华法林药物遗传学基因CYP2C9和VKORCI与个体化给药ppt课件

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FDA批准药品说明书中的遗传变异
生物标记
检测 药物或代表药
1 CC趋化因子受体5(CCR-5) 1 马拉维若(抗逆转录病 毒药)
2 EGFR 表达等
1 Panitumab （EGFR 单抗）、吉非替尼 （大肠癌）
3 Her2/neu 过表达
1 西妥昔单抗
4 费城染色体阳性反应等
1 达沙替尼 b
身高/体重
基因多态性(遗传)
性别
年龄
老年人 儿童 新生儿
环境因素
饮食 / 吸烟/ 合并用药
药物反应个体差异
病程
并发症
脏器功能
ppt课件. 肝, 肾, 心
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基因突变导致药物浓度的差异
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药物作用受药物代谢、转运、靶点多态性控制
基因组 基因变异 (单核苷酸多态性)
药物代谢酶
药物转运体
药物靶点
用。
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华法林用途
• 可用于治疗和预防： • 心房颤动（心率紊乱） • 中风 • 心脏病发作 • 深静脉血栓（DVT）或肺动脉栓塞 • 心脏瓣膜疾病或更换。
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运用华法林抗凝治疗的 同时，也成倍地增加了 患者出血的发生率，甚 至是危及生命，尤其是 在治疗初期的数周到数 月内。据估计，服用华 法林的患者中，每年每 100人中，平均有15.2 人次发生出血副作用， 其中致命性的大出血有 3.5人次。
使用华法林的另一个特 点是其稳定剂量在不同 种族间及个体间存在着 较大差异。与欧洲人相 比，中国人对华法林的 抗凝作用更为敏感，所 需的稳定剂量比欧洲人 要低40％-50％，而不同 个体间稳定剂量的差异 可达20倍以上。
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华法林的药动学
• S-华法林的活性为R华法林的3倍以上。
• S-华法林主要由 CYP2C9代谢，其代谢 产物仅有微弱的抗凝 作用。
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药物治疗现状---传统治疗方案存在不足
• 标准治疗方案产生无效治疗和毒性治疗，即
部分人群标准剂量高于或低于产生最大或最
优效应的剂量； • 药物选择或治疗方案、给药次数、疗程建立
在某些成功治疗经验基础之上； • 未提醒、指导或采取针对性预防措施；
• 未实现、实施个体化治疗
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药物治疗现状---未充分考虑决定药物效应的个体因素
检 药物或代表药
测
2 华法林 2 硫唑嘌呤 2 伊立替康 2* 卡马西平 2 丙戊酸 2 华法林 2 华法林 2 阿托伐他汀 2 拉布立酶 2 阿巴卡韦
2*. 在危险人群中检测
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华法林（Warfarin）抗凝机制
• 双香豆素类抗凝药；口服，长期服用 • 通过抑制维生素K依赖性凝血因子的合成起到抗凝作
药代动力学
药效动力学
药物疗效和毒性的个体差异
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药物代谢酶基因多态性
• 细胞色素P450酶(CYP)根据酶活性强弱将 CYP 分为超强、强、中等及弱代谢型4 种表 型, 每种表型在不同的种族人群中分布不同。 临床所用的药物中, 有近80%的Ⅰ相代谢反 应由CYP催化, 有报道的由于基因多态性引 起的不良反应中, 有80%是被CYP催化的药 物。目前已发现至少有53个CYP基因和24个 假基因, 其中有显著意义的基因多态性的酶 有CYP3A4，CYP2D6，CYP2C19， CYP2C9等。
• CYP2C9酶活性下降会 导致华法林在体内的 清除减慢。
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华法林的药效学
• 通过抑制维生素K在 肝脏细胞内合成凝血 因子F2、F7、F9、 F10，从而发挥抗凝 作用。
1. 要求检测 2. 推荐检测 3. 有报告
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FDA批准药品说明书中的遗传变异
生物标记
5 C蛋白缺损 (遗传性或获得性） 6 TPMT 变异 7 UGT1A1 变异 8 HLA-B*1502 等位基因 9 尿素循环障碍(UCD) 10 CYP2C9 突变等 11 Vit K 环氧化还原酶 (VKORC1) 变异 12 家族性高脂蛋白血症 LDL受体缺损或突变 13 G6PD 缺损 14 HLA-B*5701 等位基因
华法林药物遗传学基因CYP2C9和 VKORC1与个体化给药
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1
药物治疗现状---医生的困惑和希望
• 房颤患者服用华法林后发生出血是困扰医生
的临床难题，准确识别高危患者是进行干预
的前提。 -----《美国心脏病学杂志》，2011
• “我知道每个患者都不一样，而且需要个体 化治疗，但我更需要知道他们有何不一样， 如何根据这些不一样来实现个体化治疗。”
阿片类药物的主要作用位点µ阿片受体，已研究显示 阿片受体基因的118位点具有多态性，其变异的发生 率约为10％，在不同的种族中这种多态性有很大差 别。突变后的阿片受体蛋白对β-内啡肽的结合能力比 天然受体的亲和力大3倍。不难想象，除该受体基因 本身突变外，受体基因调节部位的多态性对于应激、 疼痛的耐受以及对药物的成瘾性等方面均具有重要作 用。
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药物转Baidu Nhomakorabea基因多态性
药物进入体内方式除被动扩散外，细胞的主动 转运发挥着非常重要的作用。某些药物通过细 胞必须经过膜载体的转运，这种作用在肠道吸 收过程中有着重要的意义。药物的进一步转运， 如重新分泌至肠道、胆汁或尿液，进入脑内和 睾丸，分布到靶组织如心血管系统组织、肿瘤 细胞及感染微生物组织中也与主动转运有着密 切的关系。
-----一位中国临床医生，2009
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2
药物治疗现状---病例有限、数据失真、措施滞后
• 药物存在毒性，严重危害患者生命生活质量；
• 医生依据临床试验报告预测毒性发生---病例有限； • 典型人群，难以预测罕见毒性反应---数据失真； • 措施只针对已发生的毒性反应---措施被动、滞后
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P-糖蛋白(重要的膜载体)是MDR-1基因(也 称ABCB1基因)编码的，ATP依赖跨膜外流 泵，可从细胞内向外泵出某些药物或其代谢 物，这些药物包括抗肿瘤药、地高辛、环孢 素A等。
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药物受体基因多态性
大多数药物作用于药物靶蛋白，使其产生药理学效 应，如受体、酶或涉及信号转导、细胞周期调控或其 他细胞功能的蛋白质。许多编码药物靶蛋白的基因具 有多态性。药物靶蛋白的基因多态性对于药物作用可 有明显的影响。已发现25种以上药物靶蛋白的遗传 变异能影响药物效应。