非房室模型的统计矩方法
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对药物的情况了解不清楚时应用较好 不能反映药时曲线的细节特点 因为前提假设少(不是无假设)，应用广泛， 各国药品审评当局均推荐采用非房室模型 假设药物末端以单指数消除 不能代替房室模型，相互配合
1、AUC
定义
– 给药以后，血药浓度的经时过程可以看成随机 分布曲线，不管何种给药途径或何种房室模型， 其零阶矩(普通的零阶矩的定义不同，未经标准 化 )AUC（Area Under Curve）定义如下
t
0.1 0.2 0.3 0.4 0.5
0.4roba
ay by D
335
0.5 0.6
a Prob
.0 0.1 0.2
even y t i l bi
0.0 0.3
P bili ty e ven t by Da y 335
6
0.6
X
2、样品浓度测定的准确性
对于生物样品检测，高、中浓度的检测相 对误差必须在±15%以内，低浓度必须在 20%以内。
第三章 非房室模型的统计矩方 法
药代中心 杨劲
非房室模型
非房室模型以概率论和数理统计学的统计 矩(Statistical Moment)方法为理论基础， 主要包括数学期望、方差等概念，反映了 随机变量的数字特征。
房室模型的缺陷
房室模型划分具有相对性
– 当实验数据比较准确和充分时，药物在体内分 布的较小的速度差异区分开来，从而可以将体 内分成更多的房室 – 当实验数据比较少或者误差较大时，药物在体 内的速度差异就无法区分，只能将机体分成较 少的房室或就单一的中央室。
tn
1 2 (C n 1 C n )(t n t n 1 )
线性梯形计算法则
• 优点：
– 计算简单
• 缺点
– 假设两点之间直线连接 – 如果曲线弯曲严重，取 样点少，估计偏差严重 – 曲线上升段，面积低 估；曲线下降段，面积 高估
药时曲线的尾端一般符合单指数消除：
则：
2、MRT和VRT
线性梯形计算法则 (Linear Trapezoidal Method)
时间由0~t*的曲线下面积用线性梯形法则求出
C Concentration
1
C
2
Area t 1 2 (t 2 t1 )(C1 C 2 )
1
t2
t
1
t Time
2
1 Area 0 1 ( C C )( t t ) 1 2 2 1 2 2 (C 2 C3 )(t3 t 2 ) ...
所有的模型都是错误的，但有些是有用的 不确定是令人不舒服的，但确定是可笑的
利用分布函数描述随机变量
实际应用中, 有时并不需要知道分布函数的具体细 节，只需知道随机变量的某些特征：
– 评定企业经营能力：企业人均赢利水平 – 比较水稻品种优劣：稻穗的平均粒数及每粒的平均重 量 – 判断棉花质量：纤维的平均长度，纤维长度与平均长 度的偏离程度。平均长度越长，偏离程度越小, 质量越 好 – 药品分子体内停留的平均时间(一阶矩)及其偏离程度 (二阶矩)
非房室模型不受经典房室模型的限制，适 用于任何房室，而且不论何种给药途径。 虽然统计矩的公式推导依旧非常复杂(已经 有专家完成了这些工作)，但是公式的使用 和经典房室模型相比简单得多。 Perl and Samuel在1969首次用统计矩方 法描述了胆固醇的药动学特征。
非房室模型的特点
MRT(Mean Residence Time) 平均驻留时间
– 一阶原点矩
Baidu Nhomakorabea
VRT(Variance of mean Residence Time)
– 平均驻留时间方差，二阶中心矩，很少用
计算方法如下：
MRT
代表药物分子在体内的平均驻留时间，VRT 为分子驻留时间的方差。 较高阶的矩，由于计算误差较大，结果难 以肯定， 所以二阶矩VRT应用很少。
8
8
X
C le
10 12 14
ng/m vel ( L)
3.收敛精度的选取 4.初值选择和拟合取值范围问题 5.权重系数的影响 excel
房室模型拟合的不确定性
1.同一个血浓数据,各软件进行房室模型拟合， 结果并不完全相同. 2.初值对结果影响很大. 3.步长,精度,迭代次数也有影响. 4.数据越不典型,差别越大. 5.房室数越多,差别越大.
Dose = 1 mg MW = 300 daltons 分子数目 =(10-3 g/300) x (6.023 x 1023) =~2 x 1018个分子
以静脉给药为例，瞬间给药，评估分子在 体内停留的时间(residence time) 可以采用 统计矩的概念 Mean residence time: 所有分子在体内停 留的平均时间
1000
100
10 0
1000 800 600 400 200 0 0 20 40 60
20
40
60
房室模型的适用前提
线性动力学特征。药物的吸收、消除、分 布等都要符合一级动力学特征。
– 快速均匀搅拌模型(iv给药0h浓度) – 一房室少见，二房室常见，三房室类似于内源 性物质
曲线拟合的影响因素
1、实验设计 2、样品浓度测定的准确性 3.收敛精度的选取 4.初值选择和拟合取值范围问题 5.权重系数的影响
1、实验设计
原则上以较少的采样，尽可能获取血药浓度经时 曲线的变化形态信息，如峰时间、峰浓度、拐点、 变化趋势等。 在曲线变化大的地方，应多采样，在曲线变化小 的范围内，则少采样。 但是，由于个体差异以及其他因素的存在，可能 药时曲线的拐点等位置不一样，所以只能尽量做 到符合以上原则。 另外经验证明，对于m个参数的模型，采样点个 数n至少为2m+1，例如二房室口服有5个待定参 数，测11个点以上比较可靠。
Blood Drug Concentration (mg/L)
Area 1 Area 2 末端C* t*
Time
AUC的计算
在通常单剂量给药的药物动力学研究中， 血药浓度只能观察至某一个时间t*。 计算0-∞时间内的血药浓度-时间曲线下面 积AUC时可划分为两个阶段，从0-t*时间曲 线下的面积可用梯形法计算，再把t*-∞时 间内曲线下面积与这块面积相加起来。所 以
1、AUC
定义
– 给药以后，血药浓度的经时过程可以看成随机 分布曲线，不管何种给药途径或何种房室模型， 其零阶矩(普通的零阶矩的定义不同，未经标准 化 )AUC（Area Under Curve）定义如下
t
0.1 0.2 0.3 0.4 0.5
0.4roba
ay by D
335
0.5 0.6
a Prob
.0 0.1 0.2
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0.0 0.3
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6
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X
2、样品浓度测定的准确性
对于生物样品检测，高、中浓度的检测相 对误差必须在±15%以内，低浓度必须在 20%以内。
第三章 非房室模型的统计矩方 法
药代中心 杨劲
非房室模型
非房室模型以概率论和数理统计学的统计 矩(Statistical Moment)方法为理论基础， 主要包括数学期望、方差等概念，反映了 随机变量的数字特征。
房室模型的缺陷
房室模型划分具有相对性
– 当实验数据比较准确和充分时，药物在体内分 布的较小的速度差异区分开来，从而可以将体 内分成更多的房室 – 当实验数据比较少或者误差较大时，药物在体 内的速度差异就无法区分，只能将机体分成较 少的房室或就单一的中央室。
tn
1 2 (C n 1 C n )(t n t n 1 )
线性梯形计算法则
• 优点：
– 计算简单
• 缺点
– 假设两点之间直线连接 – 如果曲线弯曲严重，取 样点少，估计偏差严重 – 曲线上升段，面积低 估；曲线下降段，面积 高估
药时曲线的尾端一般符合单指数消除：
则：
2、MRT和VRT
线性梯形计算法则 (Linear Trapezoidal Method)
时间由0~t*的曲线下面积用线性梯形法则求出
C Concentration
1
C
2
Area t 1 2 (t 2 t1 )(C1 C 2 )
1
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t Time
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1 Area 0 1 ( C C )( t t ) 1 2 2 1 2 2 (C 2 C3 )(t3 t 2 ) ...
所有的模型都是错误的，但有些是有用的 不确定是令人不舒服的，但确定是可笑的
利用分布函数描述随机变量
实际应用中, 有时并不需要知道分布函数的具体细 节，只需知道随机变量的某些特征：
– 评定企业经营能力：企业人均赢利水平 – 比较水稻品种优劣：稻穗的平均粒数及每粒的平均重 量 – 判断棉花质量：纤维的平均长度，纤维长度与平均长 度的偏离程度。平均长度越长，偏离程度越小, 质量越 好 – 药品分子体内停留的平均时间(一阶矩)及其偏离程度 (二阶矩)
非房室模型不受经典房室模型的限制，适 用于任何房室，而且不论何种给药途径。 虽然统计矩的公式推导依旧非常复杂(已经 有专家完成了这些工作)，但是公式的使用 和经典房室模型相比简单得多。 Perl and Samuel在1969首次用统计矩方 法描述了胆固醇的药动学特征。
非房室模型的特点
MRT(Mean Residence Time) 平均驻留时间
– 一阶原点矩
Baidu Nhomakorabea
VRT(Variance of mean Residence Time)
– 平均驻留时间方差，二阶中心矩，很少用
计算方法如下：
MRT
代表药物分子在体内的平均驻留时间，VRT 为分子驻留时间的方差。 较高阶的矩，由于计算误差较大，结果难 以肯定， 所以二阶矩VRT应用很少。
8
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X
C le
10 12 14
ng/m vel ( L)
3.收敛精度的选取 4.初值选择和拟合取值范围问题 5.权重系数的影响 excel
房室模型拟合的不确定性
1.同一个血浓数据,各软件进行房室模型拟合， 结果并不完全相同. 2.初值对结果影响很大. 3.步长,精度,迭代次数也有影响. 4.数据越不典型,差别越大. 5.房室数越多,差别越大.
Dose = 1 mg MW = 300 daltons 分子数目 =(10-3 g/300) x (6.023 x 1023) =~2 x 1018个分子
以静脉给药为例，瞬间给药，评估分子在 体内停留的时间(residence time) 可以采用 统计矩的概念 Mean residence time: 所有分子在体内停 留的平均时间
1000
100
10 0
1000 800 600 400 200 0 0 20 40 60
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房室模型的适用前提
线性动力学特征。药物的吸收、消除、分 布等都要符合一级动力学特征。
– 快速均匀搅拌模型(iv给药0h浓度) – 一房室少见，二房室常见，三房室类似于内源 性物质
曲线拟合的影响因素
1、实验设计 2、样品浓度测定的准确性 3.收敛精度的选取 4.初值选择和拟合取值范围问题 5.权重系数的影响
1、实验设计
原则上以较少的采样，尽可能获取血药浓度经时 曲线的变化形态信息，如峰时间、峰浓度、拐点、 变化趋势等。 在曲线变化大的地方，应多采样，在曲线变化小 的范围内，则少采样。 但是，由于个体差异以及其他因素的存在，可能 药时曲线的拐点等位置不一样，所以只能尽量做 到符合以上原则。 另外经验证明，对于m个参数的模型，采样点个 数n至少为2m+1，例如二房室口服有5个待定参 数，测11个点以上比较可靠。
Blood Drug Concentration (mg/L)
Area 1 Area 2 末端C* t*
Time
AUC的计算
在通常单剂量给药的药物动力学研究中， 血药浓度只能观察至某一个时间t*。 计算0-∞时间内的血药浓度-时间曲线下面 积AUC时可划分为两个阶段，从0-t*时间曲 线下的面积可用梯形法计算，再把t*-∞时 间内曲线下面积与这块面积相加起来。所 以