第九章 多室模型

dX P k12 X C k21 X P dt
2. 血药浓度与时间的关系
C Ne
ka t
Le
t
Me
t
N
吸收相
L
C
分布相 消除相
M
t
3.基本参数ka， ，，N，L和M的求算步骤
①根据尾端血药浓度数据求和M。通常ka >>，又因为 α>>，因此当t充分大时， e ka t和et均趋于零，
0.693
t1/ 2( α)

0.693
消除相半衰期
t1/ 2(β)

⑤血药浓度-时间曲线下面积AUC的求算
AUC Cdt ( Ne
⑥总体清除率
0
0
ka t
Le
t
L M N Me )dt ka
t
FX 0 Cl Vβ AUC
自由度df=数据对数-参数个数P F值>F临界值 (df1-df2,df2)，则模型2优于模 型1
模型的判别不取决于药物本身，由药物
动力学数据决定，各种判据综合判别。
动力学数据处理程序：
3P87
DAS WinNonlin NONMEM
本章重点

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掌握中央室和周边室的概念。掌握静脉注 射二室模型的数学形式。掌握分布速率常 数的概念；了解转运速率常数的概念。 了解静脉滴注二室模型的数学形式。了解 血管外给药二室模型的数学形式。 掌握吸收相、分布相、消除相的概念。熟 悉隔室模型的一般判别方法。
一、双室模型静注给药
k12
X0 XC k10 k21 XP
dXC k 21 X P k12 X C k10 X C dt dX P k12 X C k 21 X P dt
中央室动态变化 周边室动态变化
X 0 ( k21) t X 0 (k21 ) t Xc e e
k0 Css V
V
k0 Css
k0 Css V
停滴后血药浓度-时间关系式
C = Ret′ + Set′
k0 ( k21 )(1 eT ) R VC ( )
k0 (k21 )(1 e T ) S VC ( )
t 1/2() = 0.693/ t1/2() = 0.693/ C0 = A + B = X0/Vc
AUC A
A B k21 A B k10



B
k21

k12 k21 k10
Vβ总表观分布容积，为Vc和Vp之和
X0 Cl Vβ AUC
α、 β、A、B 为混杂参数
中央室
X 0 ( k 21) t X 0 (k 21 ) t C e e Vc ( ) Vc ( )
C A e t B e t
A X 0 ( k 21) Vc ( )
B
X 0 (k 21 ) Vc ( )
ˆ )2 Re Wi (Ci C i
i 1 n
N = 数据组数，参数个数P = 隔室数 2
Wi：通常取1/C。
高浓度数据精密度>低浓度精密度 Wi＝1;
高浓度数据精密度与低浓度精密度相近 Wi＝1/C2
AIC越小，拟合越好；AIC判据更为常用
6. F检验
Re1 Re 2 df 2 F ( ) Re 2 df1 df 2
C Ne kat Let Me t 取对数得：
lg C '
C ' Me t
t lg M
由斜率和截距求出和M
2.303
②根据第一残数浓度求和L。将尾端直线外推求出曲线前相 不同时间对应的血药浓度，以实测血药浓度C减去外推浓度 值C′，得到第一残数浓度Cr1，Cr1 = Ne-kat+ Let。 通常，ka>，当t 较大时，e-kat→ 0，则上式简化为Cr1′ = Let 。取对数得： lg Cr1 ' t lg L 2.303 根据第一残数线的斜率和截距求和L
T：滴注时间；t’：停滴后时间
Css
C
分布相
滴注过 程
t
停滴后
消除相
参照静脉注射二室模型， 在t’时间段，用参数法计 算药动学参数
三、双室模型血管外给药
1. 数学模型
ka k12 k21
Xa
XC
k10
XP
dX a ka X a dt
dX C ka X a (k12 k10 ) X C k 21 X P dt
多室模型

二室模型：由中央室和周边室组成。中央室一般由血流 丰富的组织、器官与血流组成，如心、肝、脾、肺、肾 和血浆，药物在这些组织、器官和体液中的分布较快， 能够迅速达到分布平衡；周边室一般由血流贫乏、不易 进行物质交换的组织、器官和体液等构成，如肌肉、骨 骼、皮下脂肪等，药物在这些组织、器官和体液中的分 布较慢，需要较长的时间才能达到分布平衡。一般假定 消除发生在中央室。
α和β的动力学意义
C A e
t
Be
t
C=分布指数相+消除指数项
α和β分别代表两个指数项：分布相和消除项的特征； α为分布速率常数或快配置速率常数 β为消除速率常数或慢配置速率常数
分布相
消除相
参数计算
C A e t B e t
① 一般 >>，当t充分大时， A· et→0, C’ = B· et 两边取对数：lgC t lgB 2.303 根据斜率和截距求得 和B
lgC

2.303
t lgB
② 将曲线前相各时间点代入直线方程, 求出外推浓度值C’，以实 测浓度C减去C’,得残数浓度Cr, Cr=CC’=A· eαt,两边取对数得： lgCr t lgA ,根据斜率和截距可求得 和 A 2.303
模型参数及其他参数的求算
二、双室模型静脉滴注给药
k0 中央室 k12 k21 周边室 XP, VP
XC, VC k10
dX C k0 k21 X P (k12 k10 ) X C dt
dX P k12 X C k21 X P dt
中央室 周边室
滴注过程血药浓度-时间关系式
k0 k10 t k10 t C e e 1 VC k10
4. 模型参数及其他参数的求法
①转运速度常数k12，k21及k10的求算
ka L M ka L ( ka ) M ( ka ) k21 L ka L ( ka ) M ( ka ) M ka
k10

k 21
k12 = + k21 k10
②中央室表观分布容积VC的求算
ka FX 0 (k21 ) VC (ka )( ) L
③总表观分布容积V的求算
FX 0 Vβ AUC
④半衰期的求算 吸收相半衰期 分布相半衰期
t1/ 2(a )
0.693 ka
ˆ) Re Wi (Ci C i
i 1
n
2
Ci : 实测值 ˆ : 理论值 C i
SUM与Re越小，拟合越好
4. 拟合度r2判据
r
2
2 ˆ Ci (Ci Ci ) 2
C
2
i
SUM 1 2 Ci
r2值越大，拟合越好
5. AIC判据
AIC = N ln(Re) + 2P
③根据第二残数浓度求ka和N。以第一残数线尾段直线方程 lgCr1′-t外推在第一残数曲线前相的浓度值Cr1′，用Cr1′减去残 数曲线前相相应时间点的浓度值Cr1，得到第二残数浓度Cr2 ， 方程为： Cr2 Nekat ka 取对数得：lg Cr2 t lg( N ) 2.303 根据第二残数线的斜率和截距求ka和N
四、隔室模型的判别
影响隔室判别的因素
①给药途径；
②药物的吸收速度；
③采样点及采样周期的时间安排；
④血药浓度测定分析方法的灵敏度等。
1. 作图法 iv
lnC
po 单室模型 双室模型
lnC
单室模型 双室模型
t
t
2. 残差平方和判据
2 ˆ SUM (Ci Ci ) i 1
n
3.权重残差平方和判据（W=1, 1/C, 1/C2）
Xp


k 21X 0 t (e e t )
(k12 k21 k10 ) (k12 k21 k10 ) 2 4k21 k10 2
(k12 k21 k10 ) (k12 k21 k10 ) 2 4k21 k10 2