脑胶质瘤发病机制及治疗中的新进展

脑胶质瘤发病机制及治疗中的新进展摘要胶质瘤约占所有中枢神经系统（central nervous systems，CNS）肿瘤的 50%。

根据世界卫生组织（World Health Organization，WHO）的分类标准，胶质瘤的病理分级可分为I-IV 级；从组织形态学角度胶质瘤可分为星形细胞瘤、室管膜瘤、少突胶质细胞瘤等。

手术切除是胶质瘤治疗的重要治疗手段之一，也是胶质瘤明确诊断、改善症状以及延长胶质瘤患者生存期的重要措施。

关键词：脑胶质瘤；转录因子；免疫治疗截至目前，研究已经证明长链非编码RNA的表达失调与胶质瘤的发生发展有关，其中一些被认为可能是胶质瘤的重要的潜在的早期诊断、预后评估和治疗的潜在靶点。

例如，Chen等通过对公共数据集的分析，发现N6-甲基腺苷相关的长链非编码RNA可以作为低级别胶质瘤患者预后评估的生物标记物，长链非编码RNA MAGI2-AS3（MAGI2 antisense RNA 3）在胶质瘤组织中低表达，且与胶质瘤的病理分级以及卡诺夫斯基量表（Karnofsky performance scale，KPS）评分之间存在直接相关性，且MAGI2-AS3表达水平低的胶质瘤患者的总生存率低于MAGI2-AS3表达水平高的患者[1]；Ghasemi等研究发现，与正常对照相比，胶质瘤患者来源的血清中长链非编码RNA HOTAIR（HOX transcript antisense RNA）表达升高且具有诊断特异性，可作为胶质瘤早期诊断的生物标志物[2]。

MiRNAs是一类长度为17-22个核苷酸的非编码RNA分子，通过抑制信使RNA翻译或者切割信使RNA来调控转录后基因的表达过程[3]。

Chen等用RNase A酶消化处理miRNAs后发现超过一半的miRNAs在RNase A酶消化处理三小时后仍能保持结构完整[3]。

循环miRNAs在煮沸、低或高pH值和延长储存时间等恶劣条件下仍保持结构稳定。

与信使RNA相比，循环中的成熟miRNAs在血浆和细胞培养液中是非常稳定的。

从临床诊断的角度来看，miRNAs的高稳定性是一个巨大的优势，该优势决定miRNAs可以从包括痰、血浆和血清在内的临床标本中有效分离。

综上所述，这些结果表明，miRNAs具有许多理想的生物标志物的特征，尤其是其固有的稳定性。

目前，已经有很多报道称，miRNAs作为血清生物标志物在肿瘤的诊断和靶向治疗中也发挥重要作用。

比如， Ghasemi等报道miR-205是在胶质瘤中扮演抑癌基因的角色，具备作为胶质瘤诊断标志物和治疗靶点的潜力[4]。

越来越多的研究表明血清或血浆中的循环miRNAs可以作为肿瘤和其它疾病监测、鉴定以及分级的潜在生物标记物。

例如，Roth等证实外周血中的一些特殊miRNAs可以作为胶质瘤的生物标记物[5]。

替莫唑胺是一种DNA烷化剂，作为胶质瘤的一线化疗药物，TMZ能够诱导胶质瘤细胞的DNA损伤并破坏DNA修复系统的活性，从而增加TMZ的细胞毒性并引起胶质瘤细胞发生凋亡。

O6-甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶（O-6-methylguanine-DNA methyltransferase，MGMT）能够修复细胞的毒性基团，是胶质瘤患者对TMZ化疗产生抵抗的重要原因。

影响MGMT表达和激活的信号通路则是TMZ化疗抵抗的胶质瘤患者预后不良的主要原因。

LncRNA FoxD2-AS1在胶质瘤组织中显著增高，并与胶质瘤患者预后不良相关，尤其是与TMZ诱导的药物反应相关。

FoxD2-AS1能够抑制MGMT启动子发生甲基化，从而增强胶质瘤细胞对TMZ的抵抗能力。

在复发型胶质瘤中，lncRNA TALC可作为miR-20b-3p的分子海绵，并通过调节c-Met导致MGMT的表达上调，从而增强胶质瘤细胞对TMZ的耐药性[6]。

Zhang等人研究发现，与TMZ敏感组织相比，对TMZ耐药的胶质瘤组织中lncRNA SET结合因子2反义RNA 1（SBF2 antisense RNA 1，SBF2-AS1）的表达显著上调，表明SBF2-AS1与胶质瘤对TMZ的耐药密切相关[7]。

作者还提出，对TMZ抵抗的胶质瘤细胞可以分泌富含lncRNA SBF2-AS1的外泌体，这些外泌体可以将lncRNA SBF2-AS1运载至TMZ敏感的胶质瘤细胞中，进而促进胶质瘤的整体耐药性。

机制方面，SBF2-AS1可以以分子海绵的形式下调 miR-151a-3p，进而上调X射线修复交叉互补蛋白4（X-ray repair cross complementing 4，XRCC4）的表达并促进TMZ诱导的DNA损伤的修复[8]。

另一项研究表明，与正常星形胶质细胞相比，一些胶质瘤细胞系中 lncRNA UCA1的表达上调，并且UCA1过表达增加了胶质瘤细胞系中顺铂和TMZ的IC50，这些结果表明，UCA1与胶质瘤对这几种抗肿瘤药物的化疗术后抗性密切相关。

此外，miR-10a的表达可能有助于诱导胶质瘤细胞对TMZ的抵抗。

另一项研究发现，miR-10a能够被lncRNA RP11-838N2.4吸附，RP11-838N2.4的过表达增加了胶质瘤细胞对TMZ的敏感性[9]。

LncRNAAC003092.1也可以吸附miR-195，导致组织因子通路抑制剂 2（tissue factorpathway inhibitor 2，TFPI2）的表达增加，而TPFI2则能够引起TMZ诱导的细胞凋亡[10]。

据报道，lncRNA P73反义RNA 1T（TP73 antisense RNA 1，TP73-AS1）在胶质瘤基因表达的表观遗传调控中发挥关键作用，且其与胶质瘤干细胞干性的相关性受到极大关注[11]。

深入研究发现，lncRNA TP73-AS1不仅与核苷和蛋白质的代谢呈正相关，而且可以通过诱导醛脱氢酶1家族成员A1（aldehyde dehydrogenase 1 family member A1，ALDH1A1）的表达来促进胶质瘤细胞对TMZ的耐药性。

LncRNA SOX2OT（SOX2 overlapping transcript）也是胶质瘤中的表观遗传调节因子，能够与ALKB同源物5（alkB homolog 5, RNA demethylase，ALKBH5）的去甲基化酶结合，使SOX2转录本去甲基化并促进致癌基因SOX2的表达，该过程与胶质瘤细胞的活力和细胞凋亡调控密切相关。

LncRNA SOX2OT通过诱导SOX2的表达来提高胶质瘤细胞对TMZ的耐药性，这与高表达SOX2OT的胶质瘤患者的预后不佳有关[12]。

LncRNAs对miRNAs表达的调节可调控胶质瘤细胞对化疗药物的耐药性，选择合适的药物类型和药物内化量对于化疗至关重要，因此，了解特定lncRNA的作用和潜在分子机制将有助于临床治疗策略的制订。

此外，建立靶向这些lncRNAs的策略可以为TMZ耐药的胶质瘤患者提供优化替代选择。

胶质瘤在手术切除后常规施行TMZ化疗和放射治疗。

最近研究已证明，放射疗法、质子束疗法和放射免疫疗法可提高胶质瘤的治疗效果并减轻副作用；然而，接受放射治疗的胶质瘤患者可能会出现不良反应，尤其是在调整照射策略后，不良反应的发生率和严重程度显著提升，因此，放射敏感性评估将有可能提高放射治疗效果并减轻有害的副作用。

LncRNAs可以通过调节多种细胞生物学进程影响细胞对放射的抵抗能力，包括DNA损伤、细胞凋亡、EMT和多种信号通路活性等。

例如，LncRNA XIST可以抑制miR-329-3p的表达，而miR-329-3p的下调会导致cAMP 反应元件结合蛋白1（cAMP responsive element binding protein 1，CREB1）的上调表达，在促进胶质瘤细胞增殖的同时诱导胶质瘤患者对放射治疗的抵抗。

LncRNA HLA复合物P5（HLA complex P5，HCP5）的表达与胶质瘤恶性程度呈正相关，敲低HCP5的表达能够促进胶质瘤细胞的凋亡并提高其对放射治疗的敏感性。

LncRNA TPTEP1（TPTE pseudogene 1）已被证明在胶质瘤进展中扮演抑癌基因的角色，高表达TPTEP1的胶质瘤患者的总体存活率显著提升。

下调TPTEP1导致被吸附的miR-106a-5p减少，而miR-106a-5p的上调增加了胶质瘤细胞的干性以及对放射治疗的抗性。

对167例低级别胶质瘤患者放疗后的荟萃分析发现，有8个lncRNA（LINC01447、AC004832.1、AC020659.1、AC087241.4、AC092343.1、AL157831.2、DISC1FP1和FAM30A）通过信使RNA依赖性方式调控胶质瘤对放射治疗的敏感性。

参考文献[1]Chen X, Zhou C, Wang CC and Zhao Y. Predicting potential small molecule-miRNA associations based on bounded nuclear norm regularization. Brief Bioinform 2021; 22(6):bbab328.[2]Ghasemi A and Fallah S. Epigenetic Modification of MicroRNA-205 and its Association with Glioblastoma Multiform. Clin Lab 2017; 63: 1079-1088.[3]Das S, Extracellular RNACC, Ansel KM, Bitzer M, Breakefield XO, Charest A, Galas DJ, Gerstein MB, Gupta M, Milosavljevic A, McManus MT, Patel T, Raffai RL, Rozowsky J, Roth ME, Saugstad JA, Van Keuren-Jensen K, Weaver AM and Laurent LC. The Extracellular RNA Communication Consortium: Establishing Foundational Knowledge and Technologies for Extracellular RNA Research. Cell 2019; 177: 231-242.[4]Yamashita S, Lin I, Oka C, Kumazoe M, Komatsu S, Murata M, Kamachi S and Tachibana H. Soy isoflavone metabolite equol inhibits cancer cell proliferation in a PAP associated domain containing 5-dependent and an estrogen receptor-independent manner. J Nutr Biochem 2022; 100: 108910.[5]Hong H, Zhu H, Zhao S, Wang K, Zhang N, Tian Y, Li Y, Wang Y,Lv X, Wei T, Liu Y, Fan S, Liu Y, Li Y, Cai A, Jin S, Qin Q and Li H. The novel circCLK3/miR-320a/FoxM1 axis promotes cervical cancer progression. Cell Death Dis 2019; 10: 950.[6]Zhou J, Wang Y, Zhang L, Chen Q, Zhu X, Jiang P, Jiang N, Zhao W and Li B. Engineered Exosomes-Mediated Transfer of hsa-miR-320a Overcomes Chemoresistance in Cervical Cancer Cells via Targeting MCL1. Front Pharmacol 2022; 13: 883445.[7]Yu H, Zheng J, Liu X, Xue Y, Shen S, Zhao L, Li Z and Liu Y. Transcription Factor NFAT5 Promotes Glioblastoma Cell-driven Angiogenesis via SBF2-AS1/miR-338-3p-Mediated EGFL7 Expression Change. Front Mol Neurosci 2017; 10: 301.[8]Lebel AA, Kisembo MV, Soucy MN, Hebert MPA, Morin PJ and Boudreau LH. Molecular characterization of the anticancer properties associated with bee venom and its components in glioblastoma multiforme. Chem Biol Interact 2021; 347: 109622.[9]Xu N, Liu B, Lian C, Doycheva DM, Fu Z, Liu Y, Zhou J, He Z, Yang Z, Huang Q, Zeng H and Guo H. Long noncoding RNA AC003092.1 promotes temozolomide chemosensitivity through miR-195/TFPI-2signaling modulation in glioblastoma. Cell Death Dis 2018; 9: 1139.[10]Mazor G, Levin L, Picard D, Ahmadov U, Caren H, Borkhardt A, Reifenberger G, Leprivier G, Remke M and Rotblat B. The lncRNA TP73-AS1 is linked to aggressiveness in glioblastoma and promotes temozolomide resistance in glioblastoma cancer stem cells. Cell Death Dis 2019; 10: 246.[11]Wang H, Hu Q, Tong Y, Li S, Chen M, Wang B and Li H. LncRNA SOX2-OT regulates miR-192-5p/RAB2A axis and ERK pathway to promote glioblastoma cell growth. Cell Cycle 2021; 20: 2010-2020.[12]Tang T, Wang LX, Yang ML and Zhang RM. lncRNA TPTEP1 inhibits stemness and radioresistance of glioma through miR106a5pmediated P38 MAPK signaling. Mol Med Rep 2020; 22: 4857-4867.基金项目 2021南通市卫生健康委科研课题面上项目B 立项编号：MB2021086通信作者张鹏，E-mail：*****************.cn。