脑胶质瘤发病机制及治疗中的新进展

脑胶质瘤发病机制及治疗中的新进展

摘要胶质瘤约占所有中枢神经系统（central nervous systems，CNS）肿

瘤的 50%。根据世界卫生组织（World Health Organization，WHO）的分类标准，胶质瘤的病理分级可分为I-IV 级；从组织形态学角度胶质瘤可分为星形细胞瘤、室管膜瘤、少突胶质细胞瘤等。手术切除是胶质瘤治疗的重要治疗手段之一，也

是胶质瘤明确诊断、改善症状以及延长胶质瘤患者生存期的重要措施。

关键词：脑胶质瘤；转录因子；免疫治疗

截至目前，研究已经证明长链非编码RNA的表达失调与胶质瘤的发生发展有关，其中一些被认为可能是胶质瘤的重要的潜在的早期诊断、预后评估和治疗的

潜在靶点。例如，Chen等通过对公共数据集的分析，发现N6-甲基腺苷相关的长

链非编码RNA可以作为低级别胶质瘤患者预后评估的生物标记物，长链非编码RNA MAGI2-AS3（MAGI2 antisense RNA 3）在胶质瘤组织中低表达，且与胶质瘤

的病理分级以及卡诺夫斯基量表（Karnofsky performance scale，KPS）评分之

间存在直接相关性，且MAGI2-AS3表达水平低的胶质瘤患者的总生存率低于

MAGI2-AS3表达水平高的患者[1]；Ghasemi等研究发现，与正常对照相比，胶质

瘤患者来源的血清中长链非编码RNA HOTAIR（HOX transcript antisense RNA）

表达升高且具有诊断特异性，可作为胶质瘤早期诊断的生物标志物[2]。

MiRNAs是一类长度为17-22个核苷酸的非编码RNA分子，通过抑制信使RNA

翻译或者切割信使RNA来调控转录后基因的表达过程[3]。 Chen等用RNase A酶

消化处理miRNAs后发现超过一半的miRNAs在RNase A酶消化处理三小时后仍能

保持结构完整[3]。循环miRNAs在煮沸、低或高pH值和延长储存时间等恶劣条

件下仍保持结构稳定。与信使RNA相比，循环中的成熟miRNAs在血浆和细胞培

养液中是非常稳定的。从临床诊断的角度来看，miRNAs的高稳定性是一个巨大的

优势，该优势决定miRNAs可以从包括痰、血浆和血清在内的临床标本中有效分离。综上所述，这些结果表明，miRNAs具有许多理想的生物标志物的特征，尤其

是其固有的稳定性。目前，已经有很多报道称，miRNAs作为血清生物标志物在肿

瘤的诊断和靶向治疗中也发挥重要作用。比如， Ghasemi等报道miR-205是在胶

质瘤中扮演抑癌基因的角色，具备作为胶质瘤诊断标志物和治疗靶点的潜力[4]。越来越多的研究表明血清或血浆中的循环miRNAs可以作为肿瘤和其它疾病监测、鉴定以及分级的潜在生物标记物。例如，Roth等证实外周血中的一些特殊

miRNAs可以作为胶质瘤的生物标记物[5]。

替莫唑胺是一种DNA烷化剂，作为胶质瘤的一线化疗药物，TMZ能够诱导胶

质瘤细胞的DNA损伤并破坏DNA修复系统的活性，从而增加TMZ的细胞毒性并引

起胶质瘤细胞发生凋亡。O6-甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶（O-6-methylguanine-DNA methyltransferase，MGMT）能够修复细胞的毒性基团，是胶质瘤患者对TMZ

化疗产生抵抗的重要原因。影响MGMT表达和激活的信号通路则是TMZ化疗抵抗

的胶质瘤患者预后不良的主要原因。LncRNA FoxD2-AS1在胶质瘤组织中显著增高，并与胶质瘤患者预后不良相关，尤其是与TMZ诱导的药物反应相关。FoxD2-AS1

能够抑制MGMT启动子发生甲基化，从而增强胶质瘤细胞对TMZ的抵抗能力。在

复发型胶质瘤中，lncRNA TALC可作为miR-20b-3p的分子海绵，并通过调节c-Met导致MGMT的表达上调，从而增强胶质瘤细胞对TMZ的耐药性[6]。Zhang等

人研究发现，与TMZ敏感组织相比，对TMZ耐药的胶质瘤组织中lncRNA SET结

合因子2反义RNA 1（SBF2 antisense RNA 1，SBF2-AS1）的表达显著上调，表

明SBF2-AS1与胶质瘤对TMZ的耐药密切相关[7]。作者还提出，对TMZ抵抗的胶

质瘤细胞可以分泌富含lncRNA SBF2-AS1的外泌体，这些外泌体可以将lncRNA SBF2-AS1运载至TMZ敏感的胶质瘤细胞中，进而促进胶质瘤的整体耐药性。机制

方面，SBF2-AS1可以以分子海绵的形式下调 miR-151a-3p，进而上调X射线修复

交叉互补蛋白4（X-ray repair cross complementing 4，XRCC4）的表达并促进TMZ诱导的DNA损伤的修复[8]。另一项研究表明，与正常星形胶质细胞相比，一

些胶质瘤细胞系中 lncRNA UCA1的表达上调，并且UCA1过表达增加了胶质瘤细

胞系中顺铂和TMZ的IC50，这些结果表明，UCA1与胶质瘤对这几种抗肿瘤药物

的化疗术后抗性密切相关。此外，miR-10a的表达可能有助于诱导胶质瘤细胞对TMZ的抵抗。另一项研究发现，miR-10a能够被lncRNA RP11-838N2.4吸附，

RP11-838N2.4的过表达增加了胶质瘤细胞对TMZ的敏感性[9]。LncRNA

AC003092.1也可以吸附miR-195，导致组织因子通路抑制剂 2（tissue factor

pathway inhibitor 2，TFPI2）的表达增加，而TPFI2则能够引起TMZ诱导的细

胞凋亡[10]。据报道，lncRNA P73反义RNA 1T（TP73 antisense RNA 1，TP73-AS1）在胶质瘤基因表达的表观遗传调控中发挥关键作用，且其与胶质瘤干细胞

干性的相关性受到极大关注[11]。深入研究发现，lncRNA TP73-AS1不仅与核苷

和蛋白质的代谢呈正相关，而且可以通过诱导醛脱氢酶1家族成员A1（aldehyde dehydrogenase 1 family member A1，ALDH1A1）的表达来促进胶质瘤细胞对TMZ

的耐药性。LncRNA SOX2OT（SOX2 overlapping transcript）也是胶质瘤中的表

观遗传调节因子，能够与ALKB同源物5（alkB homolog 5, RNA demethylase，ALKBH5）的去甲基化酶结合，使SOX2转录本去甲基化并促进致癌基因SOX2的表达，该过程与胶质瘤细胞的活力和细胞凋亡调控密切相关。LncRNA SOX2OT通过

诱导SOX2的表达来提高胶质瘤细胞对TMZ的耐药性，这与高表达SOX2OT的胶质

瘤患者的预后不佳有关[12]。LncRNAs对miRNAs表达的调节可调控胶质瘤细胞对

化疗药物的耐药性，选择合适的药物类型和药物内化量对于化疗至关重要，因此，了解特定lncRNA的作用和潜在分子机制将有助于临床治疗策略的制订。此外，

建立靶向这些lncRNAs的策略可以为TMZ耐药的胶质瘤患者提供优化替代选择。

胶质瘤在手术切除后常规施行TMZ化疗和放射治疗。最近研究已证明，放射

疗法、质子束疗法和放射免疫疗法可提高胶质瘤的治疗效果并减轻副作用；然而，接受放射治疗的胶质瘤患者可能会出现不良反应，尤其是在调整照射策略后，不

良反应的发生率和严重程度显著提升，因此，放射敏感性评估将有可能提高放射

治疗效果并减轻有害的副作用。LncRNAs可以通过调节多种细胞生物学进程影响

细胞对放射的抵抗能力，包括DNA损伤、细胞凋亡、EMT和多种信号通路活性等。例如，LncRNA XIST可以抑制miR-329-3p的表达，而miR-329-3p的下调会导致cAMP 反应元件结合蛋白1（cAMP responsive element binding protein 1，CREB1）的上调表达，在促进胶质瘤细胞增殖的同时诱导胶质瘤患者对放射治疗

的抵抗。LncRNA HLA复合物P5（HLA complex P5，HCP5）的表达与胶质瘤恶性

程度呈正相关，敲低HCP5的表达能够促进胶质瘤细胞的凋亡并提高其对放射治

疗的敏感性。LncRNA TPTEP1（TPTE pseudogene 1）已被证明在胶质瘤进展中扮

演抑癌基因的角色，高表达TPTEP1的胶质瘤患者的总体存活率显著提升。下调TPTEP1导致被吸附的miR-106a-5p减少，而miR-106a-5p的上调增加了胶质瘤细