第八组：腓骨肌萎缩症1A型

腓骨肌萎缩症1A型

（PMP22突变或重复）

常染色体显性

原理

遗传异质性

基因剂量

DNA重复序列之间重组

主要的表型特征

发病年龄：儿童期到成年期

进行性远端无力

远端肌肉消瘦

反射减弱

历史及病理表现

在过去的那些年里，一个18岁名叫J.T的女子发现，她的体力、耐力和跑步、走路的力气都在持续下降。主诉：由于寒冷导致腿经常痉挛，近来难以跨过物体和爬楼梯。她没有病史或者以前得过相关炎症，比如，肌痛、发烧或盗汗。她的其他家庭成员也没有相似的问题或神经肌肉性失常。检查显示，J.T很瘦、小腿萎缩、踝关节屈伸轻度无力、膝盖反射消失、膝盖骨反射下降，当她走路时脚下垂，腓侧神经肥大。她踮脚走路有困难，也不能用脚后跟走路。她其他方面检查结果正常。作为她的诊断的一部分，神经科医生做了几项测试，其中包括神经传导速度检测（NCVs），J.T.的NCVs检测结果是不正常的。她的NVCs中位数为25m/s（正常值＞43m/sec）。之后进行的神经活组织切片结果显示，环形髓鞘脱失现象、髓鞘肥大（神经纤维被过多的施万细胞包裹）并且没有炎症迹象。神经科医生解释说，这些结果都有力指出这可能是诸如CMT1的脱髓鞘性神经病变。CMT1又被称为1型遗传性运动感觉神经病。这名神经科医生认为CMT1最有可能的病因是外周髓鞘蛋白基因22（PMP22）的复制，因此他下医嘱要求对这一复制进行检测，而检测结果证实J.T得CMT1的原因正是PMP22等位基因的复制。

背景

病因及发病率

腓骨肌萎缩症是一类具有遗传异质性的遗传性神经病，主要表现为慢性运动感觉多发性神经病变。可以根据遗传模式，神经病理变化，临床表现的不同，将CMT进行分类。按照定义，CMT1是常染色体显性脱髓鞘神经病；它的发病率约为100,000个人中有15个人得病，并具有遗传异质性。CMT1A，占CMT1的70%-80%，由在17号染色体的PMP22基因重复使得PMP22基因剂量的增加导致。从头复制导致了20%-30%的CMT1A发病，这其中，超过90%的病例在男性减数分裂中产生。

发病机理

PMP22是一种整合膜蛋白。在外周神经系统中，PMP22仅存在于致密髓鞘中，它的功能尚未被完全发掘出来，但已有证据显示它在维持髓鞘的致密性中起重要作用。

含有PMP22基因的显性负突变和PMP22剂量的提高造成了周围神经脱髓鞘性神经病。PMP22剂量的提高主要是由17号染色体上的p11.2段序列的连续重复引起的，这段长1.5Mb

的区域是由大约98%相同的重复DNA序列作为侧翼序列的。这些侧翼序列的重复元件在减数分裂时会引发染色体的不对称交叉，并形成一条有这1.5Mb重复区域基因序列的染色单体和另一条交叉时中间缺失了一段的染色单体（这样的缺失会造成遗传性压迫易感性神经病，HNPP）。一个经遗传获得了被复制过的染色单体的病人会有三份正常PMP22基因，因此会过度表达PMP22（详见第六章）。

PMP22的过表达或者显性负形式的表达会导致失去构成并维持紧密结合的髓鞘的功能。受严重影响的婴儿的神经活检标本显示出髓鞘的弥漫性缺乏，而受轻度影响的病人的神经活检标本则显示出节段性脱髓鞘和髓鞘的过度增大。这种由PMP22过表达引起病理过程的机制人们尚不清楚。

在CMT1病人中观察到的肌无力和肌肉萎缩是由肌肉去神经支配引发的，而肌肉神经去支配只有轴突变性导致的。对病人的纵向研究显示：与病症发展相关的神经纤维密度随着年龄的发展而减少。另外，小鼠动物模型的迹象显示髓鞘对维护轴突细胞骨架十分必要。脱髓鞘改变轴突细胞骨架并致使轴突进退化的机制还没有被彻底阐明。

表现性及发病过程

进行性神经性腓骨肌萎缩症（CMT1A）表现率为100%，尽管是它一种严重的疾病，CMT1的开始发病的时间和病程进展在家族内和家族间都有明显的不同。许多患者因为症状没有被注意到，抑或是他们的症状很容易就可以被适应，并未就医。而另一方面，一些病人的病情很严重，在婴儿时期或是儿童时期就会显示出来。

CMT1A的症状通常在20岁前表现出来，30岁后再发病的很少见。在典型病例中，症状起初是隐伏的，发病时进程缓慢，表现为远端腿肌无力且萎缩，伴有感觉障碍（如图c-6）。腿脚的无力会导致不正常的步态，脚的下垂，最终导致脚的畸形(高弓足和锤状趾)以及身体的不平衡。此疾病很少导致病人失去步行的能力。手内部肌的无力通常在病程后期出现，并且在严重的情况下，会引起爪形手畸形，这是由于屈肌和伸肌的力量不平衡导致的。其他相关发现包括减少或无反射作用，上肢运动失调和战栗，脊柱侧凸和明显的肥大浅层神经。有时，也会涉及膈神经和自主神经。

在电生理学的研究中，CMT1A的特征是由于脱髓鞘作用而统一减缓所有神经和神经节的神经电导速率。神经电导速率的完全减少通常出现在2到5岁，尽管临床上的明显症状也许许多年都没有表现出来。

图：由于PMP22的重复使得老人的腿部末端肌肉萎缩（鸣谢J .R .Lupski, Department of Molecular and Human Genetics, Baylor College of Medicine, Houston以及 C. Garcia, Department of Neurology, Tulane University, New Orleans）

诊疗

尽管对CMT1（1型腓骨肌萎缩症）基于其临床上、电生理学和病理学的特征的诊断可能被质疑，但确切的诊断常要依赖于基因突变的检测。炎症性的周围神经病变往往很难和CMT1及HNPP（遗传性压迫易感神经病）区分开来。在先进的分子检测技术出现之前，对许多有遗传性神经病的患者都是采用免疫抑制剂治疗，除了对神经病状况无改善还会引起免疫相关疾病的产生。

由于目前还没有针对CMT1的有效疗法，对该病的治疗主要聚焦在症状治疗。根据病情的发展，治疗通常遵循三个阶段：加强伸展锻炼来维持步态和功能；使用矫形器或者特殊的可调夹板；以及矫形手术。进一步的恶化可能需要使用非固定性的支持装置，比如手杖、步行器。或者，在少数情况下，严重的患者要用轮椅。此外，所有的患者都应被建议避免接