五章 外源化学物毒性作用的影响因素

例:
卫生毒理学

2 稳定性 有的需避光
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第二节 机体因素
机体遗传因素 机体的其它因素
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一、物种品系、个体间遗传学差异
1.解剖、生理的差异：
不同物种、种属、品系的动物的解剖、生理、 遗传学和代谢过程均有差异。根本原因在于遗传 基因不同。例如，肝脏分叶，狗为7叶，兔5叶， 大鼠6叶，小鼠4叶，且大鼠无胆囊；体细胞染色 体的数目狗为78条，兔44条，大鼠42条，小鼠40 条，人46条。各种动物的脉率随体重增加而降低。
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一、物种品系、个体间遗传学差异
3.修复功能的个体差异 不同组织器官对化学物所致损害的修复能 力有差异，如脑组织修复能力很差，肝、肾 组织再生能力很强。 机体所有大分子在其损伤后都会出现相应 的修复系统，这些过程是由不同功能的酶参 与的。各种修复酶亦可能出现多态性，使修 复功能出现明显个体差异。 例 : XRCC-1 X线修复交叉互补基因 1
（三）气压： 一般变化不大，主要影响大气污染物的浓
度。
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二、季节或昼夜节律
生物体的许多功能活动常用周期性波动，如 24小时（昼夜）的和更长的（季节）波动。 这种节律是受体内某种调节因素控制的，化 合物的毒性可因给药时间的不同而有差异。
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二、季节或昼夜节律
表 种属 小鼠 试 剂 苯巴比妥
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2、异构体和立体构型：

带两个基团的苯环化合物的毒性是：对位>邻 位>间位，分子对称的>不对称的。
例：1，2-二氯甲醚> 1，1-二氯甲醚 CH3—O—CH3 1，2-二氯乙烷> 1，1-二氯乙烷


反应停的S(-)镜像物比R(+)镜像物有更强的胚胎 毒性。
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3、同系物的碳原子数和结构的影响：
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一、 化学结构


取代基的影响 异构体和立体构型 同系物的碳原子数和结构的影响 分子饱和度
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1、取代基的影响
例1
H
H CH3 H
麻醉作用
H
H
麻醉 抑制造血机能 作用
H
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1、取代基的影响
例2
H
H NH2 H
麻醉作用 具有形成高铁血
红蛋白作用 抑制造血机能
H
H
H
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5、比重
气态和蒸汽态化合物在某些特殊情况下需 要重视。如密闭，长期空气不流通的空间。
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6、电离度和荷电性
① PKa值不同的化合物在不同的PH环境中，其 电离度是不同的，影响其跨膜转运。 ② 外源化合物微粒的荷电性影响其在空气中 的沉降和呼吸道阻留率。
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三、不纯物和化学物的稳定性
氰化钠
1.25% 5% 2/20 13/20
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第四节 化学物的联合作用 （ joint action ）
联合作用:两种以上化学物同时或先后作用于机体时产生 的毒性作用。有五种类型：
& 相加作用(additive effect) & 独立作用(independent effect) & 协同作用(synergistic effect) & 加强作用（potentiation） & 拮抗作用(antagonistic effect)
包括量和质的差异，是影响化学物毒性的主要因素。
量的差异意味着占优势的代谢途径不同，可导致毒性反应的不 同。如小鼠每克肝脏的细胞色素氧化酶活性为141活性单位，大鼠为 84，兔为22。。 代谢酶还存在质的差异。 β－萘胺在人体内经N－羟化可诱发膀 胱癌，而豚鼠肝脏内不能将其N-羟化，因而不诱发肿瘤如猫，缺乏 催化酚葡萄糖醛酸结合的同功酶，因而猫对苯酚的毒性反应比其他 能通过葡萄糖醛酸结合解毒的动物敏感。
不同种属的昼夜、季节节律 给药时间 2:00 Pm 2:00 Am 毒作用表现 睡眠时间最长 睡眠时间最短 排出速度慢，体内停留时间 长
人
水杨酸
8:00 Am
8:00 Pm
短 大鼠 苯巴比妥钠 春 秋 季 季
排出速度快，体内停留时间
睡眠时间最长 睡眠时间最短
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三 、动物笼养形式
动物笼的形式、每笼装的动物数、垫笼的草和其它 因素也能影响某些化学物质的毒性。
1、取代基的影响
例3
烷烃类的氢若为卤族元素取代 时其毒性增强，对肝的毒作用增加； 且取代愈多，毒性愈大， CH3Cl < CH2Cl2 < CHCl3 < CCl4
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2、异构体和立体构型：

异构体的生物活性有差异，典型的例 子是六六六，有七种同分异构体。常用 的有α、β、γ和δ等：γ和δ－六六 六急性毒性强，β－六六六慢性毒性大， α、γ－六六六对中枢神经系统有很强 的兴奋作用；β、δ－六六六则对中枢 神经系统有抑制作用。
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3、挥发性
①挥发性大的物质易经呼吸道吸入 苯>苯乙烯 ②皮肤吸收 ③在慢性毒性试验时，用喂饲法染毒应 注意毒物的挥发性，毒物加入饲料中可因挥 发而减低剂量。
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4、血/气分配系数
血气分配系数是指当呼吸膜两侧气体 分压达到动态平衡时，其在血液中的浓 度和肺泡气中的浓度之比。其主要影响 气态经肺吸收的速度。
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二、宿主其他因素对毒作用影响
(三)性别
许多毒物毒性具有性别差异，这与两性的激素分 泌、遗传差异有关。
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二、宿主其他因素对毒作用影响
(四)营养条件
营养状态对毒物代谢、分布和毒性都有 影响。如蛋白质、脂肪酸、维生素缺乏可导 致代谢酶活性不足。所以要合理膳食、合理 营养。
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限量饮食（dietary restriction,DR）
DR是指给予动物应有饲料量的60％，但补充足够的维生素和矿物质。 有人认为它可以延长动物的寿命，对于肿瘤的自然发生和化学诱 癌有抑制作用。动物试验证明DR可增加大鼠肝和肾脏的GST活性， 使致癌物所形成的加合物减少。
Cell, Volume 132, Issue 2, 25 January 2008, Pages 171-176
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四、化学物接触特征及赋形剂
1.接触特征 （1）接触途径 不同接触途径其吸收速度不同， 一般来说，静脉注射≈吸入>腹腔注射>肌 肉注射经口>经皮。 （2）接触持续时间 急性毒性与慢性毒性 （3）接触频率 给药时间间隔的影响
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2.溶剂与助溶剂 任何途径接触的毒性效应都可被化学物在溶剂和 助溶剂中的浓度、溶剂总体积以及它们之间的反应 影响。 溶剂或助溶剂选择要求：剂量相同时受试物浓度对毒效应的影响 无毒、不与受试化合物反应、 浓度 死亡数/受试动物数 不影响受试化合物毒性、 9/20 受试化合物在溶剂或助溶剂 氰化钾 1.25% 5% 19/20 中稳定。
(二)年龄：代谢功能和生理功能受年龄的影响
毒 作 用
代谢后毒 性减弱 代谢后毒 性增强 酶活性
幼年 成年 老年
年龄 卫生毒理学
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Half-life results for the full database (40 substrates)
Ginsberg, G. et al. Toxicol. Sci. 2002 66:185-200; doi:10.1093/toxsci/66.2.185
卫生毒理学
Biological and Physiological Differences among Mammalian Species Commonly Used in Toxicological Investigations and Humans
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一、物种品系、个体间遗传学差异
2.代谢的差异：
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一、气象条件
（一）温 度：
温度的改变可引起不同程度的生理、生化系 统和内环境温度系统的改变，并影响外源化合物 的吸收、代谢及毒性。 58种 化合物在不同环境温度 (8℃ 、 26℃和
36℃)下对于大鼠LD50的影响。
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（二）气湿：
高气湿可造成冬季易散热，夏季不易散热，增加机 体体温调节的负荷。高气湿伴高温可因汗液蒸发减少， 使皮肤角质层的水合作用增加，进一步增加经皮吸收 的化学物的吸收速度，并因化学物易粘附于皮肤表面 而延长接触时间。
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①相加作用(additive effect)
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1、脂/水分配系数
脂/水分配系数反映了化合物脂溶性与水溶性的 大小，这对毒物的转运具有重要影响。 ① 影响毒性作用部位和毒性的大小。 ② 脂溶性物质易在脂肪蓄积，易侵犯神经系统。
③ 水溶性物质易随尿排出体外。
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2、大小
分子量的大小影响化合物进出细胞的方式。

较小分子量的物质（蛋白、亲水性分子）
大体上，人能够进行在其他的哺乳动物发现的所有代谢转化 并且在酶的途径的存在或缺乏方面不显示任何的特别差异。 卫生毒理学

个体间代谢差异主要由于酶的多态性所致。
CYP 、EH、UGT、 GST、 NAT 、 G-6-PD。

极快代谢型35.83%
降压药物 异喹胍的羟化酶 快代谢型63.33% 慢代谢型0.8%
结 特
构 性
不 纯 物 含 量 化学物的稳定性
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一、 化学结构(chemicalBiblioteka Baidustructure )
化合物的化学结构
化合物的理化性质
化合物的化学活性
化合物的 生物活性

构效关系（SARs）和定量构效关系（Quantitative Structure-Activity Relationship,QSARs）
1 不纯物 在生产环境中生产或使用的化学物质常 含有一定数量的不纯物，其中有些不纯 物的毒性比原来化合物的毒性高，对此 若不加注意，可影响对一些化合物毒性 的正确评定。
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除草剂2,4,5-三氯苯氧乙酸(2,4,5-T)，在 早期对此化合物进行研究时，由于样本中夹杂有 相当量的二噁英 (TCDD)(30mg/Kg)，此种杂质毒 性非常大，急性经口LD50(雌大鼠)仅为2,4,5-T的 雌大鼠经口LD50的400万分之一。因此，即使 2,4,5-T中杂质含量很低(低于0.5mg/kg)，仍影响 其毒性。2,4,5-T的胚胎毒性是由于杂质所引起， 而不是2,4,5-T本身所致。
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二、宿主其他因素对毒作用影响
主要包括：宿主的健康状况、免疫状态、 年龄、性别、营养状况、生活方式等因素。
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二、宿主其他因素对毒作用影响
(一)健康状况： ①遗传缺陷 着色性干皮病 紫外线 先天性全血细胞减少症 化学致癌物 ②疾病可加重毒物的毒性作用 ③免疫状态
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二、宿主其他因素对毒作用影响
河北医科大学
HeBei Medical University
第五章 毒作用影响因素
郭会彩
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毒作用是毒物与生物(人或动物)机体 相互作用的结果。毒作用出现的性质和强度 主要受四个方面的影响：
化学物因素 机体因素 毒物与机体所处的环境条件 化学物的联合作用
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第一节 化学物因素
化 理
学 化
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2、大小
粉尘、烟、雾等状态物质，其毒性与分散度有关。 颗粒越小分散度越大，比表面积越大，生物活性 也越强。颗粒大小与颗粒在呼吸道的阻留有关。 大于10μm颗粒在上呼吸道被阻， 5μm以下的颗粒可达呼吸道深部， 小于0.5μm的颗粒易经呼吸道再排出， 小于0.1μm的颗粒因弥散作用易沉积于肺泡壁。 纳米颗粒
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第三节 环境因素
1.气象条件 2.季节或昼夜节律 3.动物笼养形式 4.外源化合物接触特征及赋形 剂
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一、气象条件
（
一）温 度：
环境温度的改变可 引起不同程度的生 理、生化系统和内 环境稳定系统的改 变，如改变某些生 理功能（通气、循 环、体液、中间代 谢等）并影响外源 化学物的吸收、代 谢、毒性。
烷、醇、酮等碳氢化合物，碳原子愈多毒性愈大 (甲醇与甲醛除外)。但碳原子数超过一定限度时(一般为7 ～9个碳原子)，毒性反而下降(如戊烷毒性作用＜己烷＜庚 烷，但辛烷毒性迅速减低) 。
碳原子数相同时直链化合物大于异构体CH3
CH3 CH3 CH3 CH3>CH3 CH3 CH2
丁烷>异丁烷
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4、分子饱和度
碳原子数相同时，不饱和键增加其毒 性增加，如乙烷的毒性<乙烯的毒性< 乙炔的毒性。
CH3-CH3 < CH2＝CH2 < CH≡ CH
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二 理化性质
理化性质对于化学物进入机体机会和在体内代谢 过程均有影响，主要包括以下几个方面： 1.脂/水分配系数 2.大小 3.挥发性 4.气态物质的血/气分配系数 5.比重 6.电离度和荷电性