I型干扰素诱导的信号通路

I型干扰素诱导的信号通路

一、背景

人体在受到病原物感染后，会激活自身的免疫调节系统—先天免疫和后天免疫，来抑制病毒的入侵和复制。免疫系统会释放一系列细胞因子抵御病原物入侵，其中对抵御病毒最有效的就是干扰素（interferon，IFN）。干扰素是一种细胞因子蛋白，能够激活人体免疫细胞（如巨噬细胞和天然杀伤细胞），有效的干扰病毒复制，增强宿主的防御力。受感染的细胞会释放干扰素，保护宿主细胞免受病毒、寄生虫、细菌等多种病原体的侵袭。在临床治疗中，重组人干扰素广泛用于治疗乙肝、丙肝、单纯疱疹、多发性硬化和多种病毒引起的癌症。目前，人类发现的干扰素种类已超过了20种，它们可以分成三大类：I型干扰素，II型干扰素和III 型干扰素。干扰素α和干扰素β是两种典型的I型干扰素，人类和大多数动物体内都发现了它们的存在，并且主要产生于病毒感染后的先天免疫反应中。本文主要讨论I型干扰素在人体内触发的信号通路。

I型干扰素在免疫细胞中的产生是由于宿主细胞内的模式识别受体（pattern recognition receptor，PRR）对病原体特殊成分的识别引起的。目前的研究发现，主要有四种途径会诱导I型干扰素的产生：DNA病毒激活第二信使cGAMP（cyclic GMP-AMP）诱导途径；RNA病毒激活RLRs（RIG-I-like receptors）诱导途径；TLR3和TLR4（Toll-like receptors）激活适配蛋白TRIF诱导途径；TLR7/TLR8和TLR9激活转录因子IRF7诱导途径。I型干扰素产生后，通过与干扰素受体结合引发进一步的抗病毒反应。

二、I型干扰素受体

I型干扰素α和β的分子有序列同源性，功能类似，并共用相同的细胞表面受体。I型干扰素受体（Interferon-α/β receptor，IFNAR）基因定位于21号染色体上，分布于细胞表面，由IFNAR1和IFNAR2组成。当受体与I型干扰素配体结合时，IFNAR1和IFNAR2会活化并成为二聚体，形成特定的跨膜蛋白复合物，激活下游信号蛋白。活化的IFNAR1与TYK2（tyrosine kinase 2）结合，IFNAR2与JAK1（Janus kinase 1）结合，激活STATs（signal transducer and activator of transcription）信号通路、MAPK（mitogen-activated protein kinase）信号通路和PI3K （phosphatidylinositol 3-kinase）信号通路。

三、JAK/STATs信号通路

I型干扰素与IFNAR结合后，IFNAR1和IFNAR2分别与TYK2和JAK1蛋白结合，通过酪氨酸磷酸化作用磷酸化下游的STAT1和STAT2。磷酸化的STAT1和STAT2可以形成二聚体，并与干扰素调节因子IRF9（IFN regulatory factor 9，or p48）形成ISG3（transcriptionally activate IFN-stimulated gene factor 3）复合体。激活的ISG3复合体随后转移到细胞核中，特异性的受到干扰素刺激反应原件ISRE（IFN-stimulatory response element）调节。大多数对干扰素α反应的基因序列中都包含了一段长度200bp左右的ISRE序列，它可以通过调节激活转录的报告基因来上调或下调干扰素α的产生，也可以通过对基因序列高度保守的区域进行突变来中止干扰素α的产生。不仅如此，ISRE还可以调节大多数I型干扰素诱导基因和少数II型干扰素诱导基因的表达。除了上述过程，磷酸化的STAT1本身还可以形成同源二聚体，并与干扰素γ激活位点（IFN-γ activated site，GAS）结合促进干扰素γ的转录。这条由JAK和STATs 介导的信号传导过程称为JAK/STATs信号通路。

四、MAPK信号通路

I型干扰素和还可以激活MAPK信号通路。MAPK是一组进化高度保守的丝氨酸/苏氨酸激酶，它们会被一系列细胞外的刺激信号激活并介导信号从细胞膜向细胞核传导。MAPK信

号通路调控许多生理活动，包括细胞的增殖、分化和迁移，炎症、肿瘤细胞的侵袭和转移等。在哺乳动物体内，MAPKs可分为3个亚族：JNK（c-Jun N-terminal kinase），ERK（extracellular signal-related kinases）和p38蛋白。不同的MAPK蛋白会被特异的激酶MAPKKs所激活，比如MAPKK4/7激活JNK，MEK1/2激活ERK1/2，MAPKK3/6激活p38蛋白。每一种MAPKK又能够被不止一种激酶MAPKKK所激活，这一过程增强了MAPK信号通路的复杂性和多样性。I型干扰素通过JAK1蛋白磷酸化一种鸟苷酸转换因子Vav，磷酸化的Vav蛋白激活下游的Rac1蛋白从而磷酸化MAPKK3和MAPKK6，最终磷酸化并激活MAPK蛋白p38。激活的p38调节下游多种效应蛋白，包括促分裂原应力激活蛋白激酶MSK1和MSK2，环磷腺苷效应元件结合蛋白CREB，以及组蛋白-H3等。

五、PI3K/mTOR信号通路

PI3K分为3类，结构和功能各异。其中研究最广泛的是I类PI3K，是一种异源二聚体，由一个调节亚基和一个催化亚基组成。调节亚基含有SH2和SH3结构域，能够与含有相应结合位点的靶蛋白相互作用，该亚基称为p85。激活的TYK2和JAK1能够调节胰岛素受体底物IRS1的酪氨酸磷酸化。磷酸化的IRS1残基为异源二聚化的PI3Kp85调节亚基提供了一个停泊位点，从而激活下游哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）。mTOR能够调节蛋白p70S6K 和真核翻译起始因子4EBP1（eukaryotic translation-initiation factor 4E-binding protein 1）抑制剂的磷酸化。核糖体蛋白S6能够被p70S6K激活，导致mRNA翻译起始；而EIF4E（eukaryotic translation-initiation factor 4E）从4EBP1中分离出来，导致cap依赖的mRNA开始翻译。PI3K/mTOR信号通路对细胞周期的调节也有重要作用，直接影响着细胞增殖、细胞寿命和癌症发生。

六、总结

I型干扰素是一种在抗病毒、抗肿瘤、免疫调节领域发挥着关键作用的细胞因子。研究表明，干扰素α和干扰素β能够激活JAK/STAT信号通路、MAPK信号通路和PI3K/mTOR信号通路，不同的信号通路之间也会产生交叉反应。验证和发现这些信号转导的生物过程对研究干扰素作用机制有着重要的意义。科学家们发现，干扰素通过激活干扰素诱导基因（ISGs）来抑制病毒的复制和扩散、扰乱肿瘤的生长、调节机体的免疫系统。体内适量的干扰素对机体维持内稳态和抵御病原物入侵都有重要的作用。细胞因子调节的体内信号转导是一个复杂的网络系统，尽管科学家们已经验证出某些信号通路，但细胞信号网络仍然没有突破性的发现，相关的基础研究工作也会在今后较长时间里持续面临挑战。