C反复种植失败的胚胎移植策略
[VIP专享]辅助生殖中反复植入失败的原因及对策
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辅助生殖中反复植入失败的原因及对策 摘要:辅助生殖中反复植入失败(recurrent implan-tation failure，RIF)的原因涉及所使用的促排卵药物方案、多种原因所致的内膜容受性的降低、胚胎遗传或发育异常及移植技术的优劣等方面。
临床医生在分析其失败原因时，必须充分了解胚胎成功植入的机理，找出对策，改善IVF结局。
关键词:反复植入失败;内膜容受性;胚胎遗传异常;胚胎移植技术 Abstract:The reasons for recurrent implantation fail-ure(RIF)are complicated and related to ovulationstimulation protocol，decreased endometrial receptiv-ity caused by multiple factors，abnomal genetics anddevelopment of embryos and level of embryo transfertechnique，etc.Clinicians should fully understand themechanism of successful embryo implantation whenthey do analysis on the causes of the failure in orderto find countermeasures to improve IVF outcome. Keywords:recurrent implantation failure;endome-trialreceptivity;embryonic defects;embryo transfer technique 辅助生殖中反复植入失败(recurrent implantation failure，RIF)对于医生和患者来说都是非常痛苦的，其原因常常也是不清楚的，而且对于治疗的选项有时也是含糊不清的，尤其是对于移植了优质胚胎后反复植入失败更令人困惑不解。
解冻周期序贯移植治疗反复种植失败的临床研究
解冻周期序贯移植治疗反复种植失败的临床研究摘要解冻周期序贯移植法能够显著提高RIF患者临床妊娠率、持续妊娠率及活产率，尤其是序贯移植2枚胚胎在显著提高临床妊娠率和活产率的同时不增加多胎妊娠率。
序贯移植可成为RIF患者的一种有效的治疗手段。
近年来，随着辅助生殖技术（ART）应用越来越广泛，试管婴儿成功率趋于稳定。
虽然ART已经取得了许多进展，但反复种植失败（RIF）仍是困扰临床医生新的难题。
目前对RIF还没有公认的定义［1-2］，一般认为超过3次植入失败，或超过10个优质或整倍体胚胎移植失败符合RIF诊断［3］。
为了改善妊娠结局，临床医生尝试了许多治疗手段，但效果有限。
有文献报道与传统卵裂期或囊胚移植相比，序贯移植可以明显改善RIF患者临床妊娠结局［4-6］。
本研究回顾性分析本中心解冻周期序贯移植、卵裂期胚胎移植及囊胚移植治疗RIF患者的临床妊娠及分娩结局，探讨序贯移植胚胎数与临床妊娠结局的关系，为提高RIF患者妊娠率提供临床治疗依据。
资料与方法一.研究对象与分组回顾性分析2015年1月至2019年1月期间就诊于天津市中心妇产科医院生殖中心符合条件的患者资料。
按移植胚胎类型和数目分为4组，A组为卵裂期+囊胚期共2枚胚胎组；B组为卵裂期+囊胚期共3枚胚胎组；C组为卵裂期胚胎移植组；D组为囊胚移植组。
纳入标准：①不孕年限≥1年；②女性年龄20~40岁；③有胚胎种植失败史3次以上或者累计移植10枚高质量胚胎均未植入者；④并且至少有一种体外受精/卵胞质内单精子注射（IVF/ICSI）指征。
排除标准：①子宫畸形（单角子宫、双角子宫、双子宫、纵隔子宫）；②子宫腺肌病；③黏膜下子宫肌瘤；宫腔粘连和瘢痕子宫；④妻子或丈夫染色体异常（不包括染色体多态性）；⑤有ART和妊娠禁忌证；⑥对妊娠疾病有明确影响患者：如心脏病、高血压和糖尿病（不包括控制在正常范围者）。
本研究符合《赫尔辛基宣言》的原则。
二.控制性超促排卵及胚胎移植1. 促性腺激素释放激素拮抗剂（GnRH-A）方案：于月经第2~3日开始促排卵，使用重组人卵泡刺激素（rFSH，普利康，荷兰欧加农；或果纳芬，瑞士默克雪兰诺）或注射用尿促性素（hMG，珠海丽珠医药）、丽申宝（uFSH，珠海丽珠医药）控制性超排卵，药物剂量范围150~375 IU/d，当主导卵泡达到约14 mm时，予GnRH-A （醋酸西曲瑞克，思则凯，瑞士默克雪兰诺；或醋酸加尼瑞克，荷兰欧加农）；当至少有2个卵泡达到直径18 mm，当日20：00使用重组人绒毛膜促性腺激素（rhCG，艾泽，瑞士默克雪兰诺）250 μg或2000~7000 IU hCG（珠海丽珠医药）和/或GnRH激动剂（GnRH-a，达必佳，德国辉凌）0.2~0.3 mg扳机，使卵母细胞成熟。
不同移植策略应用于反复种植失败患者冻融胚胎移植周期中的价值比较
不同移植策略应用于反复种植失败患者冻融胚胎移植周期中的价值比较胚胎移植是不孕症治疗中的一种重要手段，但对于一些反复种植失败的患者来说，移植周期的成功率不高，这就需要考虑不同的移植策略，以提高移植成功的可能性。
目前，冻融胚胎移植被广泛应用于反复种植失败患者，而不同的移植策略也在不同程度上对移植周期的成功率产生影响。
本文将就不同移植策略应用于反复种植失败患者冻融胚胎移植周期中的价值进行比较和分析。
一、单胚胎移植 vs 多胚胎移植单胚胎移植指的是在一个移植周期中只移植一个胚胎，而多胚胎移植则是移植两个或更多个胚胎。
在反复种植失败患者中，单胚胎移植的优势显而易见。
一方面，单胚胎移植可以减少多胞胎妊娠的风险，包括早产、低体重儿等并发症的发生率较低；单胚胎移植可以更好地控制妊娠的数量和风险，同时也可以避免多胚胎移植可能导致的胚胎着床率下降的情况。
近年来的研究表明，在特定的患者群体中，单胚胎移植的妊娠率和活产率并不逊于多胚胎移植。
在反复种植失败患者中，单胚胎移植被认为是更为安全和有效的移植策略。
二、周期前备勤 vs 直接移植周期前备勤（Preparation）指的是在移植周期前先进行内膜增生治疗，以提高内膜对胚胎的容纳性和胚胎着床率。
而直接移植则是在月经周期的特定时机直接进行胚胎移植。
在反复种植失败患者中，周期前备勤被认为是提高移植成功率的有效策略。
由于反复种植失败患者的内膜状况可能不理想，周期前备勤可以通过给予激素治疗或其他辅助手段来改善内膜的生长和厚度，从而提高移植胚胎的着床率。
而直接移植虽然方便快捷，但也容易受到内膜条件的限制，移植成功率较低。
在反复种植失败患者中，周期前备勤被认为是更为有效的移植策略，可以提高移植周期的成功率和妊娠率。
三、黄体支持 vs 未黄体支持黄体支持是指在移植周期中给予黄体素或其他黄体支持药物，以帮助维持黄体功能，促进胚胎的着床和妊娠的继续。
在反复种植失败患者中，黄体支持被认为是提高移植成功率的重要手段。
反复种植失败的胚胎因素及对策
·６４ ·中国性科学 ２０２１年５月 第３０卷 第５期 ＣｈｉｎｅｓｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＨｕｍａｎＳｅｘｕａｌｉｔｙ， Ｍａｙ２０２１， Ｖｏｌ．３０，Ｎｏ．５【基金项目】计划生育专项重点项目（１７ＪＳ００８）；桂林市科学研究与技术开发计划项目（２０１７０１０９ ３３）△【通讯作者】曾琼芳，Ｅ ｍａｉｌ：ｇｌｚｑｆ０１＠１６３ ｃｏｍＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７２ １９９３．２０２１．０５．０１８·妇科与生殖医学·反复种植失败的胚胎因素及对策李为玉 段金良 曾琼芳△中国人民解放军联勤保障部队第九二四医院生殖中心，广西桂林５４１００２【摘要】 反复种植失败是指移植了多个优质胚胎却仍未获得胚胎种植，影响胚胎种植的重要因素包括胚胎自身和子宫内膜，同时这两个重要因素的协调对话也起至关重要的作用。
本研究将从胚胎因素探讨其在反复种植失败中扮演的角色，并从卵子质量、精子ＤＮＡ完整性、胚胎染色体异常、胚胎透明带硬化以及胚胎培养条件等方面进行综述。
【关键词】 反复种植失败；卵子质量；胚胎因素；染色体异常【中图分类号】 Ｒ７１４【文献标识码】 ＡＥｍｂｒｙｏｆａｃｔｏｒｓａｎｄｃｏｕｎｔｅｒｍｅａｓｕｒｅｓｏｆｒｅｐｅａｔｅｄｉｍｐｌａｎｔａｔｉｏｎｆａｉｌｕｒｅ ＬＩＷｅｉｙｕ，ＤＵＡＮＪｉｎｌｉａｎｇ，ＺＥＮＧＱｉｏｎｇｆａｎｇ△．ＲｅｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅＣｅｎｔｅｒ，ｔｈｅ９２４ＨｏｓｐｉｔａｌｏｆｔｈｅＪｏｉｎｔＬｏｇｉｓｔｉｃｓＳｕｐｐｏｒｔＦｏｒｃｅｏｆｔｈｅＣｈｉｎｅｓｅＰｅｏｐｌｅ′ｓＬｉｂｅｒａｔｉｏｎＡｒｍｙ，Ｇｕｉｌｉｎ５４１００２，Ｇｕａｎｇｘｉ，Ｃｈｉｎａ【Ａｂｓｔｒａｃｔ】 Ｒｅｐｅａｔｅｄｉｍｐｌａｎｔａｔｉｏｎｆａｉｌｕｒｅｒｅｆｅｒｓｔｏｔｈａｔｍｕｌｔｉｐｌｅｈｉｇｈ ｑｕａｌｉｔｙｅｍｂｒｙｏｓｈａｖｅｂｅｅｎｔｒａｎｓｐｌａｎｔｅｄｂｕｔｓｔｉｌｌｎｏｅｍｂｒｙｏｉｍｐｌａｎｔａｔｉｏｎｈａｓｂｅｅｎｏｂｔａｉｎｅｄ．Ｔｈｅｒｅａｒｅｔｗｏｉｍｐｏｒｔａｎｔｆａｃｔｏｒｓａｆｆｅｃｔｉｎｇｅｍｂｒｙｏｉｍｐｌａｎｔａｔｉｏｎ：ｅｍｂｒｙｏｉｔｓｅｌｆａｎｄｅｎｄｏｍｅｔｒｉａｌｒｅｃｅｐｔｉｖｉｔｙ，ａｎｄｔｈｅｄｉａｌｏｇｕｅｂｅｔｗｅｅｎｔｈｅｓｅｔｗｏｉｍｐｏｒｔａｎｔｆａｃｔｏｒｓａｌｓｏｐｌａｙｓａｃｒｕｃｉａｌｒｏｌｅ．Ｔｈｉｓｐａｐｅｒｗｉｌｌｄｉｓｃｕｓｓｔｈｅｒｏｌｅｏｆｅｍｂｒｙｏｆａｃｔｏｒｓｉｎｒｅｐｅａｔｅｄｉｍｐｌａｎｔａｔｉｏｎｆａｉｌｕｒｅ，ａｎｄｓｕｍｍａｒｉｚｅｅｇｇｑｕａｌｉｔｙ，ｓｐｅｒｍＤＮＡｉｎｔｅｇｒｉｔｙ，ｃｈｒｏｍｏｓｏｍａｌａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓ，ｚｏｎａｐｅｌｌｕｃｉｄａａｎｄｅｍｂｒｙｏｃｕｌｔｕｒｅｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ．【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】 Ｒｅｐｅａｔｅｄｉｍｐｌａｎｔａｔｉｏｎｆａｉｌｕｒｅ；Ｅｇｇｑｕａｌｉｔｙ；Ｅｍｂｒｙｏｆａｃｔｏｒ；Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍａｌａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓ 不孕不育是现今社会面临的一项严重的生殖健康问题，全球的不孕症患病率约１５％，我国作为发展中国家，其患病率８％～１２％［１］。
反复种植失败配子和胚胎因素以及解决方法进展
试包括末端脱氧核苷酸转移酶介导的缺 口末端标记测 定 法 、彗星 法 、原 位 缺 口翻 译 法 、Ｄ Ｎ Ａ 破 坏 检 测 荧 光 原位 杂交 和精 子染 色体 扩散 。 ２ ． ２ 染 色体异 常 检测 鉴 于染 色体 异 常的高 发 生率 ， Ｒ Ｉ Ｆ应该 将父 母 亲 的核 型 检查 作 为 一 项基 本 工 作 ¨ 。 在过去的几十年 ，移植前遗 传学筛查 （ ｐ ｒ ｅ ｉ ｍ ｐ ｌ ａ ｎ ｔ ａ 一 ｔ ｉ ｏ ｎ ｇ ｅ ｎ ｅ ｔ ｉ ｃ ｓ ｃ ｒ ｅ ｅ ｎ ｉ ｎ ｇ ，Ｐ Ｇ Ｓ ）被越来越多地应 用，选 择 染 色体 正常 的胚 胎进行 移 植能 够提 高妊 娠率 。在一 项 前 瞻性 随机控 制研 究 ¨ 观察 到 Ｐ Ｇ Ｓ对于 Ｉ Ｖ Ｆ － 卵胞 浆 内单 精 子注射 后 Ｒ Ｉ Ｆ的女性 没有 增 加 种植 率 。Ｐ Ｇ Ｓ 无效的原因可能是胚胎造成损伤 、技术本身失败率 、 荧光 原位 杂交 分析 （ ｆ ｌ ｕ ｏ ｒ ｅ ｓ ｃ ｅ ｎ ｃ ｅ ｉ ｎ － ｓ ｉ ｔ ｕ ｈ ｙ ｂ ｒ ｉ ｄ ｉ ｚ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ， Ｆ Ｉ Ｓ Ｈ） 的局 限 和胚胎 镶嵌 性 ¨ ＂ 。为 了克 服 Ｆ Ｉ Ｓ Ｈ 和 １ 导致 Ｒ Ｉ Ｆ的原 因 １ ． １ 卵子 和精 子质 量 当卵 巢 对 药 物刺 激 反 应 较 差 Ｐ Ｇ Ｓ的局 限性 ， 目前 有 了新 的测定 方 法 。包 括 比较 基 时 ，卵 子质 量 经 常被 认 为 是 Ｒ Ｉ Ｆ的 原 因之 一 Ｊ ，获 因组 杂 交 （ ｃ ｏ ｍ ｐ ａ ｒ ａ ｔ ｉ ｖ ｅ ｇ ｅ ｎ ｏ ｍ ｉ ｃ ｈ ｙ ｂ ｒ ｉ ｄ ｉ ｚ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ，Ｃ Ｇ Ｈ） 得 卵子 数 目少 ，不成 熟 卵子 的 比例 增 高 ，受 精率 和胚 和单 核 苷 酸 多 态 性 分 析 （ ｓ ｉ ｎ ｇ ｌ ｅ ｎ ｕ ｃ ｌ ｅ ｏ ｔ ｉ ｄ ｅ ｐ ｏ ｌ ｙ ｍ ｏ ｒ — ｐ ｈ ｉ ｓ ｍ，Ｓ Ｎ Ｐ ） ，Ｃ Ｇ Ｈ能够 进行更 加广 泛 的染 色体 筛 胎利用率都会降低 。精子质量 同样影 响胚胎发育情 况 精 子 Ｄ Ｎ Ａ损 伤 与 胚 胎 发 育 差相 关 】 ，研究 证 实 查 。一项研究总结卵母细胞染色体非整倍体能够通过 Ｇ Ｈ分 析 得 到准 确 预 测 ｔ ８ ３ 。Ｓ Ｎ Ｐ是 整 个 精子 Ｄ Ｎ Ａ损 伤 同官 腔 内人 工 授 精 和 Ｉ Ｖ Ｆ低 怀 孕 率相 对 双极体 的 Ｃ 关¨ Ｊ 。Ｄ Ｎ Ａ碎 片与 流产 风险增 加相 关联 ，但 是 否 基 因组 中发 现 的 多态 性 Ｄ Ｎ Ａ序 列 。Ｓ Ｎ Ｐ检测 的 探 针 包括基因型数据和染色体拷贝数信息 ，因此对于每一 同Ｒ Ｉ Ｆ相 关联 还 没有确 定 。 Ｎ Ａ 图谱 ，Ｓ Ｎ Ｐ的缺 １ ． ２ 亲本染 色 体异 常 染 色 体 异 常 包 括 易位 、镶 嵌 个 检测 的胚 胎 都会 产 生 唯一 的 Ｄ 。今 后 Ｐ Ｇ Ｓ － Ｆ Ｉ Ｓ Ｈ 可 能 现象 、反转 和 删 除 。Ｓ ｔ ｅ ｒ ｎ等 ¨ 叫发 现 在 ２ ． ５ ％Ｒ Ｉ Ｆ患 点 是检 测盒 标 记 花 费 昂贵 ¨ 例如 Ｃ Ｇ Ｈ和 Ｓ Ｎ Ｐ检 测 ）所 取 者 中存在 染色 体异 常 。大量 的证 据显 示 ：父方 和母 方 会 被更 加广 泛 的方 法 （ 染色体异常在体外授精 Ｒ Ｉ Ｆ的病 因学方面都起着重要 代 。 ． ３ 辅助 孵化 透 明带 弹性 和 薄 化 是 胚 胎成 功 孵 出 的作用。生殖失败包括 Ｒ Ｉ Ｆ的遗传学和表观遗传学正 ２ 和种 植 的必 要 条 件 。 。 。研 究 显 示 透 明带 上 的人 工 开 吸 引人们 的关 注并 且值 得研 究 。 口可 能有 利 于孵 化 过 程 。破 坏 透 明带 完 整 性 能够 １ ． ３ 透 明带硬 化 透 明 带 在精 子 结 合 、顶体 反 应 的 诱 导 和促 进精 卵 融 合 方 面起 到 重 要 的 作用 ¨ ¨。囊 胚 增强 营养 物质 从孵 育 培养基 中运输 、增 加胚 胎发 育 和 引。其 也 能 作 为 透 明带 代 谢 物 和生 长 因 子 扩 张对 透 明带 破 坏失败 导 致 了孵 化 受损 ，进 一步 导致 囊胚 形成 ＲＩ Ｆ（ 引 交换 的一 个 通 道 】 。辅 助 孵 化 对 Ｒ Ｉ Ｆ患 者 的 临 床 应 Ｉ Ｆ患者 １ ． ４ 胚 胎培 养 和移 植技 术 高 质 量 标 准 化 的 培 养 基 用 尚存在 争 议 。尽管 一 些研究 报 道能够 改 进 Ｒ ，其 他 的研 究 者 没 有 报 道 出 是Ｉ Ｖ Ｆ成功 的基 础 。不 充分 的培养 环境 会 直接 或 间接 的种植 率 和 妊 娠 率 它 的优 点 引。 导致 Ｒ Ｉ Ｆ 。培养 体 系 中不 优化 成 分 能够 导 致胚 胎 受 损 发育¨ 。研 究显示 Ｅ Ｔ技术 能够 影 响胚胎 种植 的成 功 ２ ． ４ 囊 胚移 植 对 于 Ｒ Ｉ Ｆ患 者 ，囊 胚 阶段 移 植 胚 胎 与否 。子 宫收 缩 、移植 管尖 部 的血液 或者 黏液 和 内膜 是提高种植率和妊娠率的策略。将胚胎培养到囊胚阶 段 能够 帮 助选 择最 有种 植潜 力 的胚 胎 ，同时 减少 了 移 创 伤都 与 不成 功 Ｅ Ｔ相关 联 ¨ 引。 植 胚 胎 的 数 目， 减 少 了 多 胎 妊 娠 的 风 险 。 Ｌ ｅ ｖ ｉ ｔ ａ ｓ
不同移植策略应用于反复种植失败患者冻融胚胎移植周期中的价值比较
不同移植策略应用于反复种植失败患者冻融胚胎移植周期中的价值比较【摘要】本文研究了不同移植策略在反复种植失败患者冻融胚胎移植周期中的价值比较。
首先介绍了传统冻融胚胎移植策略及其优缺点，接着探讨了新型冻融胚胎移植策略的应用。
随后通过比较分析不同移植策略在反复种植失败患者中的效果，评估了临床效果及患者生活质量改善情况。
最后提出了移植策略选择建议，并展望了未来的研究方向。
研究结果表明新型冻融胚胎移植策略在改善反复种植失败患者的生活质量方面具有明显优势，且有望成为未来移植治疗的主流趋势。
【关键词】冻融胚胎移植、反复种植失败、移植策略、比较分析、临床效果评估、生活质量、建议、未来研究、患者。
1. 引言1.1 背景介绍随着辅助生殖技术的发展和应用，冻融胚胎移植在不孕症治疗中起着重要作用。
对于一些反复种植失败的患者来说，冻融胚胎移植的成功率并不高，给他们带来了巨大的心理和生理压力。
这些患者往往经历了多次失败的移植周期，导致他们对治疗的信心逐渐减退。
研究者们开始探索不同的移植策略，希望能够提高反复种植失败患者的移植成功率。
传统的冻融胚胎移植策略存在着一定的局限性，新型的移植策略逐渐受到关注。
不同的移植策略在反复种植失败患者中的比较分析成为了一项重要的研究课题，为临床提供了更多的选择和可能。
本研究旨在比较不同移植策略应用于反复种植失败患者的冻融胚胎移植周期中的价值，探讨其临床效果和对患者生活质量的改善情况，为临床医生提供更科学的治疗建议。
1.2 研究目的研究目的是通过比较不同移植策略在反复种植失败患者冻融胚胎移植周期中的应用价值，探讨其优缺点和临床效果，从而为临床医生提供更科学准确的移植策略选择建议。
该研究旨在评估不同移植策略对患者生活质量的影响，探讨其对患者的生理和心理健康状况的改善情况，为未来类似研究提供参考和展望。
通过本研究，希望能够为提高反复种植失败患者的移植成功率和生命质量提供理论支持和实践指导，为临床实践提供有益的借鉴和指导。
HCG宫腔灌注对胚胎反复种植失败患者的临床治疗效果
HCG宫腔灌注对胚胎反复种植失败患者的临床治疗效果摘要] 目的探究绒毛膜促性腺激素（Humanchorionic gonadotropin，HCG）宫腔灌注对胚胎反复种植失败患者的临床治疗效果。
方法选择2015年9月至2016年10月我院收治的反复种植失败患者80例，根据随机数字表法将所有患者分为两组，每组各40例。
两组患者移植后均给予常规黄体支持，观察组患者移植前实施HCG宫腔灌注，比较两组妊娠结局。
结果两组相比，对照组妊娠率和种植率均低于观察组，差异具有统计学意义（P＜0.05）；两组患者移植胚胎数、自然周期和人工周期相比，差异无统计学意义（P＞0.05）。
结论 HCG宫腔灌注可有效的提高胚胎反复种植失败患者的种植率和妊娠率，值得推广。
[Abstract] Objective To investigate the clinical effect of Humanchorionic gonadotropin (HCG) intrauterine perfusion in patients with repeated embryo failure. Methods from September 2015 to October 2016, 80 cases of repeated planting failure in our hospital were selected. According to the random number table method, all patients were divided into two groups, 40 cases in each group. During the second menstrual cycles, ovulation was used to guide the conception, and the patients were treated with oral liquid and Progesterone Injection. On this basis, the patients in the observation group were given HCG uterine perfusion, and the effects of the two groups were compared. Compared with the results of the two groups, control group, pregnancy rate and implantation rate were lower than those in the observation group, the difference was statistically significant (P < 0.05); the two groups in the number of embryos, the natural cycle and artificial cycle, there was no statistically significant difference (P > 0.05). Conclusion HCG intrauterine perfusion can effectively improve the implantation rate and pregnancy rate of patients with repeated embryo failure, and is worthy of promotion.[关键词] HCG；反复种植失败；临床治疗[keyword] HCG; repeated planting failure; clinical treatment体外授精胚胎移植是治疗不孕不育的主要方法之一，但部分患者会出现反复种植失败，从而给患者带来巨大的心理压力。
免疫因素在反复种植失败中的研究进展
DOI:10.12280/gjszjk.20200352周羽西，谢奇君，沈嵘，凌秀凤，赵纯△【摘要】随着辅助生殖技术的发展妊娠率逐年提高，但仍有部分患者反复种植失败（RIF），某种程度上RIF成为体外受精（IVF）或胞浆内单精子注射（ICSI）成功的限制因素。
RIF的机制尚不明确，常见原因包括胚胎质量缺陷、子宫内膜容受性降低等。
妊娠是“同种异体移植物”胚胎侵入子宫内膜的过程，随着生殖免疫学的发展，人们越来越多地关注到了免疫因素在RIF中的重要影响。
妊娠早期子宫内膜内母胎界面发生的免疫事件极其复杂，涉及大量具有免疫调节特性的免疫细胞和分子，自身免疫抗体与IVF/ICSI的结局之间也存在密切关系。
越来越多的研究表明，免疫因素可能是导致不明原因RIF的主要病因。
综述RIF的免疫因素及常见的针对RIF的免疫调节治疗。
【关键词】胚胎移植；胚胎植入；免疫耐受；自身抗体；免疫疗法Advances in Immune Factors of Recurrent Implantation Failure ZHOU Yu-xi,XIE Qi-jun,SHEN Rong,LING Xiu-feng,ZHAO Chun.Center of Reproductive Medicine,Women′s Hospital of Nanjing Medical University,Nanjing Maternity and Child Health Care Hospital,Nanjing210004,ChinaCorresponding author:ZHAO Chun,E-mail:*********************【Abstract】With the development of assisted reproductive technology,the pregnancy rate has beenincreasing year by year,but some patients still suffer from recurrent implantation failure(RIF).To some extent RIFis a limiting factor of the success of in vitro fertilization(IVF)or intracytoplasmic sperm injection(ICSI).Themechanism of RIF is still unclear,and common causes include the defects in embryo quality,the decreasedendometrial receptivity and so on.Pregnancy is a process in which"allograft"embryos invade the endometrium.With the development of reproductive immunology,people pay more and more attention to the significant role ofimmune factors in RIF.The immune events in maternal-fetal interface during early pregnancy are extremelycomplex,involving a large number of immune cells and molecules.There is also a close relationship between theIVF/ICSI outcome and autoimmune antibody.A growing number of studies have shown that immunological factorsmay be the main cause of RIF with unknown causes.This article summarizes the immunological factors of RIF andthe common immunotherapy for RIF.【Keywords】Embryo transfer；Embryo implantation；Immune tolerance；Autoantibodies；Immunotherapy（ＪＩｎｔＲｅｐｒｏｄＨｅａｌｔｈ蛐ＦａｍＰｌａｎ，2021，40：147-152）·综述·基金项目：国家自然科学基金面上项目（81971386）作者单位：210004南京医科大学附属妇产医院&南京市妇幼保健院生殖医学中心通信作者：赵纯，E-mail：*********************△审校者随着辅助生殖技术（assisted reproductivetechnology，ART）的发展，尽管临床选择高质量的胚胎植入子宫以提高临床妊娠率，但仍然有很多患者反复种植失败（recurrent implantation failure，RIF），RIF至今还没有一个普遍接受的定义，争议主要在于移植胚胎周期数、移植胚胎质量和数量、移植胚胎周期类型及年龄[1]。
试管婴儿为何反复种植失败
试管婴儿为何反复种植失败作者：罗勤来源：《家庭医学·下半月》2019年第03期随着试管婴儿技术日益成熟，成功率逐年提高，每个移植周期的临床妊娠率已经超过50%，预后良好的患者（年轻、卵巢功能正常的第一次试管婴儿患者）甚至可以达到70%-80%。
但仍有部分患者在经历三次甚至更多次试管婴儿助孕，仍然无法获得妊娠，医学上称之为“反复体外受精联合胚胎移植技术（IVF）失败”。
“反复体外受精联合胚胎移植技术失败”，是辅助生殖技术领域最突出的难题之一，包括因卵巢反應不良导致的治疗周期取消：因为卵巢低反应导致的治疗周期取消：取到了卵子但是受精失败，导致无胚胎可用的治疗周期取消：有胚胎，反复移植但是种植失败：怀孕了却反复发生流产……不同阶段的体外受精联合胚胎移植失败，有不同应对措施。
本文仅谈反复种植失败问题。
反复种植失败属于“反复体外受精联合胚胎移植技术失败”的一种。
目前其定义并无统一标准，过去认为重复IVF治疗超过3个移植周期：或者累计移植10个以上高评分胚胎未能怀孕者，即为反复种植失败。
近年来随着胚胎培养技术的提高和囊胚培养及单胚胎移植的普及，过去的标准显然已不再适用。
目前认为累计移植4-6枚高评分胚胎，或2-3枚囊胚仍然不能怀孕者，即可诊断为“反复种植失败”。
反复种植失败可能的原因主要有胚胎的发育潜能差，也就是说，这个种子（胚胎）很难发芽或者是长大：子宫内膜接受性下降或者胚胎和子宫内膜间“对话”出现异常，这样说比较绕口，通俗地说，这块孕育生命的土地出了问题。
但具体到某个患者，到底是什么原因？医生们往往难以判断，患者们更是既困惑又痛苦。
应该从哪些方面来考虑和处理这个棘手的问题呢？一般认为可以从以下几个方面着手。
胚胎因素1.胚胎形态学评分：目前广泛使用的胚胎质量评价标准，虽然方便实用，但并不能真正全面反映胚胎的质量和其种植的能力。
多次移植高评分卵裂期胚胎仍未能妊娠者，可以通过囊胚培养来进一步筛选胚胎（当然，囊胚培养的利弊不是一两句话能说得清是的，需要与生殖医生做深度的沟通再做决定）。
解冻周期序贯移植在反复种植失败患者中的应用
解冻周期序贯移植在反复种植失败患者中的应用王俊超;马俊芳;耿颖;韩莹;徐慧颖;张云山【摘要】目的对比分析解冻周期序贯移植和单纯囊胚移植对反复种植失败患者冻融胚胎移植结局的影响.方法将170例反复种植失败患者分为序贯移植组(进行D3和D5/6胚胎序贯移植)71例和单纯囊胚移植组(为单纯囊胚移植)99例.2组本次均为解冻移植周期,均采用自然周期或激素替代周期的方法准备内膜和超声引导下进行移植手术.对2组胚胎种植率及临床妊娠率等妊娠结局进行对比分析.结果序贯移植组临床妊娠率(60.6%vs.31.3%)和胚胎种植率(34.8%vs.23.8%)均高于单纯囊胚移植组(P<0.05);序贯移植组胚胎移植总数高于单纯囊胚移植组,但囊胚移植个数低于单纯囊胚移植组(P<0.05),2组移植1个以上优质囊胚比例差异无统计学意义.序贯移植组临床妊娠患者中有20例为双胎妊娠(46.5%)和5例三胎妊娠,单纯囊胚移植组分别为5例和1例,2组均无三胎以上妊娠发生.结论对于反复种植失败患者采用序贯移植可作为一种有效的移植手段,该方案避免了患者取消移植周期的风险,并对有些较多移植胚胎数的患者有效.%Objective To compare the outcome of in vitro fertilization (IVF) between sequential embryo transfer and simple blastocyst transplantation in patients with previous multiple IVF failures. Methods A total of 170 patients with repeated implantation failure were divided into sequential transfer group (n=71) and blastocyst transfer only group (n=99). A retrospective matched case-control analysis was made for the medical files of 71 patients who underwent sequential transfer of D3 embryos and blastocysts. The control group included 99 matched women who underwent embryo transfer on D5/6 only. All of the patients in two groups used the same protocols of emdometrium preparation (naturalcycle or hormone-replacement cycle) and ultrasound-guided transplantation. The embryo implantation rate and clinical pregnancy rate were compared and analyzed between two groups. Results Sequential transfer of embryos resulted in a clinical pregnancy rate of 60.6%compared with that of 31.3%following D5/6 embryo transfer, and the implantation rate was 34.8%and 23.8%respectively (P<0.05). Although the total number of transfered embryos were higher in sequential transfer group than that of blastula transfer only group, the number of D5/6 embryo transfered in sequential transfer group were less than blastula transfer only group(P<0.05). And the number of high quality blastula transfered showed no statistical significant difference between two groups. There were 20 cases of twin and 5 cases of triplet pregnancy in sequential transfer group, which were 5 cases and 1 case in blastula transfer only group respectively. While, there was no case of muliple pregnancy beyond triplet in both groups Conclusion Sequential transfer of embryos can be used for women with repeated IVF cycles. The program avoids the possibility of eliminating the transplant, and which is effective in patients with more transplant embryos.【期刊名称】《天津医药》【年(卷),期】2017(045)005【总页数】4页(P514-517)【关键词】囊胚;胚胎移植;反复种植失败;序贯移植【作者】王俊超;马俊芳;耿颖;韩莹;徐慧颖;张云山【作者单位】天津市中心妇产科医院生殖医学中心 300100;天津市中心妇产科医院生殖医学中心 300100;天津市中心妇产科医院生殖医学中心 300100;南开大学医学院;天津市中心妇产科医院生殖医学中心 300100;天津市中心妇产科医院生殖医学中心 300100【正文语种】中文【中图分类】R711.6体外受精-胚胎移植（in vitro fertilization and embryo transfer，IVF-ET）已经成为不孕症患者的重要治疗方案。
大咖说徐阳教授：反复种植失败的病因分析及临床策略
大咖说徐阳教授：反复种植失败的病因分析及临床策略辅助生殖技术的迅速发展使众多不孕症患者借助体外受精-胚胎移植(IVF-ET)及其衍生技术获得了后代。
然而很大一部分女性经历多次优质胚胎移植亦不能获得妊娠。
反复种植失败（RIF）已经成为阻碍妊娠率进一步提高的瓶颈问题，且日益受到生殖医学界的广泛关注。
中国妇产科网&韵依的编辑有幸采访到了北京大学第一医院生殖中心主任徐阳教授，徐教授针对反复种植失败的病因及临床治疗策略等话题进行了精彩分享。
反复种植失败的原因多样化，需要综合考量和评估反复种植失败,其定义目前尚无统一标准，诊断标准也一直存有争议。
并且随着单胚胎移植的趋势以及冻胚移植的增加，未来也会发生变化。
徐教授更倾向于2014年Coughlan等对反复种植失败诊断标准的建议，将反复种植失败定义为40岁以下的女性，至少经历3次新鲜或者冷冻周期，移植不少于4枚优质胚胎之后，依然没有获得临床妊娠。
在临床上，成功种植是一个非常复杂的过程，需要母体和胚胎共同参与完成，因此反复种植失败的原因也来自于母体和胚胎两个方面。
基于上述反复种植失败的定义，反复种植失败似乎更倾向于母体因素，但由于目前对胚胎质量评价的主观性和不精确性，配子和胚胎因素也必然是原因之一。
当两次移植失败时，大多数临床医生已开始对患者进行反复种植失败的相关筛查。
目前临床通常采取排除性筛查以确定反复种植失败的病因，包括女性的解剖因素、内分泌因素、感染因素、免疫因素、易栓症、体重以及心理因素等。
若从双方的角度考虑，还需筛查遗传因素、职业暴露、吸烟等环境因素，男性精液质量，以及促排卵方案的选择，移植策略等，需要综合考量以上因素，并再次反思和评估。
反复种植失败的免疫治疗要慎重选择适用人群，避免盲目扩大治疗范围目前，反复种植失败的主要治疗策略是提高胚胎的质量及改善子宫内膜的容受性。
从理论上来讲，母胎界面的免疫机制在胚胎种植环节有重要作用。
尽管有大量的免疫相关研究，但这些研究在设计、方法、干预措施和研究人群方面存在非常大的异质性，目前还难获得循证证据的支持。
不孕症反复种植失败的研究进展
不孕症反复种植失败的研究进展【摘要】反复种植失败（RIF）的增加与临床研究的深入下，对应发病机制与诊疗方式渐渐完善。
西医治疗主要是通过宫腔操作、药物与实验室操作技术等方式使种植率提高，但因宫腔操作的有创性，加上药物出现的不良反应，治疗很难取得良好的效果。
本研究主要就不孕症反复种植失败的研究进展进行分析。
【关键词】不孕症；反复种植；失败最近几年，辅助生殖技术的进步下，体外受精-胚胎移植和对应的衍生技术成为治疗不孕症的主要方式，这能够有效提高不孕症患者妊娠率。
当下，胚胎种植成功率占30%-40%，临床妊娠率最高占35%。
多次胚胎种植会对患者的生理与心理造成很大的负担，加上经济的影响，不利于女性身心健康。
反复种植失败是指连续移植≥2周期或积累移植≥4个优质卵裂期、胚胎≥2个优质囊胚未成功妊娠的情况，因为其是辅助生殖技术难点，西药经宫腔操作对宫腔环境进行改善，口服药物来调节免疫，通过实验室技术将胚胎质量提高，但对应操作容易引起并发症，费用较高，部分药物效果不理想，无法明确病因。
所以，部分方法难以达到临床需求。
现就不孕症反复种植失败的研究做如下综述。
1反复种植失败概述RIF定义各不相同，在诊断标准上备具争议，最大的焦点是移植次数与所移植胚胎质量和数目。
胚胎移植的次数纳入标准有2、3、4、5、6次等，移植胚胎数目上是2、3、4、6、10枚，且移植不同质量与期别的胚胎数目差别较大。
评估胚胎质量时，很多诊断用形态评估法，但判定标准不一致。
有研究中取D3的7-8细胞卵裂期胚胎（1、2级）胚胎为优质，D5的3BB以上的囊胚是优质囊胚[1]。
另有研究对D3、卵裂球均匀，优质囊胚时按照分解体系别评成D5、3-5级、AA、AB、BA囊胚[2]。
最新有研究在RIF的诊治中应用延时摄影技术来评估胚胎质量[3]。
2 反复种植失败的影响因素2.1母体因素①不孕症女性心理会处于焦虑、担忧的状态，尤其是出现RIF的妇女心理因素会加重，严重影响后续IVF助孕治疗胚胎种植与妊娠结局。
慢性子宫内膜炎对生殖结局影响的研究进展
山东医药2023 年第 63 卷第 28 期慢性子宫内膜炎对生殖结局影响的研究进展吕雪梅，刘锦云，董云玲青岛大学附属山东省妇幼保健院国家卫生健康委生育调控技术重点实验室，济南250014摘要：慢性子宫内膜炎（CE）是一种与不良生殖结果如种植失败和反复流产有关的病理疾病，是子宫内膜的轻微炎症，通常无症状，可能被低估而忽视。
宫腔镜下表现与组织学表现高度相关，可作为诊断CE的金标准手段。
CE可通过影响子宫内膜的微环境及容受性造成不良妊娠结局。
抗生素治疗CE可改善患者的妊娠结局和活产率。
关键词：慢性子宫内膜炎；宫腔镜；子宫内膜容受性；不孕；反复种植失败；抗生素doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2023.28.028中图分类号：R711.74 文献标志码：A 文章编号：1002-266X（2023）28-0112-03慢性子宫内膜炎（CE）是一种轻微的、持续的子宫内膜的局部炎症状况［1］，可贯穿于月经周期的不同阶段，由感染因素或非感染因素引起，也可能是急性子宫内膜炎后的一种陈旧性炎症状态。
CE特征为水肿、基质细胞密度增加、上皮细胞和间质成纤维细胞之间的分化，以及间质中存在浆细胞浸润。
这些变化可影响子宫内膜的容受性。
有报道显示，一般人群中CE患病率为10%~11%［2］。
近年来自不同研究机构的研究表明，CE会影响自然受孕和辅助生殖技术（ART）的生殖结局，导致不孕、辅助生殖技术助孕失败、流产和其他产科并发症。
现就CE对妊娠结局影响的研究进展综述如下。
1 CE的病因及病理生理改变CE病因复杂，可能由于感染因素的存在或继发于急性子宫内膜炎，也可能由于异物或子宫内膜结构病理的存在所致，如宫内节育器（IUD）、黏膜下肌瘤、息肉、妊娠残留产物、不完全流产等。
最常见的感染源是泌尿生殖系统常见的细菌，如链球菌（27%）、大肠杆菌（11%）、粪肠球菌（14%）和解脲支原体（11%）［3］。
引起CE与急性子宫内膜炎的微生物不同，沙眼衣原体仅占2.7%，淋病奈瑟菌在CE中几乎无法检测到［4］。
采用二步(序贯)移植治疗反复种植失败妊娠成功一例
第6期第50卷第6期2020年6月新疆医学XINJIANG MEDICAL JOUR NAL Vol.50No.6June.2020反复种植失败（Repreated Implantation Failure,RIF ）指多次将胚胎移植入子宫后无B 超可检测到的孕囊形成，可以是胚胎不能黏附或侵入子宫内膜，也可以是胚胎有着床但无孕囊形成[1]，是制约人类辅助生殖技术（Assisted Reproduction Technology ，ART ）成功抱婴的重要因素之一。
胚胎植入是母体子宫内膜和胚胎结构之间的复杂的相互作用，植入胚胎失败易复发且患者难于治疗和诊断[2]，整个治疗过程花费巨大却低效,患者经历反复多次移植却无法获得妊娠,导致患者对治疗丧失信心。
二步胚胎移植，亦称序贯移植，是把卵裂期胚胎移植和囊胚移植相结合，即先移植第3d 胚胎，随后再移植囊胚[3]。
本文报道一例利用二步移植治疗反复种植失败成功妊娠病例。
1.病例资料女性患者，32岁，诊断为左侧输卵管不全梗阻，右侧输卵管梗阻，夫妻双方染色体正常，查体均无异常，拟行体外受精胚胎移植（In vitro fertilization and embryo transfer ，IVF-ET ），自2017年4月至2019年2月行取卵周期3次，平均获卵数16.3枚，平均受精胚胎9.7枚；共移植5次，其中鲜胚细胞胚移植2周期，每周期移植胚胎2枚；冻胚移植3周期，共移植囊胚2枚，卵裂期胚胎2枚，均未妊娠。
2019年6月再次进入取卵周期，当日获卵21枚，受精15枚，第三天移植Ⅰ级8细胞胚胎1枚，其余胚胎培养囊胚，第五天形成4BB 囊胚一枚并移植，B 超显示宫内单孕囊妊娠。
2.讨论自从1978年世界上第一例试管婴儿的诞生至今，ART 得到了相当大的突破，广泛应用于不孕症患者的治疗中[4]。
虽然妊娠率逐年升高，累积成功率达到40%左右，但约5%-11.1%患者表现为多次优质胚胎植入宫腔却最终妊娠失败，即RIF ，成为ART 中的难题，也给患者带来了巨大的经济负担及精神压力[5]。
2022反复着床失败患者种植窗研究进展全文
2022反复着床失败患者种植窗研究进展(全文)摘要反复着床失败影响了辅助生殖技术成功率的进一步提高，其中胚胎因素扮演了至关重要的角色，但子宫内膜因素可能也是不可忽略的一个方面。
目前关于子宫内膜种植窗异步及子宫内膜功能缺陷的研究不断涌现，但结果的准确性、可信性以及对临床结局改善的作用都值得商榷。
随着相关技术的不断进步，设计合理的实验研究，得出可靠的结果，并与临床结局相结合，可能有助于提高反复着床失败患者的妊娠率。
尽管体外受精-胚胎移植(in vitro fertilization-embryo transfer』VF-ET) 技术已经取得了很大进步，但反复种植失败(repeated implantation failures , RIF )仍然是限制该技术成功率进一步提高的主要因素。
研究显示，即使移植了经胚胎植入前染色体非整倍体检测(preimplantation genetic testing for aneuploidy , PGT-A )确定为整倍体、且形态学上优质的囊胚，仍有1/3的胚胎无法植入［1-2 J O据此，人们高度怀疑这种情况下存在没有发现的子宫内膜缺陷。
近年来对于不明原因RlF患者子宫内膜种植窗(window of implantation , WC)I)的研究主要包括两个方面:一是关于子宫内膜异步方面的研究，二是关于影响种植窗子宫内膜功能的研究。
一,与子宫内膜异步相关的子宫内膜转录组研究子宫内膜容受性阵列(endometrial receptivity array , ERA )是目前唯一的基于基因表达分析、已用于临床的子宫内膜容受性测试方法。
其通过检测WOI 期间子宫内膜基因表达谱，识别特定的转录组特征，将子宫内膜分为接受前、接受或接受后三个时相，目的是为个性化胚胎移植(personalised embryo transfer, PET )提供更精确的时间安排。
目前ERA已经商业化，在中国也具有广泛的市场。
宫腔灌注粒细胞刺激因子不同次数对反复种植失败患者冻融胚胎移植临床结局的影响
论著㊃临床研究 d o i :10.3969/j.i s s n .1671-8348.2022.01.020宫腔灌注粒细胞刺激因子不同次数对反复种植失败患者冻融胚胎移植临床结局的影响*罗燕群,朱秀兰,黄 莉,黄翠玉,孙 力,张曦倩,刘风华ә(广东省妇幼保健院生殖医学中心,广州511400) [摘要] 目的 探讨宫腔灌注粒细胞刺激因子(G -C S F )次数对2次及以上反复种植失败(R I F )患者临床结局的影响㊂方法 回顾性分析2017年9月至2020年4月在该院行冻融胚胎移植治疗的不明原因2次及以上R I F 患者的369个周期资料,按150μg G-C S F 宫腔灌注次数分A 组(宫腔灌注0次,278例)㊁B 组(宫腔灌注1次,51例)和C 组(宫腔灌注2次,40例)㊂比较3组患者临床妊娠率等㊂结果 3组患者年龄㊁不孕年限㊁基础卵泡刺激素水平㊁移植胚胎数㊁早期流产率㊁活产率比较,差异均无统计学意义(P >0.05);A 组患者移植日内膜厚度[(9.35ʃ1.39)mm ]与B ㊁C 组[(9.62ʃ1.89)㊁(8.45ʃ1.38)mm ]比较,差异均有统计学意义(P <0.05);且A ㊁B ㊁C 组患者β-人绒毛膜促性腺激素(h C G )阳性率(分别为58.4%㊁70.6%㊁77.5%),临床妊娠率(分别为50.4%㊁64.7%㊁68.4%)均依次递增,差异均有统计学意义(P <0.05)㊂结论 不明原因2次及以上R I F 患者宫腔灌注G -C S F 可增加β-h C G 阳性率和临床妊娠率,且宫腔灌注2次效果优于灌注1次者㊂[关键词] 不明原因反复种植失败;宫腔灌注;粒细胞刺激因子:临床妊娠率[中图法分类号] R 711.6[文献标识码] A[文章编号] 1671-8348(2022)01-0093-04E f f e c t o f d i f f e r e n t t i m e s o f i n t r a u t e r i n e G -C SF i n f u s i o n o n c l i n i c a l o u t c o m e o ff r o z e n -t h a w e d e m b r y o t r a n s f e r i n p a t i e n t s w i t h r e c u r r e n t i m pl a n t a t i o n f a i l u r e s *L U O Y a n q u n ,Z HU X i u l a n ,HU A N G L i ,HU A N G C u i y u ,S U N L i ,Z HA N G X i q i a n ,L I U F e n gh u a ә(R e p r o d u c t i v e M e d i c i n e C e n t e r ,G u a n g d o n g Pr o v i n c i a l M a t e r n a l a n d C h i l d H e a l t h C a r e H o s p i t a l ,G u a n g z h o u ,G u a n g d o n g 511400,C h i n a ) [A b s t r a c t ] O b je c t i v e T o i n v e s t i g a t e t h e ef f e c t o f t h e t i m e s o f i n t r a u t e r i n e G -C S F i n f u s i o n o n t h e c l i n i -c a l o u t c o m e o f f r o z e n -t h a w e d e m b r y o t r a n s f e r i n t h e p a t i e n t s w i t h r e c u r r e n t i m pl a n t a t i o n f a i l u r e s (R I F )ȡ2t i m e s .M e t h o d s T h e 369c y c l e s d a t a i n t h e p a t i e n t s w i t h R I F ȡ2t i m e s d u e t o u n k n o w n r e a s o n s i n t h i s h o s pi -t a l f r o m S e p t e m b e r 2017t o A p r i l 2020w e r e r e t r o s p e c t i v e l y a n a l y z e d .A c c o r d i n gt o t h e t i m e s o f i n t r a u t e r i n e G -C S F 150μg p e r f u s i o n ,t h e p a t i e n t s w e r e d i v i d e d i n t o t h e g r o u p A (0t i m e o f i n t r a u t e r i n e p e r f u s i o n ,278c a -s e s ),g r o u p B (o n c e o f i n t r a u t e r i n e G -C S F p e r f u s i o n ,51c a s e s )a n d g r o u p C (t w i c e o f i n t r a u t e r i n e G -C S F p e r -f u s i o n ,40c a s e s ).T h e c l i n i c a l p r e g n a n c y r a t e s w e r e c o m p a r e d a m o n g 3g r o u ps .R e s u l t s T h e r e w e r e n o s t a t i s -t i c a l l y s i g n i f i c a n t d i f f e r e n c e s i n t h e a g e ,i n f e r t i l i t y y e a r s ,b a s i c F S H l e v e l ,n u m b e r o f t r a n s p l a n t e m b r y o s ,e a r l ya b o r t i o n r a t e a n d l i v e b i r t h r a t e a m o n g 3g r o u p s (P >0.05).T h e e n d o m e t r i u m t h i c k n e s s o n t h e i m p l a n t a t i o n d a y h a d s t a t i s t i c a l d i f f e r e n c e a m o n g t h e g r o u p A ,B a n dC [(9.35ʃ1.39)mm ,(9.62ʃ1.89)mm a n d (8.45ʃ1.38)mm r e s p e c t i v e l y ,P <0.05)];m o r e o v e r t h e β-h C G p o s i t i v e r a t e s i n t h e g r o u p A ,B a n dC w e r e 58.4%,70.6%a n d 77.5%r e s p e c t i v e l y ,a n d t h e c l i n i c a l p r e g n a n c y r a t e s w e r e 50.4%,64.7%a n d 68.4%r e s p e c t i v e l y,w h i c h w e r e i n c r e a s e d i n o r d e r ,a n d t h e d i f f e r e n c e s w e r e s t a t i s t i c a l l y s i gn i f i c a n t (P <0.05).C o n c l u s i o n T h e i n t r a u t e r i n e G -C S F i n f u s i o n i n t h e p a t i e n t s w i t h R I Fȡ2t i m e s d u e t o u n k n o w n r e a s o n s m a y in c r e a s e t h e β-h C G p o s i t i v e r a t e a n d c l i n i c a l p r e g n a n c y ra t e s ,m o r e o v e r t h e e f f e c t o f t w i c e i n t r a u t e r i n e G -C S F p e r f u s i o n i sb e t t e r t h a n t h a t o f o nc e i n t r a u t e r i n e G -C S F p e r f u s i o n .[K e y wo r d s ] u n e x p l a i n e d r e c u r r e n t i m p l a n t a t i o n f a i l u r e ;i n t r a u t e r i n e p e r f u s i o n ;G -C S F ;c l i n i c a l p r e g n a n -c y ra t e s 不明原因性反复种植失败(R I F )给不孕不育患者带来巨大经济和心理压力,成为辅助生殖技术中一个39重庆医学2022年1月第51卷第1期*基金项目:广东省医学科学技术研究基金资助项目(B 2019019);广州市科技计划项目(201704020217)㊂ 作者简介:罗燕群(1982-),主治医师,硕士,主要从事生殖医学的研究㊂ ә 通信作者,E -m a i l :l i u s h i n e 2006@163.c o m ㊂亟待解决的难点和热点问题㊂导致不明原因性R I F 的机制复杂[1],除采用植入前遗传学筛查排除非整倍体胚胎移植外,提高子宫内膜容受性成为其治疗的重要措施之一[2]㊂近年来,有研究发现,宫腔灌注粒细胞刺激因子(G-C S F)可增加子宫内膜厚度,提高临床妊娠率,但其在R I F患者中的应用效果尚存在争议㊂目前,大部分研究集中于移植前宫腔灌注G-C S F1次对R I F效果的分析,而对宫腔灌注时机及次数的不同是否影响其疗效的研究尚少㊂本研究探讨了G-C S F 宫腔灌注不同次数对不明原因性2次及以上R I F患者临床妊娠率㊁早期流产率等的影响,希望能为临床工作提供帮助㊂1资料与方法1.1一般资料收集2017年9月至2020年4月在本院行冻融胚胎移植治疗的369个R I F周期资料㊂根据患者接受150μg G-C S F宫腔灌注次数不同分为A组(宫腔灌注0次,278例)㊁B组(宫腔灌注1次,51例)和C组(宫腔灌注2次,40例)㊂本研究已通过本院伦理委员会审核批准(201801088号)㊂纳入标准:(1)移植年龄小于40岁;(2)既往至少2次或以上移植周期(包括新鲜或冻融胚胎),每个周期移植至少1个优质胚胎[3],累积移植大于或等于4个优质胚胎[4-5];(3)基础卵泡刺激素(F S H)<15U/L;(4)均为冻融囊胚移植;(5)签署本研究知情同意书㊂排除标准:(1)男女双方染色体核型异常;(2)自然周期排卵日或激素替代疗法(H R T)内膜转化日子宫内膜厚度小于7 mm[6];(3)女方抗磷脂抗体阳性;(4)D-二聚体㊁凝血酶Ⅲ异常;(5)输卵管积水;(6)子宫畸形;(7)中㊁重度子宫粘连电切术后㊂1.2方法1.2.1宫腔灌注时间(1)B组:自然周期卵泡破裂日或激素替代人工周期内膜转化日㊂(2)C组:第1次在自然周期卵泡晚期或行激素替代人工周期雌激素补充第12天左右;第2次在自然周期卵泡破裂日或行激素替代人工周期内膜转化日㊂1.2.2操作步骤外阴和阴道常规消毒后用5m L注射器连接人工授精软管,抽取重组人G-C S F注射液(瑞白,齐鲁制药有限公司)150μg,超声引导下缓慢注入宫腔后卧床休息30m i n㊂1.2.3子宫内膜准备及胚胎移植根据患者月经周期特点选择内膜准备方案㊂月经周期规律㊁排卵正常患者采用自然周期准备子宫内膜;月经紊乱㊁排卵异常患者则行雌孕激素替代疗法(即人工周期)准备子宫内膜㊂囊胎解冻当天超声引导下轻柔将移植管置入子宫腔内,缓慢推注胚胎后停留片刻退出,于胚胎室观察无胚胎遗留后结束㊂1.2.4囊胚解冻移植日行囊胚解冻(V i t r o l i f e,瑞典),采用D a v i dG a r d n e r评分系统对复苏囊胚进行评分㊂1.2.5移植后黄体支持及随访囊胚移植后常规行激素黄体支持,移植后第12天检测血清β-人绒毛膜促性腺激素(h C G)水平判断是否妊娠,β-h C G>25μg/L诊断为β-h C G阳性,移植1个月后阴道超声观察宫内有孕囊则诊断为临床妊娠㊂1.2.6观察指标观察3组患者妊娠结局,包括移植日内膜厚度㊁移植胚胎数㊁种植率㊁β-h C G阳性率㊁临床妊娠率㊁早期流产率㊁活产率等㊂1.3统计学处理采用S P S S13.0统计软件进行数据分析,满足正态分布的计量资料以xʃs表示,采用A N O V A检验;计数资料以例数或率表示,采用χ2检验或F i s h e r 确切概率法㊂以P<0.05为差异有统计学意义㊂2结果2.13组患者一般资料比较3组患者年龄㊁体重指数㊁不孕年限㊁基础F S H㊁基础黄体生成素(L H)㊁基础雌二醇(E2)㊁基础窦卵泡数㊁抗苗勒管激素㊁既往移植周期数比较,差异均无统计学意义(P>0.05),见表1㊂2.23组患者妊娠结局比较A㊁B㊁C组患者β-h C G阳性率㊁临床妊娠率依次递增,差异均有统计学意义(P<0.05),3组患者种植率㊁早期流产率㊁活产率比较,差异均无统计学意义(P>0.05),见表2㊂表13组患者一般资料比较(xʃs)项目A组(n=278)B组(n=51)C组(n=40)t/Z P年龄(岁)32.57ʃ3.9932.82ʃ3.9532.68ʃ4.160.0830.920体重指数(k g/m2)21.15ʃ2.4921.12ʃ2.8721.82ʃ2.711.2510.287不孕年限(年)3.60ʃ2.643.62ʃ2.443.78ʃ3.320.0780.924基础F S H(U/L)7.06ʃ1.977.09ʃ3.177.27ʃ3.310.1400.868基础L H(U/L)6.25ʃ3.566.12ʃ3.205.41ʃ2.191.0640.346 49重庆医学2022年1月第51卷第1期续表13组患者一般资料比较(xʃs)项目A组(n=278)B组(n=51)C组(n=40)t/Z P 基础E2(p g/m L)44.43ʃ32.2141.45ʃ27.4546.41ʃ23.200.3140.731抗苗勒管激素(n g/m L)4.98ʃ4.285.22ʃ4.334.32ʃ5.150.6890.502基础窦卵泡数(个)13.68ʃ7.1913.55ʃ6.9013.28ʃ7.500.0580.943既往移植周期数(个)3.29ʃ1.453.75ʃ1.443.55ʃ1.452.4630.087表23组患者妊娠结局比较项目A组(n=278)B组(n=51)C组(n=40)t/Z P 移植日内膜厚度(xʃs,mm)9.35ʃ1.399.62ʃ1.898.45ʃ1.389.2300.001移植胚胎数(xʃs,个)1.52ʃ0.501.60ʃ0.491.55ʃ0.500.6580.519种植率[%(n/n)]42.6(180/423)52.4(43/82)45.2(28/62)2.7430.254β-h C G阳性率[%(n/n)]58.5(162/277)70.6(36/51)77.5(31/40)7.1380.028临床妊娠率[%(n/n)]50.4(139/276)64.7(33/51)68.4(26/38)7.0020.030早期流产率[%(n/n)]18.7(26/139)18.2(6/33)15.4(4/26)0.1620.922活产率[%(n/n)]77.4(89/115)69.6(16/23)78.9(15/19)0.7270.6953讨论R I F指多次移植优质胚胎仍未能成功植入,但其定义尚未统一[5,7],近年来认可年龄小于40周岁㊁连续移植大于或等于4个优质胚胎(包括新鲜及冷冻胚胎)均未能获得临床妊娠者[5]㊂胚胎成功种植需高质量胚胎㊁良好的子宫内膜容受性及母体恰当的免疫改变,其中子宫内膜容受性异常被认为是导致不明原因性R I F的主要因素㊂随着生殖免疫的发展,人们逐渐认识到宫腔免疫环境异常将影响子宫内膜容受性[8]㊂C A V A L C A N T E等[9]认为,宫腔灌注G-C S F可改善子宫内膜容受性,是R I F患者的一种新的免疫治疗方法,但目前对宫腔灌注G-C S F治疗R I F的效果尚存在争议[3,6,10-13]㊂R I F患者宫腔灌注G-C S F剂量及次数是否影响其疗效尚有待于进一步研究验证㊂3.1 R I F患者G-C S F宫腔灌注与未灌注的临床结局宫腔灌注G-C S F可提高薄型子宫内膜患者体外受精-胚胎移植(I V F-E T)助孕的子宫内膜厚度㊁胚胎种植率及临床妊娠率[14-15],也可显著提高R I F患者种植率和生化妊娠率及临床妊娠率[13,16-17],但未增加不明原因性R I F患者活产率[11-12]㊂基础研究发现,G-C S F通过短暂抑制淋巴细胞㊁巨噬细胞和辅助性T淋巴细胞2的免疫应答,在胚胎着床和持续妊娠中发挥重要作用[18]㊂宫腔灌注G-C S F可调节自然杀伤细胞(N K)的细胞毒性及降低干扰素和I L-8的产生[19];同时可通过增加单核细胞内皮祖细胞与促血管生成基因的表达促进局部血管生成,诱导血管重塑㊁内膜蜕膜化和改善子宫内膜容受性而有利于妊娠的建立和维持[20-22]㊂WU R F E L等[23]研究表明,R I F患者中出现缺少3个活化型免疫球蛋白样激活受体的概率可达78.0%,对该部分R I F患者行粒细胞治疗后发现其妊娠率明显增加㊂本研究对连续2次以上移植且累积移植大于或等于4个优质胚胎仍未孕患者常规行宫腔镜及子宫内膜C D138,外周血淋巴细胞(T c e l l s,B c e l l s a n d N K c e l l s,T B N K)亚群分析㊁抗磷脂抗体㊁抗核抗体谱㊁同型半胱氨酸㊁蛋白C和蛋白S等检查㊂针对不明原因性R I F,经验性行G-C S F宫腔灌注治疗㊂针对宫腔灌注G-C S F是否改善R I F患者临床结局,本研究发现,宫腔灌注1次或2次的R I F患者β-h C G阳性比例㊁临床妊娠率明显较未灌注的R I F 患者高,3组患者早期流产率㊁活产率比较,差异均无统计学意义(P>0.05)㊂然而也有研究表明,宫腔灌注G-C S F不提高非薄型子宫内膜R I F患者的子宫内膜厚度㊁临床妊娠率和活产率[6]㊂分析发现其纳入标准并未限制不明原因性R I F患者及未限制移植的胚胎,即纳入了卵裂期和囊胚移植的R I F患者,可能对妊娠率的统计产生偏倚㊂另一项研究发现,虽然宫腔输注G-C S F或安慰剂患者妊娠率明显高于未灌注G-C S F的患者,但宫腔输注G-C S F的患者流产率明显低于其他两组[3],分析其原因认为,宫腔灌注本身可能提高妊娠率,G-C S F药物的治疗增加了活产率㊂3.2 G-C S F宫腔灌注1、2次的R I F患者临床结局据文献报道,R I F患者一次性给予G-C S F皮下注射的妊娠率为50.7%,多次应用G-C S F治疗长期不孕患者和(或)合并连续5次辅助生殖技术助孕失败及缺乏免疫球蛋白样激活受体的患者移植妊娠率进一步增加[24-25]㊂WÜR F E L[24]研究表明,内膜薄的患者通过增加宫腔灌注G-C S F次数可持续增加子宫内膜厚度而改善临床结局㊂目前,R I F患者G-C S F宫腔灌注治疗频率有1次/周期[6]和2次/周期[17],是否增加宫腔灌注的次数而增强疗效本研究虽然宫腔灌注2次的患者内膜薄于宫腔灌注1次及未灌注的患者,但通过增加宫腔灌注次数可获得较高的β-h C G阳59重庆医学2022年1月第51卷第1期性率和临床妊娠率㊂因此,临床工作中对连续2次及以上移植大于或等于4个优质胚胎未孕的患者建议给予G-C S F150μg宫腔灌注2次治疗,尤其针对自然周期卵泡晚期或行H R T人工周期补充雌激素第12天子宫内膜厚度小于或等于8mm的患者㊂本研究为回顾性分析,由于样本量有限等因素可能使β-h C G阳性率及妊娠率等数据的统计产生偏倚,故尚需设计良好前瞻性的随机临床试验进一步证实㊂总之,R I F患者宫腔灌注G-C S F150μg可能增加移植周期β-h C G阳性率和临床妊娠率,且宫腔灌注2次效果优于灌注1次者㊂参考文献[1]S I MO N A,L A U F E R N.R e p e a t e d i m p l a n t a t i o nf a i l u r e:c l i n i c a l a p p r o a c h[J].F e r t i l S t e r i l,2012,97(5):1039-1043.[2]C O Z Z O L I N O M,D I A Z-G I M E N O P,P E L L I C E R A,e t a l.E v a l u a t i o n of t h e e n d o m e t r i a l r e c e p t i v i t ya s s a y a n d t h e p r e i m p l a n t a t i o n g e n e t i c t e s t f o ra n e u p l o i d y i n o v e r c o m i n g r e c u r r e n t i m p l a n t a-t i o n f a i l u r e[J].J A s s i s t R e p r o d G e n e t,2020,37(12):2989-2997.[3]HU A N G P,Y A O C,W E I L,e t a l.T h e i n t r a u-t e r i n e p e r f u s i o n o f g r a n u l o c y t e-c o l o n y s t i m u l a-t i n g f a c t o r(G-C S F)b e f o r e f r o z e n-t h a w e d e m-b r y o t r a n s f e r i n p a t i e n 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为什么胚胎移植反复种植失败？张梦苑
为什么胚胎移植反复种植失败？张梦苑发布时间：2023-06-07T10:11:14.014Z 来源：《健康世界》2023年5期作者：张梦苑[导读]成都西囡妇科医院四川成都 6100001.什么是胚胎反复种植失败？胚胎种植是指胚胎迁移并黏附于子宫内膜腔上皮，同时逐渐向内侵袭并埋入子宫内膜深层，最终实现“着床”的过程。
胚胎反复种植失败尚无统一定义，但目前现有的文献及专家意见指出：连续两次优质胚胎移植（累计移植胚胎数目第三天胚胎不少于4枚，囊胚不少于2枚）仍未能妊娠称为胚胎反复种植失败。
2.影响胚胎种植成功的因素有哪些？2.1子宫因素反复胚胎种植失败首先应排除子宫因素。
临床上常见的子宫因素有：先天性子宫畸形、子宫内膜炎、宫腔占位性病变、子宫内膜增生症、薄型内膜等。
2.1.1先天性子宫畸形先天性子宫畸形可能影响子宫的容受性，导致不孕或者反复流产。
临床上常见的子宫畸形有：纵隔子宫、单角子宫、T型子宫等。
若超声提示子宫畸形可能，则需进行宫腔镜检查。
2.1.2薄型子宫内膜有些胚胎反复种植失败患者伴有薄型内膜，通常内膜小于7mm，内膜对雌激素等药物刺激不敏感。
可能是先天异常所致，也可能是后天造成（比如多次宫腔操作史、宫腔感染、内膜结核等）。
所以薄型内膜患者应行宫腔镜检查排除宫腔粘连、内膜结核等。
2.1.3子宫内膜增生症子宫内膜增生症是雌激素依赖性疾病，在不孕症患者中多见于排卵障碍、子宫内膜异位症等患者。
内膜雌孕激素代谢异常影响该病的发生、发展及转归。
根据内膜增生的不同类型进行分类治疗，以口服孕酮制剂为主，治疗过程密切随访，必要时内膜复查。
2.1.4子宫内膜炎子宫内膜炎与不孕、胚胎种植失败相关，可能因其微生物产物降低子宫内膜容受性所致。
临床上多见慢性子宫内膜炎，其由细菌、病毒、支原体及衣原体等造成。
有研究指出：反复助孕失败患者中高达42%的患者伴有子宫内膜炎，经过系统抗炎治疗后能有效改善临床妊娠结局。
2.1.5宫腔占位性病变在不孕症患者中宫腔占位性病变多见于内膜息肉。
面对反复移植失败,积极应对与个性化诊疗策略
面对反复移植失败，仍需要积极应对，并制定个性化方案在辅助生殖技术领域，反复种植失败一直是困扰众多夫妇的重大难题。
2023年中国专家共识对反复种植失败给出了明确的定义：40岁以下女性在接受连续三个新鲜或冷冻周期的胚胎移植过程中，即使移植了至少三枚优质胚胎（包括第3天细胞数不少于8个、分裂均匀、碎片率低于10%的胚胎，以及评分不低于3BB的囊胚），却依然未能实现临床妊娠。
面对这样的困境，患者应该如何寻求解决方案呢？首先，针对胚胎质量问题，解决之道不仅在于常规的生活方式调整和避免有害环境暴露，还应该积极采用科学的调理方案。
例如，可以考虑使用生长激素、辅酶Q10、维生素E等营养补充剂来优化卵巢功能和提高胚胎质量，同时也可以借助中医中药的调理作用。
更重要的是，对于反复移植失败的病例，可考虑采用第三代试管婴儿技术，通过植入前遗传学筛查（PGS）或诊断（PGD）确保移植的胚胎具有正常的染色体结构，从而提高着床成功率。
其次，聚焦于子宫因素。
宫腔形态异常可能是导致种植失败的一个重要原因。
通过宫腔镜检查能够直观地评估宫腔情况，排除如子宫肌瘤、息肉、粘连等问题，同时也能确诊是否存在慢性子宫内膜炎或局部免疫异常等情况。
此外，通过子宫内膜容受性试验，找到子宫内膜的最佳种植窗口期，精准选择移植时间，对提升妊娠率至关重要。
再者，深入探究母体自身的内环境问题。
这包括但不限于免疫异常、病理性高凝状态以及内分泌失调等因素。
针对免疫问题，患者应接受一系列必要的筛查，如抗心磷脂抗体、抗β2糖蛋白抗体、狼疮抗凝物、抗核抗体等项目的检测，一旦发现异常，则可根据具体情况使用泼尼松、羟氯喹、免疫球蛋白等药物进行免疫调节治疗。
而对于高凝状态的患者，可给予阿司匹林或肝素等抗凝药物，改善血液高凝状态，促进胚胎着床。
总结来说，面对反复移植失败的挑战，关键在于综合分析多种可能的原因，并制定个体化的诊疗方案。
从胚胎质量、子宫条件到母体内环境的全面筛查与干预，都需要在专业医生指导下进行。