第 十六 章 胃肠道间质瘤

第 章 胃肠道间质瘤（Gastrointestinal stromal tumor，GIST）

概述 胃肠道间质瘤为起源于胃肠道间质组织的肿瘤，占胃肠道恶性肿瘤的0.1%~3%。约占全部软组织肿瘤的5%。其发病率据美国估计为2/10万。发病年龄平均58岁（60~80），性别无多大差别，或男略多于女。虽然本病不十分常见，但其某些特性却具重要临床价值。以往GIST都被诊断为平滑肌瘤或平滑肌肉瘤，但通过免疫组化研究发现，这类肿瘤没有或很少有平滑肌抗原（SMA）和表示神经组织的S-100蛋白表达。现已证明它系来源于调节胃肠道平滑肌节律性收缩运动的Cajal细胞。经过超微结构观察和免疫组化分析，GIST细胞和间质Cajal细胞十分相似，其细胞膜上有一种分子量为145kd 的KIT蛋白，它是cKit癌基因的产物，为一种酪氨酸激酶（TK）受体。受体的配体为干细胞因子（Stem cell factor）或称为Steel因子。虽然KIT在GIST发病原因中占有主导地位，但还有其它一些因素的参与。首先是与KIT结构十分相似的PDGF受体（PDGFRA）突变。
酪氨酸激酶受体KIT为跨膜蛋白，其功能为信号传递。正常情况下，受体与配体结合，形成二聚体，使受体活化，向下游传递信号，促使细胞增殖分裂。大约75%的GIST有位于细胞内近膜区的11号外显子突变，获能突变（Gain-of-function mutation）后的KIT不需要配体的参与，可自行活化，不断地传递信号，促使细胞不断增殖分裂，导致肿瘤产生。此外，膜外的9号外显子（15%）和13、17号外显子（＜10%）也可能发生突变。

病理 在胃肠道间质性肿瘤中间质瘤较为常见，约占85%以上，而真性的平滑肌瘤却较少见。 唯有食管是平滑肌瘤的好发部位，预后好而极少恶性。间质瘤可发生于胃肠道任何部位，但胃最常见，约占50％～60％，小肠占20％～30%，大肠占10％，5％发生于腹腔其它处；食管仅占5％。间质瘤约也可生长在胃肠道外如肠系膜、网膜、腹膜后、胆囊、膀胱。肿瘤大小不一，常有完整包膜，切面呈鱼肉状，极富细胞成分。当肿瘤长到一定体积时常发生坏死，此时极易破裂，瘤细胞在腹腔内广泛种植转移，形成无数子瘤。治疗困难。
光镜下可分为梭状细胞型（70％）、上皮样细胞型（20％）和混合细胞型（10％）。上皮样细胞型多见于胃，梭状细胞型多见于小肠。小肠的间质瘤有时呈副交感神经节细胞样改变，并含线团样纤维。免疫组化表明：95%的GIST细胞有KIT蛋白（CD-117）表达，而其他间质性肿瘤则无。因此，CD-117表达成为鉴别GIST和其他软组织肿瘤的重要标志。还有5％的病例病理形态怀疑为间质瘤但CD－117呈阴性，应进行KIT或PDGFRA的突变检测。具体方法可采用直接测序、PCR产物

长度分析以及高效液相色谱。一般认为，发生部位与预后有关，胃的较好，小肠最差。
临床表现 腹痛(20%～50％)、消化道出血（50％）和梗阻（10％～30％）为主要表现，约有20％无症状，个别患者以腹部肿块就诊。肿瘤生长速度不一，小的肿瘤常无症状，当肿瘤达到直径3cm以上时，即可发生坏死出血。由于症状的非特异性故常延误诊断，多数因出现并发症而就诊。小的肿瘤也可能在手术中被偶然发现。胃间质瘤多见于胃底部，其次在胃体，胃窦最少。这与胃癌的好发部位绝然不同。肿瘤向胃腔内或腔外生长，粘膜正常或有溃疡形成，此时可出现消化道出血。也正由于好发于胃底部，直到体积较大才出现出血症状。小肠的间质瘤多发生梗阻或下消化道出血。外生性肿瘤往往长到很大才出现症状。
诊断 胃镜是诊断胃间质瘤最可靠的方法，有经验的医生，根据肿瘤突出于胃腔，比较规则的隆起，中央有脐样的溃疡形成，可以作出较肯定的诊断。活检有时可在溃疡处取到肿瘤组织，但多数情况下仅取到粘膜，呈慢性炎症，不能做出正确的诊断。此时应结合胃镜所见，或再次活检，或加做超声内镜检查，或辅以钡餐检查，或行探查手术。术中可根据其部位及大体所见确定诊断。切勿以为仅是炎症而令患者回去观察。超声胃镜对胃间质瘤诊断很有帮助，可以看到胃壁结构的改变，还可以通过细针穿刺肿瘤细胞活检（EUS-FNAC），结合免疫组化诊断较为可靠。据东京日本国立癌研所报道171例，发生在胃的占84.8％，较小的间质瘤也常能通过胃镜诊断出来。小肠间质瘤诊断较难，依靠小肠镜可以发现，偶可通过钡餐发现。CT和MRI仅对较大的肿瘤有诊断价值。
如何鉴别间质瘤的良恶性？哪些情况下易发生转移？一直是困扰医生的问题。目前还是依靠肿瘤大小，镜下核分裂相多少来判断。但即使肿瘤＜2cm，核分裂＜5/50个高倍视野，也可发生转移。因此有的病理医生不得不使用“恶性潜质不肯定“的提法。有人认为：粘膜侵犯、肿瘤坏死和细胞丰富者常伴有恶性行为，但未得到公认。可以说，多数人不将间质瘤视为良性肿瘤，它是一种具有转移潜质的肿瘤。因此，即使肿瘤体积小，也应密切注意随访。
预后和随访 完全切除的病例，5年生存率约50％。肿瘤大小与预后密切相关，＞10cm的肿瘤5年生存率仅2％。10%~30%为高度恶性，极易向肝转移或腹膜种植播散。因此，总体说来，较大的肿瘤和生长在小肠的间质瘤、肿瘤自发性或医源性破裂、核分裂相＞5/50个高倍视野，都说明预后不佳。随访表明，大约50％的患者术后5年内肿瘤局部复发，如手术时肿瘤

已属晚期则复发率可高达95％以上。如果肿瘤在腹腔内局部复发或肝、肺转移则预后很差。生存期约9～16个月。但也见到极少数带瘤长期生存者。
对肿瘤>5cm、核分裂相>5个/50个高倍视野的高、中危患者，应每3～4个月CT检查一次，连续3年，以后6个月一次2年，以后每年一次。对<5cm、核分裂<5个/50个高倍视野的低危患者，CT检查可每6个月一次连续5年。CT上肿瘤体积缩小是表明治疗有效的一个方面，在增强扫描中肿瘤的密度降低（HU值下降），也是有效的一个标准。直肠肿瘤局部切除后可以每3个月通过直肠指检进行随访。
治疗 一旦确诊应及时手术，肿瘤多呈局部非浸润性生长，胃的肿瘤可行楔形切除，小肠的肿瘤可行肠段切除，2～3cm的切缘已足够，淋巴结转移不十分常见，不必常规行淋巴清扫。直肠间质瘤恶性程度高，5cm以内的可局部切除，＞5cm者如生长在直肠下端应行腹会阴联合切除，防止复发。由于肿瘤富于细胞成分，质地软而脆，极易破裂，术中应轻柔操作，防止医源性扩散。严禁穿刺肿瘤。除非肿瘤甚小（<2cm）且生长在壁内，不主张经腹腔镜手术。已有腹腔种植时，要尽可能切除种植的小瘤，试用腹腔化疗。肝转移灶如能切除时应同时或择期切除。不能切除时可用冷冻、射频消融治疗。复发病例可再次或多次开腹切除以减少肿瘤体积，个别病例可明显延长生存期。对已有转移的患者不要轻易放弃治疗。
化疗对间质瘤的效果不佳，有效率仅5％左右。这与其表达多药抗药基因（MDR-1）有关。可试用顺铂加蒽环类药物为主的联合化疗。放疗也不敏感。甲磺酸伊马替尼, 又名格列卫（Imatinib，Gleevec）通过阻断KIT酪氨酸激酶的活化而发挥作用，用药3～4周（有的1周）后90％的患者可取得客观有效或疾病稳定的治疗效果，症状显著改善。由于它在晚期间质瘤治疗中的突出疗效，使它成为分子靶向治疗实体瘤的一个典范。但2年后仅50％的患者能维持病情稳定，50％以上的患者在治疗过程中逐渐出现耐药。这可能由GIST的耐药细胞通过多种途径逃逸伊马替尼的控制，如继发性KIT基因突变或激活其它信号通道等。近来开发的一种新型的多靶点酪氨酸激酶抑制剂 Sunitinib (SU11248)，可作用于KIT、血小板源性生长因子（PDGF）受体、及血管内皮生长因子（VEGF）等，对85％以上的耐药GIST有效。针对耐药问题，目前又有许多新靶点或多靶点药物进入临床试验。
在对伊马替尼用药前后所作的基因突变分析中所发现，治疗前无一例检出有KIT基因或PDGF受体基因有一个以上的活化突变。治疗后44％的患者KIT基因有两个或更多的突变位点。研究还发现：KIT基因第11

外显子突变的患者对伊马替尼治疗效果好（有效率67％），但第9号外显子突变的患者则疗效不够好（有效率40%），但用Sunitinib疗效较好。因此，分子生物学检测可以用来预测伊马替尼的疗效。
伊马替尼的体内廓清率随用药时间延长而增加。当出现耐药时，增加剂量至600mg~800mg可提高疗效。停用伊马替尼的患者肿瘤会出现进展，这是因为肿瘤出现代谢“爆发”，而重新开始应用后肿瘤代谢仍未见降低，说明伊马替尼治疗不应间断。即使出现耐药，仍应持续治疗。
格列卫的不良反应不多见，未切除的肿瘤在用药后因出现坏死可发生消化道出血。其次为面部特别是眶周水肿（55％），可用利尿剂。疲乏（43％）、恶心（42％）、腹泻(42%)和皮疹。用药过程中为观察疗效，一般采取CT、MRI对可见的肿瘤病灶进行评估，为了早期了解伊马替尼的疗效可采用PET。CT-PET可显示肿瘤的代谢状况，当肿瘤体积虽未缩小，但生物活性大为降低（摄取18FDG的最大标准活性值，即SUV值下降），与临床症状缓解相一致，可以作为有效的指标。对有高危复发倾向的患者，可口服格列卫作为辅助治疗。但其效果如何尚在临床研究中。
预后和随访 完全切除的病例，5年生存率约50％。肿瘤大小与预后密切相关，＞10cm的肿瘤5年生存率仅2％。10%~30%为高度恶性，极易向肝转移或腹膜种植播散。因此，总体说来，较大的肿瘤和生长在小肠的间质瘤、肿瘤自发性或医源性破裂、核分裂相＞5/50个高倍视野，都说明预后不佳。随访表明，大约50％的患者术后5年内肿瘤局部复发，如手术时肿瘤已属晚期则复发率可高达95％以上。如果肿瘤在腹腔内局部复发或肝、肺转移则预后很差。生存期约9～16个月。但也见到极少数带瘤长期生存者。
对肿瘤>5cm、核分裂相>5个/50个高倍视野的高、中危患者，应每3～4个月CT检查一次，连续3年，以后6个月一次2年，以后每年一次。对<5cm、核分裂<5个/50个高倍视野的低危患者，CT检查可每6个月一次连续5年。CT上肿瘤体积缩小是表明治疗有效的一个方面，在增强扫描中肿瘤的密度降低（HU值下降），也是有效的一个标准。直肠肿瘤局部切除后可以每2～3个月通过直肠指检进行随访。直肠间质瘤极易复发，应特别注意。
（晏仲舒）