2020ASCO肠癌辅助治疗新进展

旨在证明与单纯肝切除术 相比，术后mFOLFOX6化 疗的安全性(II/III期)和有效 性(III期)。
1.Kansas GP, et al. Clin Epidemiol,2012;4:283-301 2.Bepu T, et al. J Hepatobiliary Pancreat sci,2012;19:72-84 3.Nordlinger B, et al. Lancet Oncol,2013;14:1208-15
LM, liver only metastasis，肝转移; CRC, colorectal cancer，结直肠癌, OS; overall survival，总生存率
Abs 4005—方法
统计假设
• 组织学证实为CRC的LM • R0切除 • 年龄20 – 75岁
• ECOG PS: 0,1 • 无肝外转移 • 无化疗或放疗史 • 之前无冷冻治疗 • 肝切除术：42-70天 • 保留器官功能
Abs 4008—方法
假设：与CRT、TME和辅助CXT相比，采用TNT和选择性WW联合治疗晚期直肠癌患者的3 年DFS更好。
• 主要终点： o TNT和WW或TME治疗的患者与既往对照组（即CRT、TME和辅助CXT治疗的患者）3年无病
生存率的比较。 • 次要终点: o 比较CNCT与INCT治疗的患者在OP、依从性和AE方面的结果 o 比较TME和NOM患者相关的功能结果和生活质量
TNT 模式
2
术前 CRT/SCRT
巩固/新辅助 化疗
TME手术
Abs4004: Ⅲ期结肠癌患者奥沙利铂和以氟嘧啶为基础的辅助治疗3
个月对比治疗6个月的OS和长期DFS：IDEA最终结果
Alberto F. Sobrero, IRCCS圣马蒂诺综合医院，热那亚，意大利
Abs4004—背景和目的
• III期CC的辅助化疗持续时间在毒性方面存在争议。 • 观察到来自6项试验的12,835例患者，比较III期CC患者3个月和6个
• 次要终点 o 总体生存率 (OS) o 不良事件发生率
N, sample size,样本量; L-LV, leucovorin，甲酰四氢叶酸； 5-FU, 5-Fluorouracil ， 5-氟尿嘧啶；DFS; disease-free survival，无病生存; OS,
Abs 4005—结果
Abs 4008: 直肠腺癌器官保留(OPRA)试验的初步结果
Julio Garcia-Aguilar, Colorectal Service, Department of Surgery,Memorial
Sloan-Kettering Cancer Center, New York, NY
Abs 4008—背景
– 分子标志物在辅助化疗决策中的价值
• #4010 Model • #4012 TD • #4009 ctDNA
对临床实践有意义或 带来改变的研究
2020 ASCO 结直肠癌进展
• 早期疾病篇
– 局部晚期直肠癌（LARC）的术前治疗
• #4006 RAPIDO • #4007 PRODIGE 23 • #4008 OPRA • #4014 GRECCAR4
• 5年DFS率为69.1% (3个月)和70.8% (6个月)， DFS HR估计值为1.08 (95%CI, 1.011.15, FDRa NI p, 0.22)。
OS, overall survival，总生存率; DFS, disease-free survival，无病生存; m, months，月; HR, hazard ratio，无病生存; NI, non-inferiority， 非劣效性; FDRa, false discovery rate adjusted，调整错误发现率
Abs 4005背景和目的
• 对于CRC仅有肝转移(LM)的患者，唯一可行的选择是手术切除1；然而，复发仍然很 普遍2。
• 肝切除术后辅助化疗的作用存在争议。 • 当前针对含奥沙利铂辅助方案(FOLFOX)治疗LM的建议是基于EORTC组间试验
40983结果的推断3。 • 试验表明，辅助治疗对无进展生存期有显著益处，但未改善OS3。
研究人群 研究设计
Abs 4008—方法
直肠腺癌MRI II期、III期患者 (N=324)
R
4 个月
FOLFOX or CAPEOX (N=307)
诱导 ( CRT之前)
N=152
8-12周
巩固 ( CRT之后)
– III期结肠癌辅助化疗
• #4004 IDEA
– 分子标志物在辅助化疗决策中的价值
• #4010 Model • #4012 TD • #4009 ctDNA
对临床实践有意义或 带来改变的研究
LARC术前治疗模式的优化：疗效与功能并重！
Less is More “减法”
More is Better “加法”
Abs4004—结果
Abs4004—结果
不良事件
• 观察发现，与6个月的治疗相比，3个月治疗的总毒性和神经毒性均有所降低。
Abs4004—结论
• OS和5年DFS结果支持绝大多数III期结肠癌患者使用3个月的辅助 CAPOX。
• 与6个月的治疗相比，3个月辅助CAPOX治疗的毒副作用、不便和成
本显著降低。
OS, overall survival，总生存率; DFS, disease-free survival，无病生存; m, months，月
Abs 4005: 比较肝切除术后mFOLFOX6与单纯肝切除术治疗结直肠癌
肝转移的疗效：一项随机Ⅱ/Ⅲ期试验：JCOG0603研究
Yukihide Kanemitsu, 结直肠外科，国家癌症中心医院，东京，日本
单纯肝切除术 41.5%
92.2%
• 化疗后3年DFS为52.1% (95% CI 43.2 - 60.2)，单纯肝切除术后3年DFS为41.5%(33.2 49.6)(HR 0.63[0.45 - 0.89]，单侧p = 0.002)。
• 化疗后3年OS为86.6%(79.2-91.4)，单纯肝切除术后3年OS为92.2%(86.0 - 95.8) (HR1.35[0.84 - 2.19])。
目的：研究WW和TNT在OP中的疗效。
• 局部晚期直肠癌患者可用的新的器官保留(OP)选择有： o 观察和等待策略(WW). o 全程新辅助治疗(TNT). • 以前没有关于WW和TNT的安全性和有效性的前瞻性研究。 • MRI II期和III期直肠腺癌患者入组以研究WW和TNT在器官保留中的有效性。
参数 5 year OS 5 year DFS
Abs4004—结果
3m (%) 82.4% 69.1%
6m (%) 82.8% 70.8%
• 5年OS率为82.4% (3个月)和82.8% (6个月)， OS HR估计值为1.02(95%置信区间[CI] ， 0.95-1.11; FDRa NI p, 0.058)
治疗方案： • 全身化疗（CNCT或INCT） o mFOLOFOX6或capeOX，持续4个月 • 放疗 o 500 cGy分25次完成，每次200 cGy o 可选PTV增强400-600 cGy，总剂量为5400-5600 cGy • 增敏化疗 连续输注5-FU（225 mg / m2 /天）或卡培他滨（825 mg / m2 /天）
• 哪些LARC患者不需要术前治疗？
– 基于危险度分层的精准分期、精细治疗模式？
• FU-based CRT中加入第二个药物的价值：
– 奥沙利铂、伊立替康在CRT中还有价值吗？
• 如何选择性应用单纯化疗？（去放疗化）
– 术前新辅助化疗替代术前放射治疗？
• 如何选择性应用非手术治疗？（去手术化）
– CRT后CCR，W&W，不再手术 – 如何提高cCR? – 不同TNT模式的优劣？
LARC的现状及“加法”新策略TNT
新辅助化疗
术前 CRT/SCRT
TME手术
TNT 模式
1
传统 模式
术前 CRT/SCRT
• 显著降低LR • 未改善OS
TME手术
• 功能损失（APR） • 并发症（LARS）
术后 辅助化疗
• 依从性差 • 生存获益有争议
延长等候间期、 增加巩固化疗、
→增加cCR
1. Andre T, JCO 2015; NS, non-inferiority，非劣效性; OS, overall surviva，总生存期l; HR, hazard ratio，风险比, DFS, disease-free survival，无病生存; FDRa, 调整错误发现率 ,m; months，月
Abs 4005—方法
Abs 4005—方法
A组
单纯肝切除术
(N=149)
组织学证实的结肠
腺癌
R
(N=300)
B组
• 主要终点 o II期无病生存(DFS) o III期治疗依从性
术后化疗 (N=151)
• 奥沙利铂85mg/m2, L-LV 200 mg/m2，持续2小时以 上
• 随后，5-FU 400mg/m2经 壶快速滴注(bolus), 2400 mg/m2持续输注
• 统计方法：
当前OS NI假设检验中NI界值确定 o MOSAIC：5年OS率：增加4.3%；奥沙利铂1 HR:0.80 1。 o 治疗效果的最大可接受损失是上述获益一半。 o 95%置信区间上限的NI界值HR=1/（0.8+（1-0.8）/2）=1.11 o 与DFS类似的折衷方案
• 假设:
o 如果FDRa单侧p值<0.025，对于OS/DFS, 3个月的治疗与6个月的治疗相比NI。
II期
• BB组Hale Waihona Puke BaiduFOLFOX6持续治疗的比例 • 所需样本量:39/组 • 阈值：50% • 期望值：70% • 单侧α：0.1 • 效能：0.9
III期
• 预期5年DFS差异为12% (25% vs.37%)， HR: 0.72 • 计划增长：3年 • 单侧α：0.05 • 效能：0.8
LM, liver only metastases，肝转移; CRC, colorectal cancer,结直肠癌 ；DFS, disease-free survival，无病生存
月FOLFOX/CAPOX辅助治疗的NI ，中位随访时间为72个月。 • 本研究的目的是评估辅助治疗3个月与6个月的NI 。
CC, colorectal cancer,结直肠癌; NI, non-inferiority，非劣效性, m; months，月; pts, patients，患者
Abs4004—方法
• 对CRC肝转移患者，肝切除术后改良FOLFOX (mFOLFOX) 不可行，且未优于 单纯肝切除术。
• 术后化疗改善了DFS，而OS因复发后死亡人数增多而更差。
DFS, disease-free survival，无病生存; OS, overall survival，总体生存率 CRC, colorectal cancer，结直肠癌; LM, liver only metastases,单纯肝转移
化疗耐受性
3级不良事件 过敏反应 恶心 腹泻 口腔粘膜炎
感觉神经病变 中性粒细胞减少
感染
• 与治疗最相关的不良事件是中性粒细胞减少。
N (%) 6 (4) 2 (1) 3 (2) 1 (1) 14 (10) 70 (50) 1 (1)
3年DFS 3年OS
Abs 4005—结果
术后化疗 52.1%
86.6%
TNT, total neoadjuvant therapy，全程新辅助治疗; WW, watch and wait strategy,观察和等待策略； DFS, disease free survival,无病生存； CRT; chemoradiotherapy，同步放化疗; TME, total mesorectal excision，全直肠系膜切除术； CXT, chemotherapy， 化学疗法
明道优术—
2020ASCO肠癌辅助治疗新进展
2020 ASCO 结直肠癌进展
• 早期疾病篇
– 局部晚期直肠癌（LARC）的术前治疗
• #4006 RAPIDO • #4007 PRODIGE 23 • #4008 OPRA • #4014 GRECCAR4
– III期结肠癌辅助化疗
• #4004 IDEA