膜性肾病进展
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• 特发性
– 抗PLA2R（抗磷脂酶A2受体）（75%） – 未知抗原或无活性抗原（25%）
• 继发性（位置的致病抗原）
– SLE – 乙肝 – 恶性肿瘤 – 其他原因
• 同种异体免疫
– 对中性肽链内切酶（NEP）的妇婴同种异体免疫 – 肾移植术后膜性肾病 – 同种异体干细胞移植术后膜性肾病
• 对于肾活检为膜性肾病的，若未检测出PLA2R抗 体，应该全面寻找是否存在继发原因
• 这类蛋白可以与一些抗体（PLA2R，M型 磷脂酶A2受体）发生反应。
• 这种蛋白在肺以及中性粒细胞有表达，肾 脏主要在足细胞上表达。
• PLA2R的自身抗体主要是IgG4，其在IgG亚 类中表达量最低，但在特发性膜性肾病的 免疫沉积中是主要的亚型
----验证
• IgG4可以和PLA2R共同定位于特发性膜性 肾病活检组织的免疫沉积中
Heymann 肾炎模型
• 由碎片1A（Fx1A）主动或被动免疫大鼠所 诱发，这些大鼠会发展成以蛋白尿为特征 的肾小球疾病，组织学特征与人类相同。
• 重要发现1：关于上皮下免疫沉Байду номын сангаас的来源
– 结论：抗体可与位于毛细血管壁固有靶抗原在 原位结合
• 重要发现2：大鼠蛋白尿的形成主要依赖于 肾小球免疫沉积的补体激活
• 这提示存在替代途径
其他的内源性肾小球抗原？
• 其余25%患者血清中未检测出能识别正常 人肾小球提取物的蛋白
临床意义
• 检测循环抗PLA2R自身抗体有助于诊断或 监测特发性膜性肾病的活动，该检测方法 具有较高的敏感性和特异性，从而使得NS 患者无需活检即可诊断是否为特发性膜性 肾病。
•→
膜性肾病的病因
• 蛋白尿和作为特发性膜性肾病的免疫活性 标记物-抗PLA2R，两者之间的关系密切， 但不完全一致，存在某种时间关联。
• 1. 经免疫治疗完全缓解的患者，在蛋白尿 完全消失之前的几个月就将检测不到抗 PLA2R抗体
• 2.另外长期膜性肾病作用下基底膜重建及间 质病变也可导致蛋白尿持续存在，而与免 疫过程无关。
可能的发病机理
• 如果抗PLA2R抗体和疾病之间存在关联， 那么很有可能这些自身抗体本身具有病原 性。
– 局限：动物足细胞不表达PLA2R，进一步的研 究有待于转基因动物模型
• 肾移植术后膜性肾病复发的研究可以提供 致病性依据
– 如证实PLA2R抗体持续存在或再次出现 先于膜 性肾病的临床或组织学证据
– 补体耗尽或补体成分C6和C8的缺失尽管不影 响免疫复合物的沉积，但防止了足细胞的损伤 和蛋白尿的产生
• 局限性：
– 1.靶抗原为megalin蛋白，人类无表达； – 2.相似的抗原未在人体找到 – 3.人类IgG4无法激活经典补体途径
同种异体免疫膜性肾病
• 一例报道一患儿出生后即患有肾病综合征， 肾活检提示膜性肾病。
• 特发性膜性肾病患者活检组织可以洗脱出 抗PLA2R的IgG，但是狼疮性膜性肾病及 IgA肾病患者的活检组织却不能。
• 敏感性和特异性分析表明：
– 超过75%的特发性膜性肾病患者中都存在抗 PLA2R抗体
– 继发性膜性肾病（肾小球疾病）、自身免疫性 疾病及正常人中从未检测到该抗体。
– 另外25%未被检测的原因：取样时缺乏免疫活 性，完全缓解的患者不能检测到，复发时可被 检测到。
膜性肾病
病理基础进展及展望
概述
• 肾小球膜性病变是以上皮下免疫复合物沉 积和肾小球基膜增厚为特征的一类肾脏病 理表现,根据病因分为特发（idiopathic）和 继发（secondary）两类。
• 原发（特发）性膜性肾病，原因不明，约 占MN的2/3，是常见的成人肾病综合征的病 因，22～33%。占原发性肾小球疾病的 9.89%（中国）
– 金制剂、青霉胺、非甾体抗炎药
• 实体瘤 • 肾移植术后、同种异体干细胞移植
– 肾小球对次要组织相容性抗原的同种异体免疫 反应
继发性膜性肾病病理特点
• 特发性膜性肾病
– 仅有上皮下和基底膜中的免疫沉积 – 沉积物以IgG4为主
• 继发性膜性肾病：
– 往往在肾小球系膜区及内皮下有免疫沉积物 – LN电镜下还可见到肾小球内皮有管网状包含物 – 沉积物以IgG2、IgG3为主
病理特征
• 肾小球脏层上皮细胞或足细胞的足突基底部有免 疫沉积
• 光镜下可以看到增厚的肾小球基底膜
– 原因：免疫沉积，足细胞损伤产生过多的基质
• 钉突？免疫荧光毛细血管袢细颗粒状？
– 免疫沉积不被银染着色，免疫沉积之间新生的基质染 色后形成钉突
– 免疫沉积被免疫荧光（IgG）染色，形成血管襻细颗粒 状
– 电镜可见内皮下或基底膜中存在无定形的电子致密物
继发性膜性肾病
• 发达国家多数膜性肾病是特发性 • 慢性感染性疾病，乙肝、疟疾、梅毒、血
吸虫病等是引起继发性膜性肾病的重要原 因。 • 自身免疫性疾病
– 系统性红斑狼疮 – 类风湿性关节炎 – 自身免疫性甲状腺疾病 – Sjogren综合征
• 药物
• 患儿母亲有中性肽链内切酶（NEP）基因 缺陷，前一次受孕流产时父亲NEP阳性， 对NEP产生了免疫反应。随后的妊娠时， NEP抗体穿过了胎盘及患儿的GBM，与足 细胞的NEP相结合，从而促生了动物模型 中类似的病理过程。
寻找人类靶抗原
• 通过使用膜性肾病患者血清检测筛选人类 肾小球蛋白，发现一类抗体能够特异性识 别正常人肾小球的高分子糖蛋白。
• 原发性膜性肾病发病率远高于继发性，但 在某些感染性疾病（疟疾、HBV、HCV等） 高发地区，其发病率有很大的变化。
关注膜性肾病
• 特发性膜性肾病是一种简单的、器官特异 性自身免疫型疾病
• 一系列研究已经逐渐清楚循环中自身抗体 与足细胞足突上的靶抗原结合，启动了特 发性肾病的病理过程，在局部沉积的抗原抗体复合物不仅产生了特征性的镜下改变， 并且激活了补体系统，从而引起了足细胞 的损伤和随之发生的蛋白尿。
• 抗PLA2R抗体引起足细胞损伤的可能机制
– 补体依赖或非补体依赖均有可能
– 大量证据表明特发性膜性肾病肾小球免疫沉积 物中补体是被激活的，然而IgG4作为肾小球中 最主要的IgG亚型同时也是PLA2R抗体的最主 要亚型，通常无法通过经典途径激活补体。
• 多数研究在特发性膜性肾病的免疫沉积中没能检测 到C1q
– 抗PLA2R（抗磷脂酶A2受体）（75%） – 未知抗原或无活性抗原（25%）
• 继发性（位置的致病抗原）
– SLE – 乙肝 – 恶性肿瘤 – 其他原因
• 同种异体免疫
– 对中性肽链内切酶（NEP）的妇婴同种异体免疫 – 肾移植术后膜性肾病 – 同种异体干细胞移植术后膜性肾病
• 对于肾活检为膜性肾病的，若未检测出PLA2R抗 体，应该全面寻找是否存在继发原因
• 这类蛋白可以与一些抗体（PLA2R，M型 磷脂酶A2受体）发生反应。
• 这种蛋白在肺以及中性粒细胞有表达，肾 脏主要在足细胞上表达。
• PLA2R的自身抗体主要是IgG4，其在IgG亚 类中表达量最低，但在特发性膜性肾病的 免疫沉积中是主要的亚型
----验证
• IgG4可以和PLA2R共同定位于特发性膜性 肾病活检组织的免疫沉积中
Heymann 肾炎模型
• 由碎片1A（Fx1A）主动或被动免疫大鼠所 诱发，这些大鼠会发展成以蛋白尿为特征 的肾小球疾病，组织学特征与人类相同。
• 重要发现1：关于上皮下免疫沉Байду номын сангаас的来源
– 结论：抗体可与位于毛细血管壁固有靶抗原在 原位结合
• 重要发现2：大鼠蛋白尿的形成主要依赖于 肾小球免疫沉积的补体激活
• 这提示存在替代途径
其他的内源性肾小球抗原？
• 其余25%患者血清中未检测出能识别正常 人肾小球提取物的蛋白
临床意义
• 检测循环抗PLA2R自身抗体有助于诊断或 监测特发性膜性肾病的活动，该检测方法 具有较高的敏感性和特异性，从而使得NS 患者无需活检即可诊断是否为特发性膜性 肾病。
•→
膜性肾病的病因
• 蛋白尿和作为特发性膜性肾病的免疫活性 标记物-抗PLA2R，两者之间的关系密切， 但不完全一致，存在某种时间关联。
• 1. 经免疫治疗完全缓解的患者，在蛋白尿 完全消失之前的几个月就将检测不到抗 PLA2R抗体
• 2.另外长期膜性肾病作用下基底膜重建及间 质病变也可导致蛋白尿持续存在，而与免 疫过程无关。
可能的发病机理
• 如果抗PLA2R抗体和疾病之间存在关联， 那么很有可能这些自身抗体本身具有病原 性。
– 局限：动物足细胞不表达PLA2R，进一步的研 究有待于转基因动物模型
• 肾移植术后膜性肾病复发的研究可以提供 致病性依据
– 如证实PLA2R抗体持续存在或再次出现 先于膜 性肾病的临床或组织学证据
– 补体耗尽或补体成分C6和C8的缺失尽管不影 响免疫复合物的沉积，但防止了足细胞的损伤 和蛋白尿的产生
• 局限性：
– 1.靶抗原为megalin蛋白，人类无表达； – 2.相似的抗原未在人体找到 – 3.人类IgG4无法激活经典补体途径
同种异体免疫膜性肾病
• 一例报道一患儿出生后即患有肾病综合征， 肾活检提示膜性肾病。
• 特发性膜性肾病患者活检组织可以洗脱出 抗PLA2R的IgG，但是狼疮性膜性肾病及 IgA肾病患者的活检组织却不能。
• 敏感性和特异性分析表明：
– 超过75%的特发性膜性肾病患者中都存在抗 PLA2R抗体
– 继发性膜性肾病（肾小球疾病）、自身免疫性 疾病及正常人中从未检测到该抗体。
– 另外25%未被检测的原因：取样时缺乏免疫活 性，完全缓解的患者不能检测到，复发时可被 检测到。
膜性肾病
病理基础进展及展望
概述
• 肾小球膜性病变是以上皮下免疫复合物沉 积和肾小球基膜增厚为特征的一类肾脏病 理表现,根据病因分为特发（idiopathic）和 继发（secondary）两类。
• 原发（特发）性膜性肾病，原因不明，约 占MN的2/3，是常见的成人肾病综合征的病 因，22～33%。占原发性肾小球疾病的 9.89%（中国）
– 金制剂、青霉胺、非甾体抗炎药
• 实体瘤 • 肾移植术后、同种异体干细胞移植
– 肾小球对次要组织相容性抗原的同种异体免疫 反应
继发性膜性肾病病理特点
• 特发性膜性肾病
– 仅有上皮下和基底膜中的免疫沉积 – 沉积物以IgG4为主
• 继发性膜性肾病：
– 往往在肾小球系膜区及内皮下有免疫沉积物 – LN电镜下还可见到肾小球内皮有管网状包含物 – 沉积物以IgG2、IgG3为主
病理特征
• 肾小球脏层上皮细胞或足细胞的足突基底部有免 疫沉积
• 光镜下可以看到增厚的肾小球基底膜
– 原因：免疫沉积，足细胞损伤产生过多的基质
• 钉突？免疫荧光毛细血管袢细颗粒状？
– 免疫沉积不被银染着色，免疫沉积之间新生的基质染 色后形成钉突
– 免疫沉积被免疫荧光（IgG）染色，形成血管襻细颗粒 状
– 电镜可见内皮下或基底膜中存在无定形的电子致密物
继发性膜性肾病
• 发达国家多数膜性肾病是特发性 • 慢性感染性疾病，乙肝、疟疾、梅毒、血
吸虫病等是引起继发性膜性肾病的重要原 因。 • 自身免疫性疾病
– 系统性红斑狼疮 – 类风湿性关节炎 – 自身免疫性甲状腺疾病 – Sjogren综合征
• 药物
• 患儿母亲有中性肽链内切酶（NEP）基因 缺陷，前一次受孕流产时父亲NEP阳性， 对NEP产生了免疫反应。随后的妊娠时， NEP抗体穿过了胎盘及患儿的GBM，与足 细胞的NEP相结合，从而促生了动物模型 中类似的病理过程。
寻找人类靶抗原
• 通过使用膜性肾病患者血清检测筛选人类 肾小球蛋白，发现一类抗体能够特异性识 别正常人肾小球的高分子糖蛋白。
• 原发性膜性肾病发病率远高于继发性，但 在某些感染性疾病（疟疾、HBV、HCV等） 高发地区，其发病率有很大的变化。
关注膜性肾病
• 特发性膜性肾病是一种简单的、器官特异 性自身免疫型疾病
• 一系列研究已经逐渐清楚循环中自身抗体 与足细胞足突上的靶抗原结合，启动了特 发性肾病的病理过程，在局部沉积的抗原抗体复合物不仅产生了特征性的镜下改变， 并且激活了补体系统，从而引起了足细胞 的损伤和随之发生的蛋白尿。
• 抗PLA2R抗体引起足细胞损伤的可能机制
– 补体依赖或非补体依赖均有可能
– 大量证据表明特发性膜性肾病肾小球免疫沉积 物中补体是被激活的，然而IgG4作为肾小球中 最主要的IgG亚型同时也是PLA2R抗体的最主 要亚型，通常无法通过经典途径激活补体。
• 多数研究在特发性膜性肾病的免疫沉积中没能检测 到C1q