毒物和毒效应
相关主题
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
如：缺乏血清胆碱酯酶的个体，当给予常规治疗剂量的琥珀酸 胆碱时，可出现较长时间的肌肉松弛与呼吸暂停。
己烯雌酚
女儿患的阴道癌
母亲的子宫
以…为基础来区分
琥珀酸胆碱
第二节 剂量和剂量-反应关系
剂量和暴露特征 剂量-反应关系和量反应、质反应 量反应和剂量-效应曲线 质反应和剂量-反应曲线 毒物兴奋效应
预计易感人群发生反应的剂量； ③剂量-反应的曲线斜率能反映群体对外源化学毒物的敏
感性； ④剂量-反应曲线的两端能反映外源化学物暴露的敏感群
体与不敏感群体， ⑤在相同条件下，根据曲线斜率可比较不同化学物的毒性
特征（包括终点反应的平均值与范围） ⑥剂量-反应曲线可能得到未观察到效应水平（NOEL）或
未观察到有害效应水平(NOAEL)。
毒作用类型有： 1. Immediate versus delayed toxic effect 2. Local versus systemic toxic effect 3. Reversible versus irreversible effect 4. Hypersensitivity（allergic reaction） 5. Idiosyncratic reaction
死亡率% 95%
剂量-致死反应曲线
wenku.baidu.com50%
5%
NOAEL
LD50
剂量(mg/kg)
（二）效应和反应
效应（effect）是指暴露一定剂量外源化学物引起的 生物个体、器官或组织的生物学改变。 即量反应（graded response）
有强度与性质差别，为计量资料。 反应（response）是指暴露某一化学物群体中出现某
2.暴露特征（exposure characteristics）
暴露物质的物理形态：
①气体（常温、常压呈气态的物质）
②蒸汽（液体蒸发或固体物质升华）
③雾（悬浮于空气中的液体微粒）
④烟（悬浮于空气中的烟状微粒，＜0.1µm） 气溶胶
⑤尘（漂浮于空气中的固体粒子，＞0.1µm）
暴露期限（染毒期限）：
①急性暴露（24小时内一次或多次染毒） 单次暴露 ②短期重复暴露（≤1个月）
第三节 结构-活性关系
同系物的碳原子数和结构 取代基不同毒性不同 异构体和立体构型 化合价和化学形态
（此节不介绍，因与第五章第一节重复）
1.同系物碳原子数/结构与毒性
碳原子数目与毒性 在一定碳原子范围内，同系物毒性随碳原子数目↑
而↑。 如： 甲烷和乙烷（惰性气体）具有单纯窒息作用。 丙烷＜丁烷＜戊烷＜己烷＜庚烷麻醉毒作用 （但＞9个碳原子麻醉作用反而降低） 乙醇＜丙醇＜丁醇毒性
生物生长
常见于金属、除草 剂、射线等。
损害作用 生理作用
常见于营养性物质 （维生素与微量元 素）等。
产生兴奋效应的可能机制： (1)机体对外源因素产生的应激性调节反应； (2)酶和受体结合位点的饱和，使得不同剂量的同一化
学物出现完全不同的效应； (3)机体必需微量元素或维生素等物质低剂量水平的生
理作用，高剂量的有害作用。
的中间产物或终产物。 如：NH3、胺类、激素、胆色素、神经递质、ROS等。
2.毒性（toxicity）
是指化学物质造成生物机体损害的固有能力。 （毒性是物质的一种内在的不变的生物学特性，取决 于物质的化学结构，例如：O2与O3 ；H2O与H2O2） 表示方法：
用造成生物机体损害的剂量（Dose）来表示。其造成 机体同样损害所需的剂量越小，毒性越大。
毒性大小（如急性毒性大小用LD50值表示） 毒性分级 毒性类别
毒效应（toxic effect)
是指化学物在某种条件下引起生物机体健康有害作用 的表现（改变条件可影响毒效应）。
化学物质的急性毒性分级标准 （WHO，1977）
毒性 分级
大小鼠经口LD50 大小鼠吸入LC50 涂皮兔LD50 人口服可能的
剂量
有毒剂量谱 From: 《Toxicology》by Curtis D.Klaassen（2001）
适用、耐受与抗性概念： 适用（adaptation）---是生物机体对环境条件改变
的一种调节性反应，这种反应不会超过正常稳态，也不会 出现不可逆的紊乱。
耐受（tolarance）---是由于原先的暴露使机体对该 化学物质毒作用反应性降低的状态。机体适用是导致耐受 的基础。其耐受的主要机制：
剂量-反应曲线直线化意义（直线回归方程）： (1)评价因果关系； (2)推算一定剂量所发生的效应(或反应)强度 或推算一定效应(或反应)所需要的剂量； (3)比较多个毒物的毒性特征。
如LD50 (或LC50)的急性毒性特征
LD50
两种化学物质的毒性特征比较
五、毒物兴奋效应
兴奋效应特点： 1.低剂量（浓度）暴露 2.剂量-反应关系呈“反U”型或“J”型
(dose-response relationships) 指化学物质的剂量与出现某种毒效应的个体在群体中 所占比例的关系。
敌敌畏引起的剂量-质反应关系
剂量-效应与剂量-反应关系的区别
剂量-反应关系的毒理学意义： ①能反映化学物暴露与毒作用强度之间的因果关系； ②可确定所研究群体的平均反应程度和易感性范围，并能
一、剂量和暴露特征
1.剂量（dose）
①暴露剂量（exposure dose） 指个体或群体暴露外源化学物质的量；在动物试验中， 动物的染毒剂量称给予剂量（administered dose）。 可分：潜在剂量（potential dose）-实际的接触量。
应用剂量（applied dose）-接触量中的可吸收量。 ②内剂量（internal dose） 指被机体吸收并入血液中的外源化学物质的量。 ③靶器官剂量（target organ dose） 指发生损害作用部位的外源化学物质的量。 可分：到达剂量（delivered dose）
指在较低剂量情况下，能导致生物机体（包括人体、动 物及其他生物体等）损害的物质。
★实际上，毒物的概念是相对的。
外源有害物分类： 工业毒物 环境毒物（包括放射性物质）
食品中有害物质（天然毒素、食品变质产生的毒素等） 农用化学品（化肥、农药、植物生长调节剂等） 嗜好品（卷烟、酒类、槟榔） 家用化学品（化妆品、消毒剂、室内涂料等） 医用药物
生物有效剂量（biologically effective dose）
剂量表示方法： --常用暴露剂量或给予剂量表示
①mg/kg--经消化道、皮肤、注射途径暴露 ②mg/m3(ppm)--空气环境暴露（呼吸道吸入）
B( ppm) A(mg / M 3 ) 22.4 M
③mg/L—水环境暴露（消化道或皮肤进入机体） ④mg/cm2--皮肤涂药暴露
损害作用 (adverse effect)
非损害作用 (non-adverse effect)
1.损害作用 (adverse effect)
是指影响了生物机体行为与生化改变、功能紊乱或病理 损害，或降低了生物机体对外界环境因素的反应能力。
如：镉引起的痛痛病。
2.非损害作用 （non-adverse effect）
结构与毒性： （当碳原子数目相同时） 直链＞支链烃毒性 如：庚烷＞异庚烷（麻醉毒作用） 成环化合物＞不成环化合物毒性 如：环戊烷＞戊烷（麻醉毒作用） 不饱和键增加其毒性增加 如：乙烷＜乙烯＜乙炔毒性
种效应的个体在群体中所占的比率。 即质反应（quantal response ） “有或无”、“阳性或阴性”、“死或活”， 为计数资料。
三、剂量-效应曲线（量反应）
（一）器官/组织或细胞水平的量反应 毒物与生物大分子结合（可逆或不可逆） 如：毒物与受体的可逆非共价结合。
（二）整体动物的量反应 如：生长速度、血压、血清酶改变等。
致畸指数
10 10-100
100
备注
雌鼠LD50 致畸指数 =
最小致畸剂量
化学物质毒性类别
分类依据
毒性类别
时间 部位
急性毒性、亚急性毒性（短期重复毒性） 亚慢性毒性、慢性毒性。 （速发性毒性或迟发性毒性）
肝脏毒性、肾脏毒性、皮肤毒性、 心脏毒性、呼吸系统毒性、 血液系毒性、神经系统毒性等。
3.毒物（poison） ★
①机体处置化学物的能力增强，达到毒作用靶器官的 终毒物量减少（处置性耐受）；（如CCI4预处理肝脏）
②机体组织器官对化学物的毒性反应降低（如Cd）。 抗性（resistance）是指一个群体对外源化学物反应
的遗传学改变，与未暴露群体相比有更多的个体对该外源 化学物出现不易感性。（如吸烟群体）
四、毒作用分类
一、外源化学物和毒性
1.外源化学物 (xenobiotics)
是指存在于生物机体外（即人类生活外界环境中）， 可能与机体接触并进入机体，在体内产生一定生物学作用 的化学物质。
★内源性化学物（endobiotics; endogenous substance） 是指机体内本身存在的或正常物质代谢过程中所形成
非损害作用 暂时、可逆
无改变 无影响 不降低 无影响 无变化
损害作用 永久、不可逆
有改变 有影响 降低 有影响 增加
三、毒效应谱
（spectrum of toxic effect）
毒效应谱是指外源化学物进入机体后，从作用生物机 体大分子开始到显示出疾病的特殊临床症状和体征，机体 所经历的一个从无到有，从小到大，从量变到质变的连续 损害发展过程。
第二章 毒理学基本概念
毒物和毒效应 剂量和剂量-反应关系 结构-活性关系（与第五章第一节重复） 时间-反应关系 选择性毒性、靶器官和高危人群 生物标志 毒理学研究方法（与第一章第三节重复） 毒性参数和安全限值
第一节 毒物和毒效应
外源化学物和毒性 损害作用与非损害作用 毒效应谱 毒作用分类
生物毒素 军事毒物等
健康相关产品: （health-related products）
是指能与人类机体接触并能对机体产生生物 学效应的市场产品包括化学性、物理性和生物性 产品。
毒物的分类 From: 《Toxicology》by Curtis D.Klaassen（2001）
二、损害作用与非损害作用
是指化学物质引起机体发生的生物学改变在生物机体 适应代偿能力范围内，机体对其他外界不利因素影响的易 感性没有变化。
如：少量HCN进入机体，机体可通过增加呼吸速率而 满足机体生理需要。
损害作用与非损害作用的判别要点
观察指标 生物化学指标改变
机体形态 生长发育、寿命
稳态能力 功能容量与应急状态 对有害因素的易感性
化学品急性毒性分级标准 （GHS，2002）
≥第4级上限值
注：GHS-全球化学品分类及标签协调制度 （Globally Harmonized System of Classification and Labeling of Chemicals ）
化学物质致畸强度分级标准
致畸强度
不致畸 致畸 强致畸
(mg/kg)
(ppm)
(mg/kg) 致死量（g）
极毒
1
10
5
0.06*
高毒
1-50
10-100
5-44
4
中毒
51-500
101-1000
45-350
30
低毒
501-5000
1001-10000 351-2180
250-*
实际无毒
5000
10000
2180
1200
注：极毒-extremly toxic; 高毒-highly toxic; 中毒-moderately toxic 低毒-slightly toxic; 实际无毒-practically nontoxic
四、剂量-反应曲线（质反应）
剂量-反应关系曲线内涵： 指化学物质剂量与接触该化学物质的群体中产生某
一质效应的个体数在群体中所占比例的关系。 如：剂量-死亡率关系，剂量-致癌率关系等。
剂量-反应关系的类型： 1字形线---所有受试个体对化学物毒性的易感性完
全相同（如图示）。 S形曲线---受试个体对化学物毒性的易感性不一致
（如图示）。易感与不易感个体数呈对称分布，其曲线 为“对称S形曲线”，如不呈对称分布曲线为“非对称S 曲线”。
对称S形曲线 非对称S形曲线
1字形线 S形曲线
曲 线 的 直 线 转 换
直线回归方程：
Y a bX
公式： Y- 应变量（实验效应） a- 截距 b- 回归系数即斜率 x- 自变量（毒物剂量）
③亚慢性暴露（1-3个月）
重复暴露
④慢性暴露（＞3个月）
二、剂量-效应（反应）关系和量反应、质反应
（一）剂量-效应（反应）关系 1. 剂量-效应关系（指个体或群体中个体） (dose-effect relationships)
指化学物质的剂量与机体出现毒效应强度之间的关系。 2. 剂量-反应关系（指群体）
己烯雌酚
女儿患的阴道癌
母亲的子宫
以…为基础来区分
琥珀酸胆碱
第二节 剂量和剂量-反应关系
剂量和暴露特征 剂量-反应关系和量反应、质反应 量反应和剂量-效应曲线 质反应和剂量-反应曲线 毒物兴奋效应
预计易感人群发生反应的剂量； ③剂量-反应的曲线斜率能反映群体对外源化学毒物的敏
感性； ④剂量-反应曲线的两端能反映外源化学物暴露的敏感群
体与不敏感群体， ⑤在相同条件下，根据曲线斜率可比较不同化学物的毒性
特征（包括终点反应的平均值与范围） ⑥剂量-反应曲线可能得到未观察到效应水平（NOEL）或
未观察到有害效应水平(NOAEL)。
毒作用类型有： 1. Immediate versus delayed toxic effect 2. Local versus systemic toxic effect 3. Reversible versus irreversible effect 4. Hypersensitivity（allergic reaction） 5. Idiosyncratic reaction
死亡率% 95%
剂量-致死反应曲线
wenku.baidu.com50%
5%
NOAEL
LD50
剂量(mg/kg)
（二）效应和反应
效应（effect）是指暴露一定剂量外源化学物引起的 生物个体、器官或组织的生物学改变。 即量反应（graded response）
有强度与性质差别，为计量资料。 反应（response）是指暴露某一化学物群体中出现某
2.暴露特征（exposure characteristics）
暴露物质的物理形态：
①气体（常温、常压呈气态的物质）
②蒸汽（液体蒸发或固体物质升华）
③雾（悬浮于空气中的液体微粒）
④烟（悬浮于空气中的烟状微粒，＜0.1µm） 气溶胶
⑤尘（漂浮于空气中的固体粒子，＞0.1µm）
暴露期限（染毒期限）：
①急性暴露（24小时内一次或多次染毒） 单次暴露 ②短期重复暴露（≤1个月）
第三节 结构-活性关系
同系物的碳原子数和结构 取代基不同毒性不同 异构体和立体构型 化合价和化学形态
（此节不介绍，因与第五章第一节重复）
1.同系物碳原子数/结构与毒性
碳原子数目与毒性 在一定碳原子范围内，同系物毒性随碳原子数目↑
而↑。 如： 甲烷和乙烷（惰性气体）具有单纯窒息作用。 丙烷＜丁烷＜戊烷＜己烷＜庚烷麻醉毒作用 （但＞9个碳原子麻醉作用反而降低） 乙醇＜丙醇＜丁醇毒性
生物生长
常见于金属、除草 剂、射线等。
损害作用 生理作用
常见于营养性物质 （维生素与微量元 素）等。
产生兴奋效应的可能机制： (1)机体对外源因素产生的应激性调节反应； (2)酶和受体结合位点的饱和，使得不同剂量的同一化
学物出现完全不同的效应； (3)机体必需微量元素或维生素等物质低剂量水平的生
理作用，高剂量的有害作用。
的中间产物或终产物。 如：NH3、胺类、激素、胆色素、神经递质、ROS等。
2.毒性（toxicity）
是指化学物质造成生物机体损害的固有能力。 （毒性是物质的一种内在的不变的生物学特性，取决 于物质的化学结构，例如：O2与O3 ；H2O与H2O2） 表示方法：
用造成生物机体损害的剂量（Dose）来表示。其造成 机体同样损害所需的剂量越小，毒性越大。
毒性大小（如急性毒性大小用LD50值表示） 毒性分级 毒性类别
毒效应（toxic effect)
是指化学物在某种条件下引起生物机体健康有害作用 的表现（改变条件可影响毒效应）。
化学物质的急性毒性分级标准 （WHO，1977）
毒性 分级
大小鼠经口LD50 大小鼠吸入LC50 涂皮兔LD50 人口服可能的
剂量
有毒剂量谱 From: 《Toxicology》by Curtis D.Klaassen（2001）
适用、耐受与抗性概念： 适用（adaptation）---是生物机体对环境条件改变
的一种调节性反应，这种反应不会超过正常稳态，也不会 出现不可逆的紊乱。
耐受（tolarance）---是由于原先的暴露使机体对该 化学物质毒作用反应性降低的状态。机体适用是导致耐受 的基础。其耐受的主要机制：
剂量-反应曲线直线化意义（直线回归方程）： (1)评价因果关系； (2)推算一定剂量所发生的效应(或反应)强度 或推算一定效应(或反应)所需要的剂量； (3)比较多个毒物的毒性特征。
如LD50 (或LC50)的急性毒性特征
LD50
两种化学物质的毒性特征比较
五、毒物兴奋效应
兴奋效应特点： 1.低剂量（浓度）暴露 2.剂量-反应关系呈“反U”型或“J”型
(dose-response relationships) 指化学物质的剂量与出现某种毒效应的个体在群体中 所占比例的关系。
敌敌畏引起的剂量-质反应关系
剂量-效应与剂量-反应关系的区别
剂量-反应关系的毒理学意义： ①能反映化学物暴露与毒作用强度之间的因果关系； ②可确定所研究群体的平均反应程度和易感性范围，并能
一、剂量和暴露特征
1.剂量（dose）
①暴露剂量（exposure dose） 指个体或群体暴露外源化学物质的量；在动物试验中， 动物的染毒剂量称给予剂量（administered dose）。 可分：潜在剂量（potential dose）-实际的接触量。
应用剂量（applied dose）-接触量中的可吸收量。 ②内剂量（internal dose） 指被机体吸收并入血液中的外源化学物质的量。 ③靶器官剂量（target organ dose） 指发生损害作用部位的外源化学物质的量。 可分：到达剂量（delivered dose）
指在较低剂量情况下，能导致生物机体（包括人体、动 物及其他生物体等）损害的物质。
★实际上，毒物的概念是相对的。
外源有害物分类： 工业毒物 环境毒物（包括放射性物质）
食品中有害物质（天然毒素、食品变质产生的毒素等） 农用化学品（化肥、农药、植物生长调节剂等） 嗜好品（卷烟、酒类、槟榔） 家用化学品（化妆品、消毒剂、室内涂料等） 医用药物
生物有效剂量（biologically effective dose）
剂量表示方法： --常用暴露剂量或给予剂量表示
①mg/kg--经消化道、皮肤、注射途径暴露 ②mg/m3(ppm)--空气环境暴露（呼吸道吸入）
B( ppm) A(mg / M 3 ) 22.4 M
③mg/L—水环境暴露（消化道或皮肤进入机体） ④mg/cm2--皮肤涂药暴露
损害作用 (adverse effect)
非损害作用 (non-adverse effect)
1.损害作用 (adverse effect)
是指影响了生物机体行为与生化改变、功能紊乱或病理 损害，或降低了生物机体对外界环境因素的反应能力。
如：镉引起的痛痛病。
2.非损害作用 （non-adverse effect）
结构与毒性： （当碳原子数目相同时） 直链＞支链烃毒性 如：庚烷＞异庚烷（麻醉毒作用） 成环化合物＞不成环化合物毒性 如：环戊烷＞戊烷（麻醉毒作用） 不饱和键增加其毒性增加 如：乙烷＜乙烯＜乙炔毒性
种效应的个体在群体中所占的比率。 即质反应（quantal response ） “有或无”、“阳性或阴性”、“死或活”， 为计数资料。
三、剂量-效应曲线（量反应）
（一）器官/组织或细胞水平的量反应 毒物与生物大分子结合（可逆或不可逆） 如：毒物与受体的可逆非共价结合。
（二）整体动物的量反应 如：生长速度、血压、血清酶改变等。
致畸指数
10 10-100
100
备注
雌鼠LD50 致畸指数 =
最小致畸剂量
化学物质毒性类别
分类依据
毒性类别
时间 部位
急性毒性、亚急性毒性（短期重复毒性） 亚慢性毒性、慢性毒性。 （速发性毒性或迟发性毒性）
肝脏毒性、肾脏毒性、皮肤毒性、 心脏毒性、呼吸系统毒性、 血液系毒性、神经系统毒性等。
3.毒物（poison） ★
①机体处置化学物的能力增强，达到毒作用靶器官的 终毒物量减少（处置性耐受）；（如CCI4预处理肝脏）
②机体组织器官对化学物的毒性反应降低（如Cd）。 抗性（resistance）是指一个群体对外源化学物反应
的遗传学改变，与未暴露群体相比有更多的个体对该外源 化学物出现不易感性。（如吸烟群体）
四、毒作用分类
一、外源化学物和毒性
1.外源化学物 (xenobiotics)
是指存在于生物机体外（即人类生活外界环境中）， 可能与机体接触并进入机体，在体内产生一定生物学作用 的化学物质。
★内源性化学物（endobiotics; endogenous substance） 是指机体内本身存在的或正常物质代谢过程中所形成
非损害作用 暂时、可逆
无改变 无影响 不降低 无影响 无变化
损害作用 永久、不可逆
有改变 有影响 降低 有影响 增加
三、毒效应谱
（spectrum of toxic effect）
毒效应谱是指外源化学物进入机体后，从作用生物机 体大分子开始到显示出疾病的特殊临床症状和体征，机体 所经历的一个从无到有，从小到大，从量变到质变的连续 损害发展过程。
第二章 毒理学基本概念
毒物和毒效应 剂量和剂量-反应关系 结构-活性关系（与第五章第一节重复） 时间-反应关系 选择性毒性、靶器官和高危人群 生物标志 毒理学研究方法（与第一章第三节重复） 毒性参数和安全限值
第一节 毒物和毒效应
外源化学物和毒性 损害作用与非损害作用 毒效应谱 毒作用分类
生物毒素 军事毒物等
健康相关产品: （health-related products）
是指能与人类机体接触并能对机体产生生物 学效应的市场产品包括化学性、物理性和生物性 产品。
毒物的分类 From: 《Toxicology》by Curtis D.Klaassen（2001）
二、损害作用与非损害作用
是指化学物质引起机体发生的生物学改变在生物机体 适应代偿能力范围内，机体对其他外界不利因素影响的易 感性没有变化。
如：少量HCN进入机体，机体可通过增加呼吸速率而 满足机体生理需要。
损害作用与非损害作用的判别要点
观察指标 生物化学指标改变
机体形态 生长发育、寿命
稳态能力 功能容量与应急状态 对有害因素的易感性
化学品急性毒性分级标准 （GHS，2002）
≥第4级上限值
注：GHS-全球化学品分类及标签协调制度 （Globally Harmonized System of Classification and Labeling of Chemicals ）
化学物质致畸强度分级标准
致畸强度
不致畸 致畸 强致畸
(mg/kg)
(ppm)
(mg/kg) 致死量（g）
极毒
1
10
5
0.06*
高毒
1-50
10-100
5-44
4
中毒
51-500
101-1000
45-350
30
低毒
501-5000
1001-10000 351-2180
250-*
实际无毒
5000
10000
2180
1200
注：极毒-extremly toxic; 高毒-highly toxic; 中毒-moderately toxic 低毒-slightly toxic; 实际无毒-practically nontoxic
四、剂量-反应曲线（质反应）
剂量-反应关系曲线内涵： 指化学物质剂量与接触该化学物质的群体中产生某
一质效应的个体数在群体中所占比例的关系。 如：剂量-死亡率关系，剂量-致癌率关系等。
剂量-反应关系的类型： 1字形线---所有受试个体对化学物毒性的易感性完
全相同（如图示）。 S形曲线---受试个体对化学物毒性的易感性不一致
（如图示）。易感与不易感个体数呈对称分布，其曲线 为“对称S形曲线”，如不呈对称分布曲线为“非对称S 曲线”。
对称S形曲线 非对称S形曲线
1字形线 S形曲线
曲 线 的 直 线 转 换
直线回归方程：
Y a bX
公式： Y- 应变量（实验效应） a- 截距 b- 回归系数即斜率 x- 自变量（毒物剂量）
③亚慢性暴露（1-3个月）
重复暴露
④慢性暴露（＞3个月）
二、剂量-效应（反应）关系和量反应、质反应
（一）剂量-效应（反应）关系 1. 剂量-效应关系（指个体或群体中个体） (dose-effect relationships)
指化学物质的剂量与机体出现毒效应强度之间的关系。 2. 剂量-反应关系（指群体）