毛霉菌感染的临床特征与治疗

于毛霉菌病的诊断：伴鼻窦炎、CT上超过10个肺结节
、胸腔积液以及预防性使用伏立康唑。
三、分类
• 3.播散型：表现为两个或以上不相邻系统受累，脑为
最常见的播散部位，常迅速致死。
• 4. 皮肤型：切口红肿不明显；坏死组织多，呈灰黄色
或灰黑色，主要位于腹膜外和肌层并连成片状；皮下
脂肪可见岛状坏死灶；病变进展迅速。
• 影像学检查可见单发或多发浸润影或结节影，部分呈间质性肺
炎或肿块样改变，单发或多发，可有“晕轮征”、新月征和空
洞。
四、诊断
• 确诊：真菌病原学和组织病理学。
• 毛霉菌病的最终诊断依赖于病理发现并经培养证实
，但培养的假阴性多。组织病理学或涂片常成为诊
断的唯一证据。
• G试验、GM试验等在毛霉菌感染时均为阴性。
毛霉菌感染的临床特征与治疗
内容提要
一、概念
二、病原学和流行病学
三、分类
四、诊断
五、预防
六、治疗
七、典型案例
一、概念
毛霉菌病（mucormycosis）又称接合菌病 (Zygomycosis)，是一种由接合菌亚门、毛霉目、毛 霉科中的多种真菌所致的疾病，也是一种发病急、进
展快、病死率高的条件致病性真菌感染。
2.5~3g。 替代药物：泊沙康唑 400mg po bid 进餐时，如果不进餐 则用200mg po qid。 控制和治疗基础疾病特别是糖尿病酸中毒和中性粒细胞减
少对毛霉菌病的治疗十分重要。
对于局限性病变者，如能承受手术，可行外科手术治疗。 有研究报道免疫调节治疗也具有一定的作用。
六、治疗
1、两性霉素B： ① 适应证：可用于曲霉、念珠菌、隐球菌、组织胞浆菌、毛霉菌等引起的
二性霉素B 脂质体
该药肾毒性显著降低，输液 推荐剂量ABLC为5mg/kg， 反应也大大减少，但仍需监 ABCD为3～4mg/kg，L-AmB为3 测肝、肾功能 ～5mg/kg。亦主张从低剂量开始 逐渐增量，缓慢滴注，如耐受性 良好，滴注时间可缩短至1～2h。 各种制剂的具体使用要求参见说 明书。不可鞘内给。
五、预防
1、一般预防
● 积极治疗原发病，尽可能保护解剖生理屏障，减少不必要的侵入性操作 。已存在解剖生理屏障损伤或进行了必要的有创操作后，应注意积极保 护并尽早恢复屏障的完整性。如尽早拔除留置的导管，缩短静脉营养的 应用时间，早日转为肠内营养等；对有免疫功能抑制的患者，需促进免 疫功能的恢复。 ● 加强对于ICU环境的监控，进行分区管理，建设隔离病房。严格执行消 毒隔离制度、无菌技术操作规程、探视制度及洗手制度等，减少交叉感 染的几率。对病房、仪器、管路等进行定期严格的消毒，尽可能减少灰 尘，避免污水存留。此外，尚需对医护人员及病人家属加强卫生宣教力 度，开展医院感染监控，了解侵袭性真菌在当地的病种及其流行状况。 ● 推荐意见1：预防侵袭性真菌感染（IFI）首先要治疗原发病，尽可能保 护并早期恢复生理屏障。(推荐级别为E级) ● 推荐意见2：预防IFI需要加强ICU环境的监控。(推荐级别为E级)
六、治疗
器官功能障碍时两性霉素B的使用
● 延长两性霉素B的输注时间可减少其肾毒性和相关的寒战、高热等毒性反应 。研究证实24小时持续静脉注射或延长两性霉素B脱氧胆酸盐的输注时间，
可增加患者对其耐受性，减少低钾、低镁血症的发生，并降低肾毒性。另外
，两性霉素B脱氧胆酸盐价格便宜，因此，24小时持续静脉注射两性霉素B 脱氧胆酸盐仍可作为治疗IFI的手段。
● 因为IFI的预防用药存在有不可避免的副作用，过度使用又会出现耐药危险，尚需 进行更大规模的实验来明确预防用药的获益人群。
●
推荐意见4：对ICU中无免疫抑制的患者一般不进行抗真菌药物的预防治 疗。( 推荐级别为C级)
六、治疗
首选药物：脂质两性霉素B或两性霉素B：剂量迅速增至
0.8~1.5mg/kg/d，症状改善后改为隔日一次，总剂量通常
• 5.胃肠道毛霉菌病，多见于回肠末端、盲肠及结肠、
食道及胃亦可累及。
组织病理学和影像学特点
• 浸润、血栓形成和坏死是其特征。镜下显示病变呈急性炎症过
程，组织严重坏死、化脓，其中可见大量巨噬细胞及中性粒细 胞和嗜酸性粒细胞浸润，间质纤维组织增生，毛细血管壁增厚 。病变区域内包括坏死区、血管壁、血管腔和血栓内均可见大 量菌丝，但是极少见到肉芽肿，是本病的特征性改变。
六、治疗
两性霉素B对器官功能的影响
● 两性霉素B脱氧胆酸盐抗菌谱广，临床应用广范，但毒副作用多 。使用过程中常出现高热、寒战、呕吐、静脉炎、低钾血症及肝 肾功能损害等毒性反应。 ● 两性霉素B含脂制剂注射相关并发症少，肾毒性明显降低，肝毒
性无明显差异 。其中两性霉素B脂质体的肾毒性及注射相关并发
症最少 ，但两性霉素B胆固醇复合体的肾毒性发生率较高，寒战 、发热等注射相关并发症的发生率也高于两性霉素B脂质体。
CVVH
wenku.baidu.com
CVVHD或CVVHDF
注：CVVH：连续静脉一静脉血液滤过；CVVHD：连续静脉一静脉血液 透析；CVVHDF：连续静脉一静脉血液透析滤过；CVVH、CVVHD或 CVVHDF时，置换液、透析液均为1 L／h。
六、治疗
（二）外科治疗
● 有些IFI的情况尚需进行外科手术治疗，如曲霉肿，外科摘除是明确 的治疗方法； ● 对于鼻窦感染的治疗应该联合药物和外科方法，外科清创术和引流在 治疗中十分重要； ● 对于心内膜炎患者应进行心脏瓣膜置换手术，并且术后要实施药物治
中华内科学杂志，2007,46（11）：962-966.
五、预防
2、靶向预防
● 对于存在免疫功能抑制的患者，预防用药可以减少其尿路真菌感染的发生， 同时呼吸道真菌感染和真菌血症的发生率也表现出下降趋势。 ● 在ICU中，以下具有免疫功能抑制的患者需要进行预防治疗，其中包括有高 危因素的粒缺患者，接受免疫抑制治疗的高危肿瘤患者；具有高危因素的肝 移植和胰腺移植患者；高危的HIV感染患者等。
其发病有多种易感因素，如高血糖、代谢性酸中
毒、大剂量应用皮质类固醇激素、白细胞减少等。大
多数患者通过吸入空气中毛霉孢子而感染，其次是食
入或外伤致病，肺和鼻窦最常受累。
二、病原学：毛霉菌特征
• 毛霉菌（mucor）又叫黑霉、长毛霉。 • 所有的毛霉菌均能在含或者不含抗生素的沙保培养基（Sabouraud’s medium）上良好生长。培养生长的菌丝体可长出孢子柄，末端生有
素B去氧胆酸盐降低。抗真菌谱同上,采用脂质体技术制备，价格较昂贵。
① 适应证：可用于曲霉、念珠菌、隐球菌、组织胞浆菌等引起的IFI患者； 无法耐受传统两性霉素B制剂的患者；肾功能严重损害，不能使用传统两 性霉素B 制剂的患者。 ② 药代动力学：非线性动力学,易在肝脏及脾脏中浓集，肾脏中则较少蓄积。
药物
注意事项
用法
二性霉素B
具有严重的肾脏毒性，需对 患者进行严密的肾功能及血 钾水平监测，应避免与其他 肾毒性药物合用。另外，应 注意两性霉素B在输液中的 反应，可于静滴前给予解热 镇痛，抗级胺药和输液中加 用小量糖皮质激素
静脉给药，0.5～1mg/kg，开始先 以1～5mg（或0.02～0.10mg/kg） 给药，视耐受情况每日或隔日增 加5mg。避光缓慢静滴（不短于 6h）。可鞘内给药。
孢子囊孢子。但孢子不多，在组织中主要呈菌丝态。毛霉菌菌丝较粗
大，不规则形，无隔或稀疏分隔状，菌丝壁厚，直径约5～60μm， 常呈钝角或直角分支。在病变组织中检出形态特征符合毛霉菌菌丝特
点的真菌是确诊毛霉菌病的金标准。
图A：病例活检组织中可见大量粗大、 无节、呈直角分支的毛霉菌菌丝。 图B：光镜下可见粗大、无节、呈直角 分支的菌丝。
● 推荐意见9：延长两性霉素B脱氧胆酸盐注射时间可增加患者对药物 的耐受性，减少肾毒性。(推荐级别为C级)
六、治疗
● 应用两性霉素B时，应尽量避免合并应用有肝肾毒性的药物。非甾体类
抗炎药、氨基糖苷类抗生素、造影剂、环孢霉素A、他克莫司等具有明 显的肾毒性，与其合用时，可增加肾损害的危险性。另外，应尽量避 免两性霉素B与可能存在肝功能影响的药物同时使用，以免增加肝细胞 膜的通透性，出现肝脏损害[98]。 ● 在使用两性霉素B脱氧胆酸盐的过程中，如出现肾脏基础疾病恶化或血 肌酐进行性升高(血肌酐＞2.5 mg/dL)；使用糖皮质激素及抗组胺等药 物仍出现难以耐受的注射相关副作用；使用药物总量＞500mg时仍无 效时，应考虑换药。
疗；
● 对于IFI患者需要实施外科治疗的情况还有很多，如骨髓炎、心包炎 、中枢神经系统感染引起的颅内脓肿的一些病例等。
六、治疗
（三）免疫调节治疗
● 对于IFI的治疗还包括免疫调节治疗。 ● 主要包括胸腺肽α1（thymosinα1）、白细胞介素（Interleukins）、粒 细胞集落刺激因子（G-CSF）、粒-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF） 和巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）、粒细胞输注等。 ● 免疫调节治疗的目的是增加中性粒细胞、吞噬细胞的数量，激活中性粒 细胞、吞噬细胞和树突状细胞的杀真菌活性，增强细胞免疫，缩短中性 粒细胞减少症的持续时间等。有研究表明，免疫治疗可以改善中性粒细
六、治疗
● 使用两性霉素B出现的肾功能损害，在停药后数日至数月后逐渐恢复， 永久性的肾功能衰竭少见。两性霉素B的肾毒性与给药剂量呈正相关。
肾功能损害大多发生在大剂量使用两性霉素B后(总剂量大于4g)。多项
研究显示，应用不同剂量的两性霉素B脂质体治疗IFI，疗效并无显著 差异，但两性霉素B脂质体剂量越大，肾功能损害及低钾血症的发生率
IFI患者；
② 药代动力学：几乎不被肠道吸收，静脉给药较为理想。血浆结合率高，
可通过胎盘屏障、血浆半衰期为24小时。肾脏清除很慢。
六、治疗
2、两性霉素B含脂制剂：
● 目前有3种制剂，包括两性霉素B脂质复合体（ABLC），两性霉素B胶质分
散体 （ABCD）和两性霉素B脂质体（L-AmB）；因其分布更集中于单核-吞 噬细胞系统如肝、脾和肺组织，减少了在肾组织的浓度，故肾毒性较两性霉
胞减少症的IFI患者的预后，但尚缺乏大规模随机对照研究。
● 目前关于免疫调节治疗的临床应用数据有限，大部分来自于体外动物模 型研究或个案报道，故尚不被推荐作为常规治疗。
毛霉在土壤、粪便、禾草及空气等环境中存在。 在高温、高湿度以及通风不良的条件下生长良好。
孢子成熟后孢子囊即破裂并释放孢子。
二、流行病学
• 由毛霉菌（mucor）引起的疾病，主要菌种为丝生 毛霉菌 (M.corymbifer)可侵犯血管壁，引起血栓， 组织坏死。器官移植患者和恶性肿瘤患者中的发病 率约1%。 • 依据临床表现分6种 ：鼻脑型（39%~75%）、肺型 （24%）、播散型（23%）、皮肤型（19%）、胃 肠型及单纯中枢神经系统型少见。
● 对于存在免疫功能抑制的患者，预防治疗应当持续到完全的免疫抑制治疗结 束，或者持续到免疫抑制已经出现缓解。
● 推荐意见3：对于免疫功能抑制的重症患者应该进行抗真菌药物的预 防治疗。(推荐级别为A级)
五、预防
● ICU中部分患者，例如机械通气超过48小时，预期的ICU停留时间超过72小时；有 外科吻合口漏；感染性休克患者等，均为IFI的高危人群，研究显示，靶向预防治 疗能降低真菌感染的发生率。但2006年的meta分析显示，预防性用药虽然降低了 真菌感染的发生率，但是不改善预后，同时存在出现耐药和花费增加的问题。
三、分类
• 1.鼻脑型：系毛霉菌从鼻腔，付鼻窦沿小血管到达脑
部，引起血栓及坏死。鼻脑型70%存在糖尿病，而糖
尿病患者中的毛霉菌病66%表现为该型。
• 2.肺型：最常见的基础疾病史为血液系统恶性肿瘤和
使用糖皮质激素。影像学：常表现为进行性、均质性
肺叶或肺段的实变，双肺多发结节，很难与其他血管
侵袭性真菌感染（如曲菌）鉴别。有以下特征更倾向
越高。一般认为两性霉素B脂质体3～5mg/kg/d较为适宜，不宜进一步
增加用药剂量。 ● 两性霉素B含脂制剂蛋白结合率高，血液滤过时不需调整剂量。
六、治疗
• CVVH、CVVHD或CVVHDF时两性霉素B的剂量调整
药物名称 两性霉素B 两性霉素B脱氧胆酸盐 两性霉素脂质复合体 两性霉素B脂质体
0.4～1.0mg/kg q12h 3～5mg/kg q24h 3～5mg/kg q24h 0.4～1.0mg/kg q12h 3～5mg/kg q24h 3～5mg/kg q24h