疗效密切相关，获重大突破。
基因突变病人： NSCLC有效率>90% 无突变病人： NSCLC有效率<10%
N Engl J Med, 2004. 350(21): 2129-39. (IF=40.016) Science, 2004. 304(5676): 1497-500. (IF=29.162)
Propranolol
药
物
无效率（%）
20-50 15-35 10-30 10-25 20-45 10-30 30-70 20-70
三环类抗抑郁药 受体阻断药 血管紧张素转换酶抑制药 5-HT再摄取抑制药（SSRI） 5-HT受体激动药 3羟-3甲戊二酰辅酶A还原酶抑制药 干扰素 抗癌药
Kidd 1999
Niemi 2002
Kirchheiner 2004
收缩压
P<0,01
25 20 15
舒张压
20
P<0.01
SBP (mmHg)
10 5 0
DBP (mmHg)
15
10
5
0
1
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1
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3
All 18 patients were taken 50 mg losartan once daily for four consecutive weeks.
Lys
GAT AAG CTA TTC GAT AAG CTA TTC
杂合子 (wt/m)
突变纯合子(m/m)
药
物
药物代谢酶基因多态性
wt/wt
wt/m
m/m
wt/wt wt/m m/m wt/wt wt/m m/m wt/wt wt/m m/m
药物作用靶蛋白基因多态性 疗效与毒副作用
药物反应个体差异在临床极为普遍
中国人CYP2D6*10 的高频率导致 其底物代谢显著低于白人
CYP2D6
地昔帕明 （Desipramine） 氯米帕明 （Clomipramine） 氟哌啶醇 （Haloperidol ）
种族差异
口服清除率中国人中比白种 人低40% 日本人口服清除率是瑞典白 人的1/5 （12 vs 62.7 L/hr ) 中国人的 AUC 比白人和黑人 高 40-50%
Group 1: CYP2C9*1/*3, AT1(AA) Group 2: CYP2C9*1/*1, AT1(AA) Group 3: CYP2C9*1/*1, AT1(AC)
华法林（Warfarin）
狭窄的抗凝治疗指数范围和抗凝不当所致的并发症 就一直困扰着每一位临床医生。直到近年来突破性 地明确了CYP2C9基因多态性与华法林敏感有关之后 ，一切才为之而改变。 CYP2C9*3 纯合子病人每天只需 0.5mg 消旋华法林， 而 CYP2C9 野生型病人每天需 5-8mg( 相差十多倍 ) 才 能达到相同的治疗效果。CYP2C9*3病人治疗之初还 表现更多的不良反应以及出血并发症的危险性。
PHARMACOGENOMICS
– 药物基因组学
它从基因水平研究基因序列的多态性与药物效应多样性之 间的关系，即研究基因本身及其突变体对不同个体药物作 用效应差异的影响，以此为平台开发药物，指导合理用能 药，提高用药的安全性和有效性。
等位基因（allele）-人的基因位于成对的染色体上（性染 色体除外），因此每一种基因都有一对。 基因多态性（genetic polymorphism）-在正常人群中，由于 同一基因位点上多个不同等位基因作用而出现两种或两种以上 遗传决定的基因型，如果每种基因型的发生频率超过 1% 。 单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）在基因组水平上由单个核苷酸的变异所引起的DNA序列多态性 。它是人类可遗传变异中最常见的一种，占所有已知多态性的 90% 以上。 表型（phenotype）-个体在一定环境条件下表现的性状。 基因型（genotype）-形成表型这种性状有关的遗传结构。
遗传药理学与药物基因组学 刘昭前
中南大学临床药理研究所
Institute of Clinical Pharmacology CSU
内 容 提 要
☆ 遗传药理学和药物基因组学的概况
☆ 遗传因素与药物反应差异
☆ 遗传药理学和药物基因组学在新药研 发中的作用
☆ 遗传药理学个体化中药物治疗中作用
一、遗传药理学和药物基 因组学的概况
药物代谢、效应和安全性在同一种族内不同个
体间的差异十分为显著
治疗窗
A 种族
治疗无效率增加
B 种族
毒性发生率增加
人数
血浆浓度
2003年SFDA快速批准上市的化疗新药表皮生长因子 受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)酪氨 酸激酶抑制剂吉非替尼 (易瑞沙 )，是治疗 NSCLC特 异性靶向药物。
Supine Upright
中国人和白人普萘洛尔代 谢差异
中国人和白人普萘洛尔反 应差异
Zhou HH, et al. N Eng J Med 1989; 320: 565-570 (IF=44.016)
药物代谢、效应和安全性有种族差异
Atropine
Morphine
Plasma propranolol
15 % Afib
127
33
EM 野生/野生 EM 野生/突变
18 % Afib
IM PM 低活性突变/ 无活性突变/ 低活性突变 无活性突变
CYP2C9
CYP2C9是药物代谢酶中的主要成员，占肝 微粒体P450总量的25%，仅次于CYP3A居于 第二位.
CYP2C9 的遗传多态性存在明显的种族差异 。CYP2C9*1、CYP2C9*2 和 CYP2C9*3 在白 种人中发生频率分别为70%、22%和8% (酶 活性异常达30%)，东方人中分别为 92%、 0%和 8% (酶活性异常8%) 。
最早关于药物反应种族差异的实验证据:
中国正常男性对普萘洛尔β阻滞作用比白种人至少敏感两倍， 也就是说，白种人应有中国人两倍以上的血浆普萘洛尔浓度， 才能产生相同的β受体阻滞效应。
400 ● ● ● ● ● ● ● ● Whites (n=9) ● Chinese (n=10) 600 800
300 ● ● ● 0
中国(黄种)人（UM）
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-Fra Baidu bibliotek
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白人(UM)
黑人（UM）(埃塞俄 比亚)
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CYP2D6
占P450代谢药物的18％
代谢的临床常用药物:
心血管药物：异喹胍、美托洛尔、普萘洛尔、噻吗 洛尔、卡维地洛、氟卡尼、恩卡尼、普鲁帕酮、美 西律、阿义马林、司马丁、哌克昔林 抗精神病药物：利培酮、奋乃静、阿米替林、丙咪 嗪、地昔帕明、氯米帕明、米安色林、麦普替林、 氟伏沙明、帕罗西汀、氟西汀、氟哌啶醇 其他：右美沙芬、吗啡、可待因、塞来考昔、奎尼 丁、利托那韦、右芬氟拉明、芬太尼、哌替啶、托 特罗定、选择性5羟色胺再吸收抑制剂。
酶活性的大小:正常基因纯合子(w/w) 正常基 因与突变基因杂合子(w/m) 突变基因纯合子 (m/m)。CYP2C19 蛋白含量与其酶活性呈正 相关-基因剂量效应。 许多药物如地西泮、奥美拉唑、氟西汀、西 酞普兰和舍曲林等的代谢和疗效依赖于 CYP2C19的基因型，且这种催化作用呈底物 剂量依赖性和基因剂量效应，即 EM和 PM对 药物的处置有显著差异（ Clinical Pharmaco Ther, IF=8.028, 12篇）
长期以来，临床用药总是针对 同一种疾病应用相同的剂量
临床医生都是根据开发这一药 物的国家以当地种族人群为试 验对象得出的剂量给药
种族差异 个体差异
剂量可能并不适合其它国家的 人群而导致药物疗效不佳，甚 至出现严重的不良反应 (propranolol)
我国，药物剂量基本上是根据国外剂量标准使 用，由于个体差异和种族差异(基因序列不同) 的原因常常导致相当比例的病人药物疗效差。