垂体生长激素腺瘤的诊断与治疗

垂体生长激素腺瘤的诊断与治疗

中国现代神经疾病杂志2005年2月第5卷第1期ChinJContempNeurolNeurosurg,February2005,V o1.5,No.1

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垂体肿瘤临床与基础?

垂体生长激素腺瘤的诊断与治疗

雷霆张华楸舒凯牛洪泉李龄

作为一种古老的疾病,垂体生长激素腺瘤导致

的肢端肥大症是学者最早了解但又不断研究,不断

认识的一种垂体疾病….对该病的每一次深入认识

都促进了诊断和治疗方法的改进与发展.

在被接受为是一个分泌器官之前,垂体一直被

视为一个残余器官.Marie(1886)最早报告了2例患

有严重肢端肥大症患者的临床表现,并与其他骨骼

变形性疾病的病理学改变进行了鉴别诊断.遗憾的

是Marie未能将肢端肥大症归于垂体疾病.直到数

年后(1891年),Marie的学生Souza—Leite在继续研

究其中1例患者的尸检时方才发现有垂体增大,但

当时未能引起人们的注意.此后,Cushing对垂体疾

病的发病机制,邻近组织损伤和垂体功能低下与亢

进等方面进行了研究并发表了一系列专题文章.他

的工作引起了当时世界范围对垂体肿瘤研究的兴

趣,促进了垂体肿瘤现代观的形成12l.

1925—1935年,人们逐渐认识到垂体前叶为病

变的产生地,并证实了靶腺分泌的反馈调节作用.

20世纪40年代末至50年代初,垂体受到下丘脑的

调节为人们所认识.1960—1990年,神经内分泌的研

究进入了一个黄金时代,诸如垂体激素及调节因子

的分离提纯,序列分析和合成等项研究广泛展开.

至此,垂体生长激素的调节机制基本形成了如下经

典模式:下丘脑分泌生长激素释放激素(growthhor—mone—releasinghormone,GHRH),激活腺苷酸环化

酶(adenylcyclase,AC),使细胞内环磷酸腺苷cAMP

浓度升高,从而引起生长激素(growthhormone,GH)

分泌增多【.

近年来,分子生物学研究对生长激素腺瘤发病

机制最重要的发现在于,几乎所有的垂体肿瘤都发

生于单一的突变细胞.在生长激素腺瘤的家族性多

发内分泌肿瘤1型中存在着染色体1lq13的缺失,

提示其发病机制在于原有的抑制子基因的丢失.而

染色体ll号抑制子区域的获得性突变也可能为非

作者单位:430030武汉,华中科技大学同济医学院附属同济医院神经外科

家族性内分泌腺瘤的原因.所以,目前对垂体生长

激素腺瘤发病机制的研究主要集中在两个方面:一

是垂体肿瘤起源于异常生理调节的结果(由于靶腺

负反馈调节的丧失或丘脑下部异常的正向调节而

导致过度刺激增生);二是垂体肿瘤起源于癌基因

的激活或抑癌基因的丧失.随着分子生物学技术的

进展,人们发现垂体生长激素腺瘤与G蛋白功能变

异有关.研究结果表明,约40%的生长激素腺瘤患

者存在编码Gsct基因(gsp基因)的突变,这些突变

发生在编码Gsct基因的201号密码子CAT(编码精

氨酸)或227号密码子CAG(编码谷氨酰胺,较少

见).突变造成Gsct内在的GTP酶活性下降,Gsct—

GTP不能水解而呈持续活性状态,腺苷酸环化酶持

续激活,最终引起生长激素过度分泌.突变的Gsct

基因被称作gsp癌基因17-111.

有关gsp癌基因的研究,我们采用PCR—DNA序

列分析法发现,国人生长激素腺瘤患者的gsp癌基

因阳性率和突变种类与西方患者相同,表达率为

30%~45%ll1.据朱涛等[1O1报告,通过PCR—SSCP分析,发现在42例被检测的肿瘤标本中有ll例存在

Gsct第8外显子的突变.另有研究表明,肿瘤大小,

向海绵窦的浸润程度,DNA聚合酶活性水平或Ki一

67阳性细胞百分比,在gsp阳性和阴性肿瘤中也均

无显着差异.

一

,诊断方法

1.临床症状由于垂体生长激素腺瘤为颅内良

性肿瘤,生长缓慢,早期可无明显临床症状.其发病

机制主要是通过腺瘤细胞分泌的生长激素直接或

间接[由胰岛素样生长因子一1(insulin—likegrowth factor一1,IGF一1)】作用于身体各个器官,表现为多器官受累.青春期前的儿童,由于骨骼尚未闭合,体格

生长迅速,表现为"巨人症".在骨骼闭合之后,高生

长激素水平促使软组织及骨骼组织在某些部位显

着生长,而出现"肢端肥大综合征".肢端肥大症患

者多有典型面容,如五官粗大,头颅变长,下颌突出

及鼻大,唇厚等.手指,脚趾末端多呈杵状改变.心

中国现代神经疾病杂志2005年2月第5卷第1—ChinJContempNeurolNeuro—

surg,February2005,V o1.5,No.1.

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血管和呼吸系统疾病是导致肢端肥大症患者死亡的重要原因.由于心肌肥厚,心功能降低,可继发高血压或冠心病,称为"肢端肥大症性心脏病".舌体

增大和咽喉淋巴组织增生容易引起上呼吸道阻塞, 导致患者睡眠中呼吸暂停.肢端肥大症可使得内脏器官普遍性肥大,胃肠道息肉和癌症发生率增加. 能量代谢方面,蛋白质合成增加,脂肪动员加速,血糖水平增高.部分患者可出现糖耐量降低或糖尿病.在内分泌方面,生长激素腺瘤患者常伴有多结节性甲状腺肿大,肾上腺皮质增生.由于生长激素腺瘤细胞多同时分泌催乳素(prolactin,PRL),患者也可出现月经紊乱,溢乳,性欲减退和阳痿.患者的皮肤多增粗,增厚,毛囊增多,毛发变粗,部分肿胀

或患有黑棘皮症.

目前临床上发现的生长激素腺瘤多为大型腺

瘤或巨大型腺瘤,这可能与生长激素促进肿瘤生长有关.因而,其肿瘤压迫症状较其他类型的肿瘤常见,患者临床多表现为头痛,头晕,视力下降,视野

缺损或眼球运动障碍.

2.实验室检查在典型的临床表现基础上,还

需结合实验室检查和影像学资料方才构成垂体生长激素腺瘤完整的诊断基础.

实验室检查包括基础生长激素测定,胰岛素样

生长因子测定以及生长激素兴奋或抑制实验等一系列检查.正常生长激素放射免疫测定值的上限为5g/L.由于生长激素分泌具有周期性,因而常用口服糖耐量试验(oralglucosetolerancetest,OGTY)进

行检测,如果在口服糖耐量试验中生长激素水平被抑制低于1g/L,则可基本排除生长激素腺瘤.其