普通肝素和低分子量肝素
合集下载
相关主题
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
100 IU anti-Ⅹa/kg
•低分子肝素钙（速碧林）：95IU anti-Ⅹa/0.01ml，Q12h，sc •低分子肝素钠（克 赛）： 100 IU anti-Ⅹa/0.01ml，Q12h，sc
————0.01ml/kg
•例： DVT /PE患者，体重75kg：0.75ml LMWH
.
使用LMWH需要注意的问题
普通肝素 和 低分子量肝素
UFH & LMWH
.
Antihemostatic Effects of Heparin
作用环节
效果
结合AT-Ⅲ，使因子Ⅱa、Ⅹa、 Ⅸa、Ⅻa失活
抗凝的主要机理。肝素分子内的戊糖残基提 供结合位点。实际上功能成分仅占三分之一
结合肝素辅因子Ⅱ ，使Ⅱa失活
辅助抗凝作用，需要高浓度的肝素
.
衡量LMWH品质的指标：AntiⅩa/AntiⅡa
Anti-Xa (IU/mg 干质)
Enoxaparin 依诺肝素 (克赛) 102.8
Nadroparin 那屈肝素 (速碧林) 103.6
Anti-IIa (IU/mg 干质)
24.9
29.9
比率
4.1 3.5
UFH
普通肝素
193
193
1.0
成骨细胞
主要抑制Ⅹa。抗Ⅱa/抗Ⅹa降低
பைடு நூலகம்
不影响APTT
抗凝效果更易预测
生物利用度高，不必监测抗凝效
肾脏机制排泄、剂量依赖排泄机制 肝素诱导的血小板抗体产生减少
破骨细胞激活减少
T1/2延长。QD皮下给药也有效 血小板减少症发生率显著降低
骨质疏松发生率降低
.
LMWH的用药原则
▪ WEIGHT-ADJUSTED
AT Ⅲ与凝血因子共价结合后， 肝素分子即脱离AT Ⅲ-凝血因子 复合物，并可循环利用。
ATⅢ 5
Ⅱa、Ⅸa、Ⅹa、 Ⅺa、Ⅻa
Heparin
这一段氨基戊糖残基，是肝素与ATⅢ 结合的唯一功能位点。人工合成的这 一功能片段已经进入临床试验。
.
肝素抑制Ⅱa和Ⅹa的条件不同
ATⅢ
5
Ⅱa 13
ATⅢ
5
15000 .
20000
25000 30000 35000
分子量（道尔顿）
LMWH
▪ 大部分LMWH的糖基侧链都不到18个碳。所以， 与UFH不同的是，LMWH不能结合Ⅱa。
▪ LMWH仍具有与ATⅢ结合的功能位点，所以， UFH 和LWMH结合Ⅹa的能力没有差别。
▪ UFH：anti Ⅹa/ anti Ⅱa=1 ▪ LMWH： anti Ⅹa/ anti Ⅱa=2～4
Ⅴ Ⅴa Fibrinogen
Ⅹa Ⅱa
.
Fribrin
肝素的抗凝机理
ATⅢ
凝血因子
ATⅢ 5
凝血因子 Heparin
ATⅢ
凝血因子
+
5
Heparin
.
没有肝素存在时，ATⅢ的功能 位点没有充分暴露，其结合凝血 因子的过程很缓慢。
肝素通过高亲合力的戊糖基，结
合AT Ⅲ分子结构中的赖氨酸残基， 后者的四级构象发生改变，AT Ⅲ 暴露功能位点，与凝血因子共价结 合，抑制过程显著加速。
▪ 一般情况下使用LMWH不需监测
▪ 两种情况例外（LMWH剂量难以确定） 肥胖患者（＞80-100kg） 肾功能衰竭患者 ——血 anti Ⅹa活动度 （0.8-1.0 IU/mL）
.
FDA的告诫
From the Food and Drug Administration Stuart L Nightingale MD Associate Commissioner for Health Affairs (JAMA 1993; 270/14: 1672)
“FDA is alerting physicians and other health professionals to important considerations in the use of LMWHs, most particularly to the fact that LMWHs cannot be used interchangeably, unit for unit, with heparin, nor can one individual LMWH be used interchangeably with another."
.
UFH的给药原则
▪ APTT-GUIDED
APTT
初始剂量及调整剂量
治疗前测量基础APTT APTT＜35s（＜1.2Nor）
初始剂量：80IU/kg静注，18IU/kgh静滴 80IU/kg静注，遂增加静滴剂量4IU/kgh
APTT35-45s（1.2-1.5Nor）
APTT46-70s （1.5-2.3Nor） APTT71-90s（2.3-3.0Nor） APTT＞90s （3.0Nor）
与血小板结合
抑制血小板的生理功能，导致肝素的副作 用——出血。分子量越大，与血小板结合能 力越强，出血的危险性越高
.
肝素的作用环节
肝素通过抑制Ⅻa、Ⅺa、 Ⅸa、Ⅹa、Ⅱa发挥抗凝作用。 但Ⅹa和Ⅱa对ATⅢ/Heparin的 作用最敏感，而后者比前者更 敏感10倍。
Ⅻa Ⅺa
Ⅷ Ⅷa
Ⅸa
ATⅢ/Heparin
UFH的平均分子量为15000d（3000-30000d）。LMWH的平均 分子量为4500d（1000-10000d）。所以LMWH的平均分子量只 有UFH的三分之一。而分子量的显著差别是导致二者在药代动力 学、疗效的稳定性、副作用等多方面差异的最主要原因。
LMWH
UFH
2000 5000
10000
Ⅹa 13
为了抑制Ⅱa，不仅需要肝素分 子结构中的戊糖残基与ATⅢ结合， 还需要长度至少为13碳糖同时与Ⅱa
结合。因此，肝素的糖基侧链至少 为18碳时才能充分结合并抑制Ⅱa。
抑制Ⅹa只需要肝素的戊糖残 基与ATⅢ结合，不需要同时与Ⅹa 结合。所以，即使是小分子肝素也 能抑制Ⅹa。
.
UFH & LMWH的分子量分布
.
UFH的药代动力学
▪ UFH静脉给药时，只有药量的三分之一有机会和 ATⅢ结合。其余部分则与血管内皮细胞、其他血浆 蛋白结合，或被巨噬细胞吞噬。所以，UFH在不同 患者体内的代谢情况相差悬殊，难以预测。
▪ UFH的排泄与剂量不成比例，因此给药剂量不同， T1/2不恒定，难以掌握。
▪ UFH的用药原则：静脉持续点滴，首剂给予负荷量， 快速达到预期APTT。
40IU/kg静注，遂增加静滴剂量2IU/kgh
无需调整剂量 减少静脉滴注剂量2IU/kgh 停药1h,然后减少剂量3IU/kgh后恢复静滴
下次APTT测定 的间隔时间
4-6h 6h
6h 6h 6h 6h
.
LWMH与血浆蛋白和细胞结合减少的临床意义
结合的靶蛋白/细胞
结果
临床意义
凝血酶（Ⅱa） 血浆蛋白、内皮细胞 果 巨噬细胞 血小板
•低分子肝素钙（速碧林）：95IU anti-Ⅹa/0.01ml，Q12h，sc •低分子肝素钠（克 赛）： 100 IU anti-Ⅹa/0.01ml，Q12h，sc
————0.01ml/kg
•例： DVT /PE患者，体重75kg：0.75ml LMWH
.
使用LMWH需要注意的问题
普通肝素 和 低分子量肝素
UFH & LMWH
.
Antihemostatic Effects of Heparin
作用环节
效果
结合AT-Ⅲ，使因子Ⅱa、Ⅹa、 Ⅸa、Ⅻa失活
抗凝的主要机理。肝素分子内的戊糖残基提 供结合位点。实际上功能成分仅占三分之一
结合肝素辅因子Ⅱ ，使Ⅱa失活
辅助抗凝作用，需要高浓度的肝素
.
衡量LMWH品质的指标：AntiⅩa/AntiⅡa
Anti-Xa (IU/mg 干质)
Enoxaparin 依诺肝素 (克赛) 102.8
Nadroparin 那屈肝素 (速碧林) 103.6
Anti-IIa (IU/mg 干质)
24.9
29.9
比率
4.1 3.5
UFH
普通肝素
193
193
1.0
成骨细胞
主要抑制Ⅹa。抗Ⅱa/抗Ⅹa降低
பைடு நூலகம்
不影响APTT
抗凝效果更易预测
生物利用度高，不必监测抗凝效
肾脏机制排泄、剂量依赖排泄机制 肝素诱导的血小板抗体产生减少
破骨细胞激活减少
T1/2延长。QD皮下给药也有效 血小板减少症发生率显著降低
骨质疏松发生率降低
.
LMWH的用药原则
▪ WEIGHT-ADJUSTED
AT Ⅲ与凝血因子共价结合后， 肝素分子即脱离AT Ⅲ-凝血因子 复合物，并可循环利用。
ATⅢ 5
Ⅱa、Ⅸa、Ⅹa、 Ⅺa、Ⅻa
Heparin
这一段氨基戊糖残基，是肝素与ATⅢ 结合的唯一功能位点。人工合成的这 一功能片段已经进入临床试验。
.
肝素抑制Ⅱa和Ⅹa的条件不同
ATⅢ
5
Ⅱa 13
ATⅢ
5
15000 .
20000
25000 30000 35000
分子量（道尔顿）
LMWH
▪ 大部分LMWH的糖基侧链都不到18个碳。所以， 与UFH不同的是，LMWH不能结合Ⅱa。
▪ LMWH仍具有与ATⅢ结合的功能位点，所以， UFH 和LWMH结合Ⅹa的能力没有差别。
▪ UFH：anti Ⅹa/ anti Ⅱa=1 ▪ LMWH： anti Ⅹa/ anti Ⅱa=2～4
Ⅴ Ⅴa Fibrinogen
Ⅹa Ⅱa
.
Fribrin
肝素的抗凝机理
ATⅢ
凝血因子
ATⅢ 5
凝血因子 Heparin
ATⅢ
凝血因子
+
5
Heparin
.
没有肝素存在时，ATⅢ的功能 位点没有充分暴露，其结合凝血 因子的过程很缓慢。
肝素通过高亲合力的戊糖基，结
合AT Ⅲ分子结构中的赖氨酸残基， 后者的四级构象发生改变，AT Ⅲ 暴露功能位点，与凝血因子共价结 合，抑制过程显著加速。
▪ 一般情况下使用LMWH不需监测
▪ 两种情况例外（LMWH剂量难以确定） 肥胖患者（＞80-100kg） 肾功能衰竭患者 ——血 anti Ⅹa活动度 （0.8-1.0 IU/mL）
.
FDA的告诫
From the Food and Drug Administration Stuart L Nightingale MD Associate Commissioner for Health Affairs (JAMA 1993; 270/14: 1672)
“FDA is alerting physicians and other health professionals to important considerations in the use of LMWHs, most particularly to the fact that LMWHs cannot be used interchangeably, unit for unit, with heparin, nor can one individual LMWH be used interchangeably with another."
.
UFH的给药原则
▪ APTT-GUIDED
APTT
初始剂量及调整剂量
治疗前测量基础APTT APTT＜35s（＜1.2Nor）
初始剂量：80IU/kg静注，18IU/kgh静滴 80IU/kg静注，遂增加静滴剂量4IU/kgh
APTT35-45s（1.2-1.5Nor）
APTT46-70s （1.5-2.3Nor） APTT71-90s（2.3-3.0Nor） APTT＞90s （3.0Nor）
与血小板结合
抑制血小板的生理功能，导致肝素的副作 用——出血。分子量越大，与血小板结合能 力越强，出血的危险性越高
.
肝素的作用环节
肝素通过抑制Ⅻa、Ⅺa、 Ⅸa、Ⅹa、Ⅱa发挥抗凝作用。 但Ⅹa和Ⅱa对ATⅢ/Heparin的 作用最敏感，而后者比前者更 敏感10倍。
Ⅻa Ⅺa
Ⅷ Ⅷa
Ⅸa
ATⅢ/Heparin
UFH的平均分子量为15000d（3000-30000d）。LMWH的平均 分子量为4500d（1000-10000d）。所以LMWH的平均分子量只 有UFH的三分之一。而分子量的显著差别是导致二者在药代动力 学、疗效的稳定性、副作用等多方面差异的最主要原因。
LMWH
UFH
2000 5000
10000
Ⅹa 13
为了抑制Ⅱa，不仅需要肝素分 子结构中的戊糖残基与ATⅢ结合， 还需要长度至少为13碳糖同时与Ⅱa
结合。因此，肝素的糖基侧链至少 为18碳时才能充分结合并抑制Ⅱa。
抑制Ⅹa只需要肝素的戊糖残 基与ATⅢ结合，不需要同时与Ⅹa 结合。所以，即使是小分子肝素也 能抑制Ⅹa。
.
UFH & LMWH的分子量分布
.
UFH的药代动力学
▪ UFH静脉给药时，只有药量的三分之一有机会和 ATⅢ结合。其余部分则与血管内皮细胞、其他血浆 蛋白结合，或被巨噬细胞吞噬。所以，UFH在不同 患者体内的代谢情况相差悬殊，难以预测。
▪ UFH的排泄与剂量不成比例，因此给药剂量不同， T1/2不恒定，难以掌握。
▪ UFH的用药原则：静脉持续点滴，首剂给予负荷量， 快速达到预期APTT。
40IU/kg静注，遂增加静滴剂量2IU/kgh
无需调整剂量 减少静脉滴注剂量2IU/kgh 停药1h,然后减少剂量3IU/kgh后恢复静滴
下次APTT测定 的间隔时间
4-6h 6h
6h 6h 6h 6h
.
LWMH与血浆蛋白和细胞结合减少的临床意义
结合的靶蛋白/细胞
结果
临床意义
凝血酶（Ⅱa） 血浆蛋白、内皮细胞 果 巨噬细胞 血小板