冻干粉针剂车间培养基模拟灌装验证方案

冻干粉针剂车间培养基模拟灌装验证

编订人＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿编订日期＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿

会签

批准人＿＿＿＿＿＿＿＿批准日期＿＿＿＿＿＿＿＿＿

目的：建立一个冻干粉针培养基模拟灌装工艺再验证方案，以规范冻干粉针车间培养基模拟灌装工艺验证工作，证明所生产的无菌产品可以在规定的环境、工艺和操作下能有效防止微生物污染，同时确定无菌灌装室内允许的最多人员数量，使生产的注射剂符合产品质量标准，尤其符合无菌标准要求。

范围：冻干粉针生产线无菌工艺的验证。

责任：设备工程管理部经理、质量管理部经理、质控主管、质保主管

内容：

1.概述

培养基模拟灌装是在与实际生产相同的工艺条件和操作方法下，模拟灌装经除菌过滤的胰酪胨大豆胨肉汤培养基适量到抗生素瓶中，压塞后，在3~6℃条件下冻干，轧盖后，按规定条件进行培养，以确认无菌灌装工艺的可靠性。在此验证之前,空气系统、水处理系统、灭菌系统等验证工作均已完成。

2.验证目的

通过培养基模拟灌装试验证明，在无菌灌装过程中所采用的各种方法和规程，可使微生物污染的水平达到可接受的合格标准的能力，并提供保证所生产产品的无菌性的置信度达到可接受的合格标准的证据。对整个无菌灌装过程进行验证试验，根据验证结果来评估生产线正常运转时对微生物控制的状况，判断生产过程的可靠性，利用培养基模拟灌装试验来证明，在正常状态下，生产过程是可靠的，满足当产品污染的概率为0.10%时，无菌性的可信限为95%的要求。

验证过程应严格按照本方案规定的内容进行，若因特殊原因确需变更时，应填写验证方案变更申请及批准书，报验证领导小组批准。

3. 验证分工

3.1验证小组

3.1.1负责验证方案的审批。

3.1.2负责验证的协调工作，以保证本验证方案规定项目的顺利实施。

3.1.3负责验证数据及结果的审核。

3.1.4负责验证报告的审批。

3.1.5负责发放验证证书。

3.1.6负责再验证周期的确认。

3.2设备工程部

3.2.1负责组织验证所需厂房、设施、设备、仪器的验证。

3.2.2负责仪器、仪表、量具等的校正。

3.2.3负责设备的维护保养。

3.3 质量管理部

3.3.1负责拟订验证方案

3.3.2负责取样及对样品的检验。

3.3.3负责收集各项验证、试验记录，并对试验结果进行分析后，填写验证报告，报验证小组批准。

3.4冻干粉针剂车间

3.4.1负责验证方案的实施。

3.4.2负责设备的操作。

4.验证实施的必要条件

4.1系统保证要求：培养基模拟灌装验证实施之前，必须完成以下验证实验：

4.1.1公用工程：⑴空气净化系统验证⑵纯化水系统验证⑶注射用水及纯蒸汽系统验证（4）压缩空气系统验证

4.1.2灭菌系统：⑴干热灭菌验证⑵湿热灭菌验证⑶臭氧灭菌验证

4.1.3无菌环境保持系统验证：灌装区域、环境内无微生物污染。

4.1.4设备验证及设备清洁验证：相关设备验证及设备清洁验证全部完成且符合要求。

4.2 使用的主要设备

4.3使用的物料准备（依据模拟灌装的批量核定下述材料数量）

4.3.1 生产批量的确定：

4.3.2 使用的物料信息

4.4 验证所需文件

《配剂称量岗位操作规程》、《配剂岗位稀配操作规程》、《灌封岗位操作规程》、《洁净区沉降菌

落测定操作规程》、《进入洁净区的物料清洁操作规程》、《培养基配制操作规程》、《冻干粉针剂车间监控管理规程》

4.5模拟灌装过程操作规程及操作人员控制

4.5.1所有参加模拟试验的操作人员均应经过GMP、无菌操作、无菌更衣程序技术等相关知识的培训并经考核合格。

4.5.2参加模拟试验的操作人员数及人员构成应严格控制，非规定的验证小组成员严禁在模拟试验过程中进入模拟试验现场，模拟试验现场人员数不得超过5人，人员的进入及退出应严格执行标准操作程序，减少不必要的人员进入及进退出次数。

4.5.3 模拟灌装试验中使用的抗生素瓶和胶塞的清洗、灭菌；设备的清洗、消毒；与产品接触的灌装设备部件的清洗、灭菌；灌装过程必须遵循与实际生产操作相同的标准操作规程。

4.5.4 在培养基灌装设计中，工艺条件的选择应选取合理的“最差条件”，用最差条件来对工艺流程、设备和整个系统进行挑战。最差条件如下：

4.5.4.1 在准备阶段将物料、灌装部件和待灌装的容器按照工艺要求在无菌条件下保存到被允许的最长时间，

4.5.4.2 培养基在灌装前保存在储罐中的时间挑战至最长工艺允许时间，

4.5.4.3 灌装时在关键区域保留最多的人员，

4.5.4.4 用促生长的培养基来代替实际生产时要灌装的物料，

4.5.4.5 灌装机灌装速度保持略低于生产时灌装速度（根据全批量的操作时间而定），

4.5.4.6 每个容器灌装培养基的量不需要和实际生产时完全一样。可以根据容器大小来确定灌装量，但必须保证灌装后将容器来回翻转，培养基可以完全接触到容器和密封件内表面，

4.5.4.7 漏液：

4.5.4.8 倒瓶的处理：

4.5.4.9 故障维修：

4.5.4.10 生产活动频率最高：

5.验证内容及记录

5.1相关物料的预处理

5.1.1胰酪胨大豆胨肉汤培养基的准备

每批灌装应≥5000瓶，按每瓶灌装胰酪胨大豆胨肉汤培养基2.5ml计，除去损耗，约需胰酪胨大豆胨肉汤培养基粉末0.6Kg（配置成20L）。三批共需培养基粉末1.8Kg。

5.1.2抗生素瓶的清洗灭菌

5.1.2.1超声波清洗后，310℃，≥10分钟干热灭菌。灭菌后做无菌检查，应符合规定。