冻干粉针剂生产的无菌保证--谭鹏飞(扬子江药业)
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不溶性微粒 纯度
4类 – 含动物组织的口服制剂 5类 – 兼用途径
Yangtze River Pharmaceutical Group
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注射剂风险控制手段
微生物污染风险 – 注射剂必须是无菌 热原污染 – 控制限度 不溶性微粒 – 控制限度 纯度 – 原料工艺
证明过滤介质不会把外来物质带进产品 证明无菌过滤介质不受产品的影响，削弱它的强度和完整性
测试包括：
• 可氧化物质 • 溶剂系统中的重量变动 • 析出物分析，吸附分析 • 完整性试验 • 流量变化 • 外观物理变化 • 生物截留能力
Yangtze River Pharmaceutical Group
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人员控制
无菌服、头套、眼罩、人员操作行为 无菌灌装人数控制 人员资格认定 体检，操作培训，着装培训，着装测试 着装测试方法 年度资格再确认制度
眼罩也为取样点
4
Yangtze River Pharmaceutical Group
Yangtze River Pharmaceutical Group
Yangtze River Pharmaceutical Group
无菌工艺无菌性的保证因素
原材料 产品
遵循的法规要求
中国2010版GMP有关无菌生产工艺的有关规定以及洁净室悬浮 粒子、沉降菌和浮游菌检测的国家标准 《药品GMP指南》：无菌药品
2
Yangtze River Pharmaceutical Group
Yangtze River Pharmaceutical Group
非无菌原料或辅料关键控制点
精烘包阶段环境至少十万级以上 人员着装、人流物流控制，环境清洁规程 设备清洁规程，设定内控限度 预先采取高温或过滤是降低微生物污染的有效方法 生产用水需要达到纯化水要求，并控制内毒素 对除菌、灭菌或去内毒素步骤需评估对产品理化性能 的影响
Yangtze River Pharmaceutical Group
过滤器的完整性试验
目的是确定过滤系统不存在使液体不经过过滤介质到达过 滤器下游的通道 起泡点试验
无菌药品的制造工艺类别
最终灭菌工艺 先将药品的各个部件（产品，容器和密封件）在符合要求 的环境下组成最终的包装形式，最后让产品在其最终容器 中进行灭菌处理（通常使用热力学灭菌或辐射灭菌）。
其他风险控制手段： 安全性临床实验 等渗，等张，pH调节
无菌生产工艺 药品的各个部件（产品，容器和密封件）分别经过灭菌处 理，再在高洁净度的环境中组装最终产品，但产品装入其 最终容器后不再进行灭菌处理。
Micrococcus spp. 微球 菌属的某些种
Bacillus firmus，坚硬 芽孢杆菌属
G+杆菌 非芽孢杆菌
Bacillus pumilus 小芽孢杆菌
G+球菌 77%
G-杆菌 8%G-球菌 5% 霉菌芽孢杆菌 1% 5% G+ 非芽孢杆菌 4%
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一、前言 药品的风险取决于其给药途径
1类 – 注射剂 （静脉，肌内，皮内，皮下，脊椎腔 ，动脉内…） 2类 – 口服制剂 3类 – 局部给药
• • • • • 手术、烧伤及严重创伤 眼部给药 耳、鼻及呼吸道吸入 阴道、尿道给药 直肠给药
注射剂的风险
风险1 微生物污染
风险2 - 热原的污染 风险3 风险4 其他风险： 安全性（组织的刺激性，毒性发应） 渗透压 pH
测试项目
监测频率
更衣间 清洁/灭菌间
其他C级区房间
每月一次
Yangtze River Pharmaceutical Group
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微生物检测方法的特点
空气浮游菌 定量、准确、取样量大，但易干扰气流 沉降菌 取样时间长，不干扰气流，但非定量、检出率低 接触碟 光滑表面，方便，但需特殊的培养碟 棉签法 不规则表面，操作稍复杂
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3.3 过滤系统的验证
无菌过滤是截留微生物 具有一定的风险 制造过程中的不均一性 对过滤介质的化学腐蚀 源自文库 机械缺陷
4000 3500
过滤器验证项目
化学性能
• •
物理性能 完整性
• 产品／水起泡点 • 扩散流
生物性能 微生物截留
Yangtze River Pharmaceutical Group
冻干粉针剂 生产的无菌保证
谭鹏飞
内 容
前言 - 药品的风险 无菌生产工艺无菌保证原则 无菌生产工艺验证的内容与方法 无菌生产工艺的再验证 小结
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2
B/A grade Bacteria ID Results
80 70 60 50 40 30 20 10 0
Bacteria ID Results Jul.01~Nov.04
Bacillus mycoides 蕈 状芽孢杆菌
Chryseomonas luteola 浅金黄色单胞菌
短
Aer.hydrophila gr.1 嗜 水气单胞菌
• 客户定制
兼容性 析出物
FTIR R eference Spectrum of P olycarbonate
吸附
– 流速 – 产量 – 操作温度 – 压力 – 系统尺寸大小
3000
2500
2000
1500
1000
W avenumber cm-1
过高的压力
验证必须是以产品为介质，在最差的条件下进行
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物料准备区环境监控频率
洁净室
配液间 压盖间
辅助区环境监测频率
监测频率 洁净室
每周一次 （* 每月一次） 辅助区所有房间 每周一次 （* 每月一次） 空气悬浮粒子 空气浮游菌 表面微生物 每三个月一次
测试项目
空气悬浮粒子* 空气浮游菌 表面微生物 沉降菌 空气悬浮粒子* 空气浮游菌 表面微生物 空气悬浮粒子 空气浮游菌 表面微生物
1
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二、无菌生产工艺无菌保证原则
如何制造出高质量的无菌药品？ 对生产工艺的深刻理解 识别、评估各工艺步骤对无菌性，热原，微粒等质量 因素及其影响程度 在工艺过程中采取有效控制手段 对这些手段的有效性进行验证 日常操作严格按照验证的程序进行 遵循相关法规的要求
制订环境监控方案的原则
明确监控的关键控制点
给产品构成最大风险的位置，如产品暴露位置、直接接触表面 人员
无菌灌装区环境监控频率
洁净室
无菌灌装间 产品转移间 灭菌釜卸载间 更衣间 产品转移间 清洁间 物流缓冲间 更衣间
测试项目
空气悬浮粒子 空气浮游菌 表面微生物 沉降菌 操作人员 空气悬浮粒子 空气浮游菌 表面微生物
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环境监测数据的分析
Airborne Microbe Wall Floor
细菌鉴定
确定污染源，为制订整改措施提供帮助 提供放行/报废依据 用于培养基灌装
ISP R oom 17 E nvi ronm ental T rendi ng
2004.04-2005.03
10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 3-4-04 4-23-04 6-12-04 8-1-04 9-20-04 11-9-04 12-29-04 2-17-05 4-8-05 5-28-05
用于消毒剂的效率测试
C FU /m
3
o r C F U / 25cm
3.1 原辅料的控制
无菌原料药 其本身的生产工艺应按无菌生产工艺验证原则进行 包装和运输应是考察重点 非无菌原料或辅料 尽可能降低微生物负荷- < 50CFU/g 生产的洁净环境 设备与其他物料及人员 生产用水
过滤除菌过程 灌装过程（环境、人员监测） 容器密闭性 综合验证：培养基灌装试验（工艺模拟实验） 实验室控制（微生物测试标准方法、无菌检查）
监测的实施
在生产过程中，无菌灌装线上沉降碟的放置应在所有操作开始前 完成 空气浮游菌的测试应根据生产情况开空气取样仪 灌装线上的表面微生物测试应在灌装结束后进行 监测人员根据生产和人员操作的情况，可随时要求进行操作人员 手套的微生物测试，操作人员在测试前不应喷洒无菌酒精，在测 试后应更换手套。对于无菌服的微生物测试一般在操作人员退出 B级区之前进行。 所有的样品在测试后都应装入灭菌袋中适当包裹，以避免样品在 转移途中受到污染。
监测频率
每批一次 或无生产时每周一次
科学建立控制标准和方案
标准应满足无菌生产微生物控制要求，并结合取样点位置和生产操 作的相互关系 建立警戒和纠偏标准 进行数据分析
每周一次
全面监控、动态监控 定期的环境再验证
3
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5
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过滤器的选择
工艺特性 所要求的流量 所要求的压差 可使用的灭菌方法 过滤介质的寿命 过滤器结构 筒式，平板式
过滤器的选择
化学相容性
生产过程
•水 •原料药 •辅料 •气体 •容器/密封件
•设施 •容器、设备的清洗灭菌 •配料、配液、过滤、灌 装全过程 •人员 •环境及培养基灌装
•无菌试验 •无菌包装
《药品生产验证指南》 FDA《无菌生产工艺指南》 FDA《工艺验证一般原则》《新药申报资料对灭菌工艺验证的要 求》 欧盟GMP附录1《无菌药品生产》
Bacillus sphaericus 球 形芽孢杆菌
Past.pneumo./haemol 溶 血巴斯德氏菌
Ochrobac.anthropi 人苍 白杆菌
Bacillus cereus 蜡状芽 孢杆菌
Burkhol.cepacia 洋葱假 单胞菌
Prov.alcal./rustig.产 碱/拉氏普罗威斯登菌
为什么环境监测是必不可少的？
在无菌工艺中，产品、容器和密封件分别经过灭 菌后再进行灌封。由于产品装入最终容器后不再作进 一步灭菌处理，容器在极高洁净环境下进行灌封是至 关重要的。
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三、无菌生产工艺验证的具体内容和方法
厂房和设施（布局、空气净化系统包括HEPA，WFI系统） 器具、容器的灭菌除热原过程
灌装部件、胶塞的灭菌过程 洗瓶、干热去热原过程 配液灌、储液罐及管道、冻干机灭菌过程
过滤器及 安装操作， 过滤前溶 液含菌量 气体，容 器管道 环境，人 员操作， 转移
配料
原料，辅料，配料器具，环境，人员操作 容器，WFI，配液器具，环境，操作 胶塞，过滤器，灌装部件，清洁 工具，灭菌釜，清洁及灭菌过程 西林瓶，WFI，洗瓶机，干热 灭菌设备
冻干机密闭性
压盖前储存时间，转移，胶塞密闭性， 压盖后的密闭性
3.2 生产环境验证和控制
范围包含所有工艺步骤 遵守相关的GMP规范 验证时考察静态和动态时的环境质量 生产时实行动态监测
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环境验证的范围
空气净化系统的验证（温湿度，压差，空气流向，风速 ，高效过滤器泄漏测试） 环境性能测试（静态＋动态） 悬浮粒子和恢复速率测试 微生物测试：空气浮游菌，沉降菌，表面微生物 日常监控
4类 – 含动物组织的口服制剂 5类 – 兼用途径
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注射剂风险控制手段
微生物污染风险 – 注射剂必须是无菌 热原污染 – 控制限度 不溶性微粒 – 控制限度 纯度 – 原料工艺
证明过滤介质不会把外来物质带进产品 证明无菌过滤介质不受产品的影响，削弱它的强度和完整性
测试包括：
• 可氧化物质 • 溶剂系统中的重量变动 • 析出物分析，吸附分析 • 完整性试验 • 流量变化 • 外观物理变化 • 生物截留能力
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人员控制
无菌服、头套、眼罩、人员操作行为 无菌灌装人数控制 人员资格认定 体检，操作培训，着装培训，着装测试 着装测试方法 年度资格再确认制度
眼罩也为取样点
4
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无菌工艺无菌性的保证因素
原材料 产品
遵循的法规要求
中国2010版GMP有关无菌生产工艺的有关规定以及洁净室悬浮 粒子、沉降菌和浮游菌检测的国家标准 《药品GMP指南》：无菌药品
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非无菌原料或辅料关键控制点
精烘包阶段环境至少十万级以上 人员着装、人流物流控制，环境清洁规程 设备清洁规程，设定内控限度 预先采取高温或过滤是降低微生物污染的有效方法 生产用水需要达到纯化水要求，并控制内毒素 对除菌、灭菌或去内毒素步骤需评估对产品理化性能 的影响
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过滤器的完整性试验
目的是确定过滤系统不存在使液体不经过过滤介质到达过 滤器下游的通道 起泡点试验
无菌药品的制造工艺类别
最终灭菌工艺 先将药品的各个部件（产品，容器和密封件）在符合要求 的环境下组成最终的包装形式，最后让产品在其最终容器 中进行灭菌处理（通常使用热力学灭菌或辐射灭菌）。
其他风险控制手段： 安全性临床实验 等渗，等张，pH调节
无菌生产工艺 药品的各个部件（产品，容器和密封件）分别经过灭菌处 理，再在高洁净度的环境中组装最终产品，但产品装入其 最终容器后不再进行灭菌处理。
Micrococcus spp. 微球 菌属的某些种
Bacillus firmus，坚硬 芽孢杆菌属
G+杆菌 非芽孢杆菌
Bacillus pumilus 小芽孢杆菌
G+球菌 77%
G-杆菌 8%G-球菌 5% 霉菌芽孢杆菌 1% 5% G+ 非芽孢杆菌 4%
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一、前言 药品的风险取决于其给药途径
1类 – 注射剂 （静脉，肌内，皮内，皮下，脊椎腔 ，动脉内…） 2类 – 口服制剂 3类 – 局部给药
• • • • • 手术、烧伤及严重创伤 眼部给药 耳、鼻及呼吸道吸入 阴道、尿道给药 直肠给药
注射剂的风险
风险1 微生物污染
风险2 - 热原的污染 风险3 风险4 其他风险： 安全性（组织的刺激性，毒性发应） 渗透压 pH
测试项目
监测频率
更衣间 清洁/灭菌间
其他C级区房间
每月一次
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微生物检测方法的特点
空气浮游菌 定量、准确、取样量大，但易干扰气流 沉降菌 取样时间长，不干扰气流，但非定量、检出率低 接触碟 光滑表面，方便，但需特殊的培养碟 棉签法 不规则表面，操作稍复杂
Yangtze River Pharmaceutical Group
3.3 过滤系统的验证
无菌过滤是截留微生物 具有一定的风险 制造过程中的不均一性 对过滤介质的化学腐蚀 源自文库 机械缺陷
4000 3500
过滤器验证项目
化学性能
• •
物理性能 完整性
• 产品／水起泡点 • 扩散流
生物性能 微生物截留
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冻干粉针剂 生产的无菌保证
谭鹏飞
内 容
前言 - 药品的风险 无菌生产工艺无菌保证原则 无菌生产工艺验证的内容与方法 无菌生产工艺的再验证 小结
Yangtze River Pharmaceutical Group
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2
B/A grade Bacteria ID Results
80 70 60 50 40 30 20 10 0
Bacteria ID Results Jul.01~Nov.04
Bacillus mycoides 蕈 状芽孢杆菌
Chryseomonas luteola 浅金黄色单胞菌
短
Aer.hydrophila gr.1 嗜 水气单胞菌
• 客户定制
兼容性 析出物
FTIR R eference Spectrum of P olycarbonate
吸附
– 流速 – 产量 – 操作温度 – 压力 – 系统尺寸大小
3000
2500
2000
1500
1000
W avenumber cm-1
过高的压力
验证必须是以产品为介质，在最差的条件下进行
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物料准备区环境监控频率
洁净室
配液间 压盖间
辅助区环境监测频率
监测频率 洁净室
每周一次 （* 每月一次） 辅助区所有房间 每周一次 （* 每月一次） 空气悬浮粒子 空气浮游菌 表面微生物 每三个月一次
测试项目
空气悬浮粒子* 空气浮游菌 表面微生物 沉降菌 空气悬浮粒子* 空气浮游菌 表面微生物 空气悬浮粒子 空气浮游菌 表面微生物
1
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二、无菌生产工艺无菌保证原则
如何制造出高质量的无菌药品？ 对生产工艺的深刻理解 识别、评估各工艺步骤对无菌性，热原，微粒等质量 因素及其影响程度 在工艺过程中采取有效控制手段 对这些手段的有效性进行验证 日常操作严格按照验证的程序进行 遵循相关法规的要求
制订环境监控方案的原则
明确监控的关键控制点
给产品构成最大风险的位置，如产品暴露位置、直接接触表面 人员
无菌灌装区环境监控频率
洁净室
无菌灌装间 产品转移间 灭菌釜卸载间 更衣间 产品转移间 清洁间 物流缓冲间 更衣间
测试项目
空气悬浮粒子 空气浮游菌 表面微生物 沉降菌 操作人员 空气悬浮粒子 空气浮游菌 表面微生物
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环境监测数据的分析
Airborne Microbe Wall Floor
细菌鉴定
确定污染源，为制订整改措施提供帮助 提供放行/报废依据 用于培养基灌装
ISP R oom 17 E nvi ronm ental T rendi ng
2004.04-2005.03
10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 3-4-04 4-23-04 6-12-04 8-1-04 9-20-04 11-9-04 12-29-04 2-17-05 4-8-05 5-28-05
用于消毒剂的效率测试
C FU /m
3
o r C F U / 25cm
3.1 原辅料的控制
无菌原料药 其本身的生产工艺应按无菌生产工艺验证原则进行 包装和运输应是考察重点 非无菌原料或辅料 尽可能降低微生物负荷- < 50CFU/g 生产的洁净环境 设备与其他物料及人员 生产用水
过滤除菌过程 灌装过程（环境、人员监测） 容器密闭性 综合验证：培养基灌装试验（工艺模拟实验） 实验室控制（微生物测试标准方法、无菌检查）
监测的实施
在生产过程中，无菌灌装线上沉降碟的放置应在所有操作开始前 完成 空气浮游菌的测试应根据生产情况开空气取样仪 灌装线上的表面微生物测试应在灌装结束后进行 监测人员根据生产和人员操作的情况，可随时要求进行操作人员 手套的微生物测试，操作人员在测试前不应喷洒无菌酒精，在测 试后应更换手套。对于无菌服的微生物测试一般在操作人员退出 B级区之前进行。 所有的样品在测试后都应装入灭菌袋中适当包裹，以避免样品在 转移途中受到污染。
监测频率
每批一次 或无生产时每周一次
科学建立控制标准和方案
标准应满足无菌生产微生物控制要求，并结合取样点位置和生产操 作的相互关系 建立警戒和纠偏标准 进行数据分析
每周一次
全面监控、动态监控 定期的环境再验证
3
Yangtze River Pharmaceutical Group
5
Yangtze River Pharmaceutical Group
Yangtze River Pharmaceutical Group
过滤器的选择
工艺特性 所要求的流量 所要求的压差 可使用的灭菌方法 过滤介质的寿命 过滤器结构 筒式，平板式
过滤器的选择
化学相容性
生产过程
•水 •原料药 •辅料 •气体 •容器/密封件
•设施 •容器、设备的清洗灭菌 •配料、配液、过滤、灌 装全过程 •人员 •环境及培养基灌装
•无菌试验 •无菌包装
《药品生产验证指南》 FDA《无菌生产工艺指南》 FDA《工艺验证一般原则》《新药申报资料对灭菌工艺验证的要 求》 欧盟GMP附录1《无菌药品生产》
Bacillus sphaericus 球 形芽孢杆菌
Past.pneumo./haemol 溶 血巴斯德氏菌
Ochrobac.anthropi 人苍 白杆菌
Bacillus cereus 蜡状芽 孢杆菌
Burkhol.cepacia 洋葱假 单胞菌
Prov.alcal./rustig.产 碱/拉氏普罗威斯登菌
为什么环境监测是必不可少的？
在无菌工艺中，产品、容器和密封件分别经过灭 菌后再进行灌封。由于产品装入最终容器后不再作进 一步灭菌处理，容器在极高洁净环境下进行灌封是至 关重要的。
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Yangtze River Pharmaceutical Group
三、无菌生产工艺验证的具体内容和方法
厂房和设施（布局、空气净化系统包括HEPA，WFI系统） 器具、容器的灭菌除热原过程
灌装部件、胶塞的灭菌过程 洗瓶、干热去热原过程 配液灌、储液罐及管道、冻干机灭菌过程
过滤器及 安装操作， 过滤前溶 液含菌量 气体，容 器管道 环境，人 员操作， 转移
配料
原料，辅料，配料器具，环境，人员操作 容器，WFI，配液器具，环境，操作 胶塞，过滤器，灌装部件，清洁 工具，灭菌釜，清洁及灭菌过程 西林瓶，WFI，洗瓶机，干热 灭菌设备
冻干机密闭性
压盖前储存时间，转移，胶塞密闭性， 压盖后的密闭性
3.2 生产环境验证和控制
范围包含所有工艺步骤 遵守相关的GMP规范 验证时考察静态和动态时的环境质量 生产时实行动态监测
Yangtze River Pharmaceutical Group
Yangtze River Pharmaceutical Group
环境验证的范围
空气净化系统的验证（温湿度，压差，空气流向，风速 ，高效过滤器泄漏测试） 环境性能测试（静态＋动态） 悬浮粒子和恢复速率测试 微生物测试：空气浮游菌，沉降菌，表面微生物 日常监控